中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性血管炎的研究進(jìn)展

趙　晶　王運良

解放軍第一四八中心醫(yī)院　淄博　255300

?

中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性血管炎的研究進(jìn)展

趙晶王運良

解放軍第一四八中心醫(yī)院淄博255300

【摘要】中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性血管炎(PACNS)是一種少見疾病，對該病的診斷存在某些爭議，某些研究者提出PACNS診斷需要有尸檢或活檢的組織學(xué)證據(jù)，而其他則認(rèn)可腦血管造影的表現(xiàn)。單純腦動脈造影、腦脊液(CSF)及MRI檢查或聯(lián)合檢查無足夠證據(jù)證實PACNS診斷的陽性預(yù)測值，動脈造影所謂脈管炎的典型表現(xiàn)很可能在活檢時不是脈管炎的診斷。臨床高度懷疑而活檢未證實的病人，還無資料能夠證明發(fā)生PACNS的證據(jù)，也無證明免疫抑制劑治療的益處，如果病人無PACNS則反而有害。

【關(guān)鍵詞】中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性血管炎；小動脈血管炎；靜脈血管炎

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)原因不明的小動脈或靜脈血管炎的最早記載來自上世紀(jì)50年代的尸檢材料，最初命名為CNS肉芽腫性脈管炎。經(jīng)過不同的時期幾經(jīng)易名，包括孤立性CNS脈管炎、孤立性CNS血管炎、PACNS和原發(fā)性CNS脈管炎。上世紀(jì)70年代提出活檢診斷與尸檢所見的組織學(xué)表現(xiàn)一致，除CNS外沒有疾病的臨床證據(jù)。80年代的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是根據(jù)血管造影和實驗室評估而不需活檢或尸檢的組織學(xué)證據(jù)。

1疾病概述

組織學(xué)證明PANCS是一種少見疾病。文獻(xiàn)報道主要來自國外文獻(xiàn)，如1991年Hankey報道的71例病人，密執(zhí)安大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報道的17例確診病人，以及巴恩斯醫(yī)院、杜克大學(xué)、霍布金斯醫(yī)院等的病例報道。所有報道都以少見疾病方式，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不同而導(dǎo)致發(fā)病率的差異。盡管該病非常少見，但PACNS的診斷常存在以下原因，一是臨床表現(xiàn)的多樣性，無典型或經(jīng)典的表現(xiàn)。該病主要累及大腦和脊髓，表現(xiàn)與腦瘤相似的局部大面積損害、癲癇發(fā)作(局部、全身和癲癇持續(xù)狀態(tài))、慢性腦膜炎、脊髓病、顱內(nèi)出血、局灶性神經(jīng)缺損(如失語，偏癱)、認(rèn)知損害和腦病[1]。有報道稱2/3病人發(fā)生頭痛，半數(shù)發(fā)生認(rèn)知障礙和局部運動缺損如單癱、偏癱或四肢癱，1/3發(fā)生癲癇。二是沒有進(jìn)行免疫抑制治療或治療不足的病人預(yù)后較差，病死率達(dá)80%以上。

PACNS最初是根據(jù)尸檢材料命名，發(fā)現(xiàn)在直徑<200 μm的動脈和靜脈壁有壞死性肉芽腫性損害，偶見于較大血管或毛細(xì)血管。肉芽腫性炎癥伴有郎罕氏巨細(xì)胞或異物，常影響同一血管的不同節(jié)段。血管管壁可見少量淋巴細(xì)胞和多形核巨細(xì)胞。在相同腦組織，血管損害變化從纖維素樣壞死伴多形核白細(xì)胞浸潤到淋巴細(xì)胞、類上皮組織細(xì)胞和巨細(xì)胞浸潤伴肉芽腫形成不等。血管完全硬化而無血管周圍浸潤，纖維素樣壞死可僅影響某些血管。這些變化與血管內(nèi)血栓、梗死(缺血或出血)或出血有關(guān)，常影響軟腦膜。PACNS常影響CNS某些部位，而大部分腦組織不受影響[2]。

2診斷標(biāo)準(zhǔn)

PACNS的診斷有3個必要條件：(1)證實CNS有血管炎；(2)排除其他疾??；(3)血管炎限于CNS。

目前對PACNS診斷有多種建議和分歧，某些研究認(rèn)為診斷需要有活檢或尸檢證實有血管炎的組織學(xué)證據(jù)，但對組織學(xué)診斷是否必須有血管壞死的問題存在不同意見。對完全符合組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的3種不同類型的血管炎的鑒別診斷：肉芽腫、淋巴細(xì)胞和壞死，目前組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)未提出必要有肉芽腫性炎癥的存在，多數(shù)組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)除了跨壁炎癥浸潤外尤其需要血管壁損害的證據(jù)。Alrawi等應(yīng)用下列標(biāo)準(zhǔn)作為確診或擬診病例：(1)腦實質(zhì)、軟腦膜和硬腦膜血管內(nèi)或周圍至少有2層淋巴細(xì)胞(淋巴細(xì)胞炎癥)。(2)血管壁結(jié)構(gòu)改變，如內(nèi)皮細(xì)胞明顯，外觀模糊或無壞死。(3)粉紅色神經(jīng)元胞漿神經(jīng)元核固縮伴有或無致密膠質(zhì)細(xì)胞核及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生(缺血性改變)。(4)噬神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象。(5)腦實質(zhì)(包括血管周圍)水腫。(6)排除其他診斷。PACNS的確診需要完全符合以上標(biāo)準(zhǔn)，而擬診的PACNS需要符合6條中的2條，且沒有活動性炎癥的證據(jù)[3]。

另外，其他研究應(yīng)用的診斷標(biāo)準(zhǔn)沒有要求血管炎的組織學(xué)證據(jù)，但需有腦血管造影局部血管狹窄或擴(kuò)張、閉塞的表現(xiàn)，并影響多條腦血管。首先，腦血管造影診斷血管炎的可靠性依賴于診斷的準(zhǔn)確性，血管造影在活檢或尸檢證實病例的敏感性較差已是不爭的事實，研究報道在組織學(xué)證實的病人僅42%有動脈造影的特殊表現(xiàn)。由此證明即使血管造影正常也不能排除CNS脈管炎的診斷。其次，與活檢相比血管造影的陽性預(yù)測值很低，研究發(fā)現(xiàn)有血管造影特征的病人僅19%活檢證實有血管炎證據(jù)。

3診斷性檢查

腦動脈造影的血管炎表現(xiàn)也見于各種感染、非感染性炎性疾病，如蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)出血、腫瘤、動脈硬化、偏頭痛和鐮刀細(xì)胞病。最近發(fā)現(xiàn)，可逆性腦血管收縮綜合征(RCVS)用于多種疾病，包括突然劇烈頭痛(霹靂樣頭痛)、驚厥、高血壓腦病、偏頭痛、應(yīng)用血管活性藥物有關(guān)的腦動脈節(jié)段性狹窄的診斷。RCVS是一種自限性疾病，很少復(fù)發(fā)但與顱內(nèi)感染或出血有關(guān)，在此情況下，動脈血管造影診斷為血管炎的病人腦活檢常改變診斷，有報道14例血管造影表現(xiàn)多條動脈節(jié)段性狹窄病人，3例不是血管炎的診斷(2例阿爾茨海默病，1例常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴有皮層下梗死和白質(zhì)腦病)。杜克大學(xué)曾報道9例中度-嚴(yán)重血管造影改變的病人，腦活檢證實6例為其他診斷。因此指出動脈造影所謂的血管炎性典型改變的病人腦活檢很可能不是血管炎的診斷[4]。

某些研究建議按照有無組織學(xué)證據(jù)對PACNS進(jìn)行不同的分類診斷，Woolfenden等建議分為組織病理學(xué)定義的CNS脈管炎和血管造影定義的CNS血管病。Birnbaum等對確診的PACNS需要血管炎的組織學(xué)證據(jù)，對擬診者建議使用“血管造影高度可疑與MRI和CSF異常表現(xiàn)符合PACNS表現(xiàn)”的提法。PACNS腦部MRI表現(xiàn)差異大，可表現(xiàn)正常，進(jìn)行性融合性白質(zhì)損害，皮質(zhì)和皮質(zhì)下T2損害，多個彌散性陽性損害，腦實質(zhì)內(nèi)較大血腫，多個微出血，多個小的增強(qiáng)性損害，單個較大和多個增強(qiáng)性大面積損害以及小血管壁或小血管周圍間隙增強(qiáng)等，具非特異性，極少數(shù)情況下MRI結(jié)果正常。需要注意的是伴有多個不同部位的急性腦梗死病人17%屬于大動脈粥樣硬化或心源性栓塞，MRI表現(xiàn)更可能屬于這些原因而非PACNS。在組織學(xué)證實的病例，僅1/2病人CSF細(xì)胞數(shù)>10/ mm3，多數(shù)蛋白濃度增高，而葡萄糖濃度一般正常。也有細(xì)胞數(shù)、葡萄糖和蛋白濃度正常者，但非常少見。CSF細(xì)胞數(shù)增多伴蛋白升高和葡萄糖濃度正常的典型表現(xiàn)見于多種疾病，也見于類似PACNS表現(xiàn)的血管造影改變，包括真菌、分枝桿菌和病毒感染、淋巴瘤、肉瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和腦動脈粥樣硬化(CAA)。單純腦梗死1周內(nèi)偶有細(xì)胞數(shù)增多達(dá)100/ mm3。因此，CSF和MRI表現(xiàn)正常伴血管造影異常的病人對PACNS來說有高度陰性預(yù)測值，反過來則不然。CSF和MRI表現(xiàn)異常作為臨床診斷PACNS的陽性預(yù)測值不足[5]。

對那些根據(jù)臨床表現(xiàn)和診斷性檢查不能對病人做出診斷，活檢沒能證實血管炎的病人是一種艱難的抉擇，這些情況并非少見。杜克大學(xué)報道的30病例中，腦活檢5例沒能作出診斷。約翰.霍布金斯的41例病人中35例，密執(zhí)安大學(xué)61例中15例腦活檢沒能作出血管炎的診斷。

假陰性活檢結(jié)果已被證實，早期活檢沒能診斷血管炎但被后來的尸檢證實。假陰性結(jié)果不能根據(jù)其他診斷標(biāo)準(zhǔn)，雖然假陰性的活檢結(jié)果在CNS真實存在，但這種真實性可能被過高估計。如前所述，尸檢病例發(fā)現(xiàn)大部分腦組織未受影響，可能炎癥僅影響同一血管的某些節(jié)段。在相同部位的腦組織內(nèi)，完全硬化的血管附近可能伴有炎癥性血管損害。因此，如果腦活檢的部位是未受影響的部位的話，那么可能發(fā)生假陰性活檢結(jié)果[6]。如果組織標(biāo)本不足、太小或沒能涉及軟腦膜，或存在血管改變但不足以診斷血管炎。因此提出建議標(biāo)本足夠大(1 cm×1 cm×1 cm)的開放楔形的活組織檢查，在放射學(xué)涉及的區(qū)域包括軟腦膜、皮層、和皮層下白質(zhì)。目前對活檢假陰性結(jié)果病例的評估很難，由于多數(shù)病例是在現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)出現(xiàn)之前報道的，向其推薦靶向性活檢是不可能的，而且常缺乏組織病理結(jié)果。最近一項研究發(fā)現(xiàn)17例最初活檢沒有證實的病例，11經(jīng)尸檢診斷為血管炎，其余6例經(jīng)重復(fù)活檢診斷沒有發(fā)現(xiàn)出血管炎。Miller等對伴有特征性動脈造影而沒有進(jìn)行診斷性活檢就診斷為CNS血管炎的病人提出質(zhì)疑，由于所有病人應(yīng)用免疫抑制藥物治療，在缺乏對照組情況下，很難對臨床結(jié)果做出正確的判斷。為證實這一問題，作者回顧性分析25例臨床懷疑原發(fā)性CNS血管炎而沒有診斷性腦活檢病人，以確定免疫抑制治療1 a的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10例病人6例預(yù)后良好，15例未經(jīng)治療病人8例預(yù)后良好，兩者間無明顯差異。由于臨床上多數(shù)未經(jīng)治療的PACNS病人導(dǎo)致癥狀進(jìn)展而在1 a內(nèi)死亡，因此認(rèn)為這些沒有進(jìn)行診斷性活檢也未經(jīng)治療的病人可能屬于其他疾病而非PACNS，可能為良性疾病。類似的研究發(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為自限性RCVS病人，沒有診斷性活檢病人而預(yù)后良好可能與免疫抑制治療有關(guān)，因此上述病人PACNS的診斷并不能完全成立。

但腦組織活檢也有一定風(fēng)險，曾有人報告1例活檢結(jié)果陰性而意外死亡病人，但對所有進(jìn)行活檢的病人群來說是非特異性的[7]。Elbers等報道13例活檢并發(fā)癥病人僅1例發(fā)生傷口感染需要手術(shù)清創(chuàng)；Chun報道30例病人中1例發(fā)生永久性下肢癱瘓并發(fā)癥。他們也提出免疫抑制治療的不良反應(yīng)較活檢的風(fēng)險大，30例病人6例發(fā)生血細(xì)胞減少和感染，2例發(fā)生庫興綜合征，2例發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折。Boysson等報道31例病人4例(13%)發(fā)生活檢并發(fā)癥：1例發(fā)熱、1例局部神經(jīng)缺損和2例膿腫。同時也報道53例免疫抑制治療病人28例(54%)發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險較活檢的風(fēng)險大：11例體質(zhì)量增加，8例感染(3例膿毒癥，3例尿路感染，2例肺炎)，7例糖尿病，4例骨質(zhì)疏松，4例肌萎縮，4例高血壓和3例精神障礙。因此，盡管活檢的風(fēng)險真實存在，但比那些未經(jīng)活檢診斷就應(yīng)用免疫抑制藥物治療的非PACNS病人來說，其后者遠(yuǎn)較活檢的風(fēng)險大且無明顯益處。

在缺乏腦組織活檢的情況下，要想排除臨床上與PACNS重疊的疾病是不可能的。Marsh等報道4例PACNS病人經(jīng)非侵入性診斷評估，組織學(xué)檢查和隨訪，發(fā)現(xiàn)屬于動脈粥樣硬化(尸檢)和動脈硬化(尸檢)，彌散性B細(xì)胞淋巴瘤(非活檢)和CAA。在霍布金斯報道的PACNS41例中7例接受選擇性特殊活檢診斷發(fā)現(xiàn)3例阿爾茨海默病，2例瘋牛病，1例CA，1例淋巴瘤。密執(zhí)安大學(xué)也有類似報道，61例病人中24例選擇性特定的活檢診斷為各種感染、腫瘤和其他疾病。杜克大學(xué)報道30例懷疑有血管炎的病人經(jīng)腦組織活檢，15例病人有不同診斷，包括高血壓和動脈粥樣硬化的血管改變，阿爾茨海默病、梗死和淀粉樣腦血管病。上述病例報告中，臨床高度懷疑PACNS的病人35%經(jīng)腦活檢證實為其他疾病。

臨床上與PACNS重疊的疾病較多，但多數(shù)無CNS血管炎的真正原因。因此，經(jīng)腦活檢建立的CNS血管炎的組織學(xué)診斷對排除其他多種可能疾病的診斷性評估有極大的幫助。應(yīng)進(jìn)行合適的檢查以確定CNS脈管炎的真正原因，其中有些值得討論的具體問題：結(jié)核病和水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)能引起肉芽腫性脈管炎應(yīng)進(jìn)行PCR檢驗，CSF抗VZV IgG抗體檢測和對分枝結(jié)核桿菌的γ-干擾素釋放試驗很有幫助。血管內(nèi)淋巴瘤是罕見淋巴瘤，惡性淋巴細(xì)胞在小血管腔內(nèi)選擇性增生，有時侵犯到血管壁，病人最初對皮質(zhì)激素有明顯臨床效果，有時早期活檢誤認(rèn)為CNS血管炎，應(yīng)進(jìn)行T和B淋巴細(xì)胞單克隆分子檢測以排除這種疾病。結(jié)節(jié)病很少引起真正的CNS血管炎，在無全身性結(jié)節(jié)病的情況下與PACNS的鑒別困難，在結(jié)節(jié)病的軟腦膜和腦實質(zhì)的較大血管周圍存在肉芽腫。CAA是β淀粉樣蛋白在腦和軟腦膜血管沉淀的結(jié)果，剛果紅和免疫組織化學(xué)染色能夠證實。在某些病例，與血管炎相關(guān)的血管伴有明顯的β淀粉樣蛋白沉淀，稱為β淀粉樣蛋白相關(guān)性脈管炎，某些PACNS包括這些病人，但最好作為一種已知原因的單獨疾病。此外，在缺乏尸檢情況下，一旦有CNS血管炎的組織學(xué)證據(jù)，重要的是排除影響CNS的系統(tǒng)性脈管炎綜合征。在PACNS，全身炎癥標(biāo)志物如紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白一般降低，抗核抗體和抗核胞漿抗體偶爾出現(xiàn)低濃度，需要與風(fēng)濕病相鑒別[8]。

4小結(jié)

PACNS的診斷有尸檢和活檢確診(尸檢標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)證實CNS脈管炎，可能有肉芽腫性、淋巴細(xì)胞性或壞死性，伴血管壁損害的證據(jù)。②經(jīng)CNS組織培養(yǎng)和合適的檢查，對與CNS脈管炎有關(guān)疾病的詳細(xì)評估以排除CNS脈管炎的其他原因。③仔細(xì)了解CNS組織以外情況，限于CNS內(nèi)證實?；顧z標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)證實CNS脈管炎，可能有肉芽腫性、淋巴細(xì)胞性或壞死性，伴血管壁損害的證據(jù)。②經(jīng)CNS組織培養(yǎng)和合適的檢查，對與CNS脈管炎有關(guān)疾病的詳細(xì)評估以排除CNS脈管炎的其他原因。③排除引起CNS血管炎的全身性疾病，證實限于CNS)，在這兩種情況下，是應(yīng)用免疫抑制藥物治療的指征。在缺乏組織學(xué)證實情況下PACNS的診斷不能成立。單用或聯(lián)合應(yīng)用腦動脈造影、CSF檢查和MRI不足以證實建立診斷的陽性預(yù)測值。PACNS的臨床表現(xiàn)表現(xiàn)也見于其他疾病，而且較PACNS更常見。對臨床高度懷疑的的病人腦活檢證實35%病人有其他診斷，但對活檢的真正假陰性結(jié)果還不清楚。在臨床高估懷疑而沒有診斷性活檢病人，未證實免疫抑制治療的益處，由于免疫抑制治療帶來不良反應(yīng)的風(fēng)險較高，對非PACNS病人不但沒有益處反而有害。具體原則為：(1)對組織學(xué)證實的PACNS病人，免疫抑制藥物對改變病人的臨床結(jié)果有明顯益處。(2)對根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和實驗室檢查診斷為PACNS，而診斷性活檢不支持的病人，免疫抑制藥物對改變病人的臨床結(jié)果沒有益處。(3)對根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和實驗室檢查診斷為PACNS而沒有進(jìn)行活檢診斷為PACNS，免疫抑制藥物對病人的臨床結(jié)果有害。

5參考文獻(xiàn)

[1]Castle J，Linas R，Wityk R，et al.Biopsy proven isolated CNS vasculitis，much vaunted but rarely seen：20 years retrospective review of brain biopsis[J].Stroke，2008，39：574-582.

[2]de Boysson H，Zuber M，Naggara O，et al.promary angiitis of the central nervous system：decription of the firsy fifty-two adults enrolled in the French cohort of patients with promary vasculitis of the central nervous system[J].Arthritis pheumatol，2014，66(5)：1 315-1 326.

[3]Powers WJ.Primary angiitis of the central nervous system： diagnostic criteria[J].Neurol Clin，2015 ，33(2)：515-526.

[4]Bajaj BK，Pandey S，Ramanujam B，et al.Primary angiitis of central nervous system： The story of a great masquerader[J].J Neurosci Rural pract，2015，6(3)：399-401.

[5]Salvarani C，Brown RD Jr，Christianson TJ.Mycophenolate mofetil in primary central nervous system vasculitis[J].Semin Arthritis Rheum，2015，45(1)：55-59.

[6]Neel A，Auffray-Calvier E，Guillon B，et al.Chanllenging the diagnosis of primary angiitis of the central nervous system： a single-center retropective study[J].J Rheumatol，2012，39(5)：1 026-1 034.

[7]Salvarani C，Brown RD，Huston J，et al.Treanment of primary CNS vasculitis with rituximab：case report[J].Neurology，2014，82(14)：1 287-1 288.

[8]Hirano K，F(xiàn)ukae J，Hieda S，et al.Eosinophilic meningitis cause by promary angiitis of the central nervous system[J].Intern Med，2013，52(12)：1 393-1 396.

(收稿2015-10-22)

【中圖分類號】R51

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】D

【文章編號】1673-5110(2016)01-0141-02