劉春艷　李永鳳(通訊作者)

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科　鄭州　450014

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脊髓性肌萎縮癥8例臨床分析

劉春艷李永鳳(通訊作者)

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科鄭州450014

【摘要】目的探討脊髓性肌萎縮癥(SMA)的臨床特點(diǎn)。方法對(duì)8例脊髓性肌萎縮患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果8例患者均于生后6月內(nèi)發(fā)病，四肢對(duì)稱性，弛緩性癱瘓，下肢重于上肢，近端重于遠(yuǎn)端，表情肌不受累。2例伴延髓性麻痹，血清肌酶均正常，6例肌電圖呈神經(jīng)源性損傷，3例肌活檢提示肌纖維萎縮、變形、壞死，1例SMA的致病神經(jīng)元存活基因(SMN1)基因第7和第8外顯子純和缺失，7例于2歲內(nèi)夭折，1例在隨訪中。結(jié)論嬰兒型脊髓性肌萎縮具有典型的臨床表現(xiàn)及肌電圖特征。肌電圖檢查是重要的診斷方法，基因測定是金標(biāo)準(zhǔn)。

【關(guān)鍵詞】肌萎縮；脊髓性；嬰兒

脊髓性肌萎縮癥是一種常染色體隱性遺傳病，以脊髓前角的α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性和或丟失所致的進(jìn)行性四肢肌無力及癱瘓。臨床分4型，嬰兒型脊髓肌萎縮是1型，也是常見的脊髓性肌萎縮類型，多在出生后6月內(nèi)發(fā)病，病程進(jìn)展快，無法獲得坐的能力，多于2歲內(nèi)死亡。為提高對(duì)該病認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將8例確診的嬰兒型脊髓肌萎縮癥患兒資料總結(jié)如下。

1資料和方法

1．1一般資料本組8例患兒中，其中7例來自于2002-10—2006-12安陽地區(qū)醫(yī)院并經(jīng)肌電圖檢查呈神經(jīng)源性損傷，肌肉活檢確診的嬰兒型脊髓肌萎縮患兒，1例系2016-02鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院病房以腦損傷綜合癥肌張力低下型收治入院后經(jīng)遺傳學(xué)檢查SMA的致病基因SMN1確診患兒。男5例，女3例，年齡60 d～5個(gè)月。

1．2臨床特征60 d患兒1例，3～4月6例，5個(gè)月1例。出生后哭聲低3例，四肢活動(dòng)少6例，過于安靜2例。轉(zhuǎn)頭受限4例，飲水嗆咳3例，咳嗽無力6例 。所有患兒均能注視，眼球能隨人物左右轉(zhuǎn)動(dòng)，能逗笑，無伴大小便潴留。仰臥位拉起時(shí)頭后垂；俯臥位時(shí)，頭及四肢關(guān)節(jié)均貼床面，頭不能抬離床面。四肢肌張力低下，雙上肢肌力3～4級(jí)，雙下肢肌力1～2級(jí)，四肢腱反射均消失。

1．3輔助檢查8例患兒血清肝腎功能及肌酸磷酸激酶水平正常。8例患兒頭顱MRI及脊髓MRI未見異常。6例做肌電圖，肌電圖采用同心圓電極，記錄靜息電位，因嬰兒不能配合，故未作肌肉重收縮檢查。神經(jīng)傳導(dǎo)所測患兒靜息時(shí)均見纖顫電位及正向波。檢測感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及感覺誘發(fā)波幅均正常。4例行肌活檢病理顯示神經(jīng)源性肌萎縮，萎縮的肌纖維間可見變形壞死肌纖維，未見炎性細(xì)胞浸潤。1例行遺傳學(xué)檢查。采用多重連接酶擴(kuò)增反應(yīng)技術(shù)(MLPA)結(jié)合毛細(xì)血管電泳方法，分析脊髓性肌萎縮癥(SMA)致病基因神經(jīng)元存活基因(SMN1)基因第7和第8外顯子純合缺失或者重復(fù)情況。分析結(jié)果顯示SMN1第7和第8外顯子純合缺失。

1．4治療及預(yù)后8例患者確診后給予營養(yǎng)及康復(fù)訓(xùn)練外無做特殊治療。6例于1歲內(nèi)夭折，1例于1歲3月夭折，7例均死于肺炎合并呼吸衰竭。1例剛剛確診，男嬰，4.5個(gè)月。因無特效治療，給其制定了家庭管理方案：教會(huì)家長觀察患兒呼吸頻率及咳嗽能力，胸廓形狀，口唇顏色；吞咽功能評(píng)估，預(yù)防吸入性肺炎的發(fā)生。教會(huì)家長當(dāng)咳嗽無力時(shí)如何幫助排痰；如何翻身，四肢及軀體按摩及被動(dòng)訓(xùn)練。每月定期隨訪。

2討論

2．1脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy，SMA)屬于常染色體隱性遺傳病，由于位于5號(hào)染色體q13區(qū)域上的SMN1純合基因缺失或突變引起脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性所致進(jìn)行性肌肉無力和癱瘓[4-5]。西方國家發(fā)病率1/6 000～1/10 000活嬰[1]，其中1/50是健康攜帶者。臨床分1～4型[6]，1型即嬰兒型(重型)0～6月發(fā)病，不會(huì)頭控，哭聲及咳嗽無力，吞咽，進(jìn)食及處理口腔分泌物能力均受累，舌癱瘓或舌顫，軀干及四肢肌力肌張力低下，最好的能力也不會(huì)坐，肋間肌及膈肌無力而出現(xiàn)反常呼吸及鐘型胸，延髓性麻痹及肺部并發(fā)癥多于2歲內(nèi)死于呼吸衰竭。2型(中型)，7～18個(gè)月發(fā)病，運(yùn)動(dòng)發(fā)育里程碑落后，會(huì)坐，最好能力也不會(huì)站，肋間肌無力出現(xiàn)反常呼吸，延髓性麻痹及吞咽困難，體質(zhì)量減輕，咳嗽無力，呼吸道分泌物清理困難，多在2歲以上死亡。3型(輕型)，多在18月以上發(fā)病，均能獲得行走能力。有部分在兒童期行走能力喪失，可有肌肉疼痛關(guān)節(jié)過度活動(dòng)，能存活到成年。4型(成年型)多在20～30歲發(fā)病。

2．2臨床特征本文8例患者均為1型，共同臨床特征：6月內(nèi)發(fā)病，早期四肢活動(dòng)減少，哭鬧少，較安靜；廣泛肌肉受累，呼吸表淺，咳嗽無力，吞咽無力，進(jìn)食奶量少，體質(zhì)量增長慢，四肢力弱，近端較遠(yuǎn)端重，下肢較上肢重；眼球運(yùn)動(dòng)及表情肌均未受累。8例患兒家族中均無類似患者。四肢肌張力低，肌力2～3級(jí)，腱反射均消失。

2．3診斷對(duì)漸進(jìn)性四肢弛緩性癱瘓、近端較遠(yuǎn)端重，肌張力低下、肌萎縮，腱反射消失、肌酸磷酸激酶正常者，首先選擇外周血SMN基因缺失測試，如果SMN1第7和(或無)第8外顯子純合缺失即可診斷脊髓性肌萎縮癥。

2．4鑒別診斷如果行SMN基因測試未發(fā)現(xiàn)SMN1第7外顯子純合缺失，則應(yīng)考慮其他運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病如肌萎縮側(cè)索硬化癥、肌肉病如進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、神經(jīng)肌肉接頭病如重癥肌無力和代謝性疾病。

2．5研究進(jìn)展近20年國際上對(duì)脊髓性肌萎縮癥的分子學(xué)研究突飛猛進(jìn)。日本Fujioka等[7]報(bào)道3例新生兒期確診的3例患者給予人工氣道重建或喉氣管分離人工呼吸存活已15歲。1995年Levfebvre等[11]克隆的基因命名為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活(SMN)基因，位于5號(hào)染色體q13，含8個(gè)外顯子，這個(gè)區(qū)域有SMN反向重復(fù)序列，98.6%的SMA患者中SMN1第7和第8外顯子純合缺失或截?cái)唷?McAndrew等[9]和Wirth等[10]證實(shí)，SMA的表型可為不同數(shù)目的SMN基因修飾，主要有SMN1和SMN2，SMN1是致病基因，SMN 2是有效的基因修飾，且SMN2的拷貝數(shù)與脊髓性肌萎縮的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。每個(gè)SMA患者攜帶1個(gè)拷貝SMN1，至少攜帶1個(gè)SMN2考貝[6]，如果可疑SMA患者行基因測序，測得攜帶2個(gè)拷貝SMN1，則應(yīng)考慮其他運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病如伴呼吸窘迫脊髓肌萎縮、X-連鎖脊髓肌萎縮(脊髓腦干型SMA)、遠(yuǎn)端型SMA、青少年肌萎縮側(cè)索硬化。Elisabeth等[12]研究發(fā)現(xiàn)，SMA患者存在SMN依賴的RNA加工調(diào)節(jié)異常，在SMN基因調(diào)控轉(zhuǎn)錄后的功能蛋白，確定的SMN依賴的RNA加工調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致下游細(xì)胞活動(dòng)即運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能喪失，在疾病早期給予SMN修復(fù)治療將是未來對(duì)該病有效治療的方法。美國研制的4-AP(Ampyra)[8]新藥已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得成功，目前已進(jìn)入三期臨床階段。

2．6治療原則盡管研究進(jìn)展突飛猛進(jìn)，都只是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床前實(shí)驗(yàn)階段。目前仍無有效治療方法，主要是對(duì)癥及康復(fù)治療。早期介入康復(fù)及系統(tǒng)管理呼吸及消化功能能夠改善患兒的營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量，進(jìn)而延長其壽命。

2．7預(yù)后該病是目前尚不能治愈的致死性疾病。嬰兒型脊髓肌萎縮癥自然壽命<4歲，死于呼吸衰竭。本文8例患兒，7例已于2歲內(nèi)死亡。1例在隨訪中，呼吸肌及吞咽肌已受累。

2．8預(yù)防措施早期確診后進(jìn)行早期干預(yù)系統(tǒng)管理可以延緩疾病進(jìn)程。因此，提出出生新生兒是否行SMN1基因篩查，建立檔案方便系統(tǒng)管理。建議患者的父母及同袍兄弟姐妹行SMN1基因檢測，以便以后其生育后代。父母為基因攜帶者，每次懷孕都有25%的生育SMA患兒。因此，為優(yōu)生優(yōu)育，再次懷孕應(yīng)做SMN1基因突變的產(chǎn)前診斷，防止SMA患兒出生是最有效的方法。

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(收稿 2015-06-10)

【中圖分類號(hào)】744.8

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)15-0087-02