重癥肌無力的臨床研究現狀

王麗芳， 毛 梅， 張 宇綜述， 鄧 暉， 馮加純審校

?

重癥肌無力的臨床研究現狀

王麗芳， 毛 梅， 張 宇綜述， 鄧 暉， 馮加純審校

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種神經肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，其病變部位在突觸后膜，主要表現為骨骼肌易疲勞。除了我們熟知的癥狀，MG患者還會出現不安腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)、睡眠障礙性呼吸(sleep-disordered breathing，SDB)及嗅覺、聽覺、認知等非運動癥狀。MG自身免疫性抗體是目前臨床研究的熱點，MG的臨床分型也傾向于與不同抗體類型有關。本文就MG的最新臨床研究進展及如何進行規(guī)范化治療做一總結。

1 MG的發(fā)病機制及自身免疫性抗體

目前認為重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是體液免疫為主，細胞免疫為輔，補體參與的自身免疫性疾病。B細胞活化及自身免疫性抗體如乙酰膽堿受體(AChR)抗體的產生是MG發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。在B細胞增殖分化為漿細胞并分泌抗體的過程中，輔助性T細胞(Th)起著關鍵的作用，其對生發(fā)中心的形成、B細胞分化為抗體生成細胞、免疫球蛋白(Ig)的類別轉換至關重要[1]。

MG突觸后膜產生如下自身免疫性抗體：(1)骨骼肌AChR；(2)肌肉特異性激酶(muscle-specific kinase，MuSK)：保持神經肌肉接頭功能的受體酪氨酸激酶；(3)低密度脂蛋白受體相關蛋白4(lipoprotein-related protein 4，LRP4)：聚集蛋白(agrin)的受體，MuSK的重要分子結合伴侶；(4)其它肌肉終板蛋白(如agrin)。

AChR抗體陽性率約為85%，AChR抗體陽性的MG患者中70%合并胸腺增生，10%合并胸腺瘤，其他的胸腺正?；蛭s[2，3]。AChR抗體的含量與疾病嚴重程度無關，但是抗體滴度的變化可能預測疾病的治療效果，從而對治療效果提供客觀支持。放射免疫沉淀法是標準的定量檢測AChR抗體的商業(yè)檢測方法。以細胞為基礎的檢測技術敏感性更高，但尚未被商業(yè)化、標準化[4]。ELISA和免疫熒光檢測方法也被采用，但其敏感性較放射免疫法低。

Agrin最初是在電鰩發(fā)電器官提純出來的一種糖蛋白，能使體外培養(yǎng)的肌細胞膜上的AChR聚集，故命名為聚集蛋白[5]。運動神經元胞體合成的agrin經軸突運輸至神經末梢，釋放于突觸基板，誘導AChR聚集并促進突觸后膜分化[6]。2014年，Gasperi 等[7]檢測MG患者血清中的agrin抗體，54例患者中5例agrin抗體陽性，其中4例合并MuSK抗體陽性，1例合并AChR抗體陽性，2例合并LRP4抗體陽性。

MuSK對神經肌肉接頭的形成及agrin介導的AChR的聚集至關重要[8]。2001年，Hoch等[9]首次報道了MuSK 抗體陽性的MG患者。1%～4%的MG患者MuSK 抗體陽性，隨著抗體檢測敏感性的增加，其比例也會隨之增加。Guptill等[10]研究了110例MuSK-MG(70例在Catholic大學，40例在Duke大學)，其中MuSK-MG分別占AChR抗體陰性MG患者的39%和49%；MuSK-MG中85%為女性，30～40歲為發(fā)病高峰。MuSK-MG有著獨特的臨床表現，如顯著的延髓肌無力，肌無力危象常見，出現肌肉萎縮，對膽堿酯酶抑制劑不耐受，免疫抑制劑治療有效[10]。至今沒有發(fā)現MuSK-MG胸腺的病理性改變，胸腺切除術對其無效。

LRP4是低密度脂蛋白家族中的一員，為agrin的受體[11]，在agrin介導的MuSK和AChR的聚集及神經肌肉接頭的形成中發(fā)揮作用[12]。在MuSK和AChR抗體陰性的MG患者中，LRP4抗體陽性率為2%～50%，在少數MuSK-MG中也能被檢測到，女性多見[13～15]。LRP4-MG患者大多為眼肌型或輕度全身型，其中20%的眼肌型維持眼肌型2 y以上不變。呼吸障礙很少見，除非其合并有MuSK抗體，其預后較好。在2/3的LRP4-MG患者中，胸腺萎縮或正常，也有胸腺增生的報道[16]。目前還沒有商業(yè)化的LRP4抗體檢測試劑盒，所以只在少數機構中才能行LRP4抗體的檢測。目前，關于LRP4-MG患者的臨床特征、治療及預后等尚需大樣本的臨床研究。

2 MG的臨床表現

MG可分為獲得型、先天型、新生兒型，獲得型最常見。獲得型可發(fā)生于任何年齡，50歲前女性多見，50歲以后男性多見。MG的肌無力癥狀特點是眼外肌受累不對稱，肢體無力基本對稱，近端多重于遠端，癥狀具有波動性，晨輕暮重，疲勞后加重，休息后好轉。

除了上述我們眾所周知的臨床癥狀，MG患者還會出現睡眠質量下降，日間過度睡眠，不安腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)及睡眠障礙性呼吸(sleep-disordered breathing，SDB)[17]。MG患者慢波睡眠增多，快動眼(REM)睡眠期縮短，呈淺睡眠腦電圖[18]，提示中樞神經系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)受累。

MG患者RLS的發(fā)生率為36.6%～62%，2012年，Sieminski 等[19]研究73例MG患者及65例正常對照組，結果顯示43.2%的MG患者出現RLS，20%的正常對照組出現RLS(P<0.01)。伴有RLS的MG患者入睡困難、日間過度睡眠的發(fā)生率較無RLS的MG患者高，且更常見于肥胖、吸煙及冠心病者，但差異不明顯[19]。目前RLS在多發(fā)性硬化、帕金森病、阻塞性呼吸睡眠暫停等疾病中也有報道[20]，機制尚不完全清楚。

2015年Yeh等[21]應用Watch-PAT監(jiān)測儀研究58例不伴有呼吸困難癥狀的MG患者，結果顯示24例(41%)患者存在SDB，其中輕度12例，中度6例，重度6例。身體質量指數(Body Mass Index，BMI)、年齡、男性、硫唑嘌呤的使用是SDB的預測因素，其中BMI 是最重要的預測因素；SDB的發(fā)生率及嚴重程度與MG評分、MG分型、AchR抗體無關[21]。SDB是導致神經肌肉接頭疾病死亡的主要原因，臨床醫(yī)生應該盡早發(fā)現睡眠障礙的征象(Watch-PAT監(jiān)測儀可以提高輕中度SDB的發(fā)現率)，以便及時給予無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸，提高患者的睡眠質量。MG患者睡眠障礙的問題還有待于更多的人做進一步研究，為了提高研究的可信度，建議研究過程中應用多導睡眠監(jiān)測儀(PSG)或Watch-PAT監(jiān)測儀。

除了運動癥狀，MG患者還會出現非運動癥狀，如嗅覺、聽覺、認知等的障礙。2012年Leon-Sarmiento等[22]首次報道重癥肌無力患者存在嗅覺功能減退，且重癥肌無力患者對自身嗅覺功能下降不敏感。楊等[23]應用嗅覺計評估MG患者的雙側嗅覺能力及嗅覺損害程度，研究結果顯示MG患者嗅覺感知閾較正常對照無統(tǒng)計學差異，嗅覺識別閾較正常對照有統(tǒng)計學差異；其嗅覺水平與病程、疾病嚴重程度定量(QMG)評分、每日生存活動等級(ADL)評分、累積服用溴吡斯的明時間呈正相關；與累積服用潑尼松時間、服用免疫抑制劑時間無相關性。分析MG患者嗅覺功能減退可能是由于抗體作用于嗅覺通路多個環(huán)節(jié)的膽堿能系統(tǒng)的受體所導致。關于MG與嗅覺障礙的關系，有待更多的研究證實。

Paludetti等[24]研究表明MG患者的聽力下降，經膽堿酯酶抑制劑治療后聽力有所好轉，但仍未達到正常對照組的水平?？紤]原因為ACh作用于外毛細胞突觸后膜的AChR，由于AChR抗體的作用導致神經肌肉接頭傳導障礙。1996年，Jech等[25]研究發(fā)現MG患者的腦干聽覺誘發(fā)電位改變，提示中樞神經系統(tǒng)受累。Hamed等[26]研究發(fā)現MG患者的耳蝸損傷不可逆。近年來，關于聽覺功能在其他神經系統(tǒng)和肌肉病中的研究也越來越多[27]。

近幾十年來，關于MG與認知功能的研究很多，其研究結果不一致或者說是相互矛盾的，有些研究顯示MG患者認知功能下降[28～30]，有些研究結果顯示MG患者的認知功能較正常人沒有差異[31]。其研究結果的不同考慮與樣本量的大小、是否排除了視力障礙因素、是否考慮了激素等藥物的應用情況、認知測驗是否充分等有關。2015年的一項meta分析結果顯示MG患者存在認知功能下降[32]。關于嗅覺、聽覺、認知功能的損害與疾病分型、疾病嚴重程度、服用的藥物、合并癥等的關系尚需大樣本的臨床研究。

關于MG是否累及中樞神經系統(tǒng)的探討已有近百年。MG患者可出現睡眠障礙，嗅覺、聽覺、認知等障礙，且腦脊液中可以檢測到AChR抗體[33]，故有人推測其與中樞神經系統(tǒng)受損有關[29]。2015年Kaltsatou等[34]對32例MG患者行瞳孔測量(其測量指標包括瞳孔收縮的潛伏期(T1)、最大收縮速度(VCmax)、最大收縮加速度(ACmax))、并進行韋氏記憶量表(WMS)、漢密頓抑郁量表(HAMD)評分，研究結果顯示，相對于正常人，MG患者的T1顯著延長，VCmax、ACmax顯著下降，WMS評分顯著降低，HAMD評分無明顯變化。VCmax、ACmax主要由神經系統(tǒng)副交感神經通過ACh支配，由此推測MG患者的中樞神經系統(tǒng)可能受累。但也有人對MG患者中樞神經系統(tǒng)受累提出質疑，認為肌肉中的AChR與中樞的AChR的抗原性不同，且腦脊液中AChR的抗體滴度很低，通過以上兩點，考慮中樞神經系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)受肌肉抗體影響的可能性非常小[35]。文中指出誘發(fā)電位的改變更有可能是外周而不是中樞的機制所導致；睡眠障礙可能是因為口咽、肋間、膈肌無力夜間加重導致，尤其是在REM期；睡眠時的乏氧導致患者記憶、思維、精神等認知功能的障礙[35]。Stepansky 等[36]研究發(fā)現，與無睡眠呼吸暫停的患者相比，伴有睡眠呼吸暫停的MG患者的記憶力下降更明顯。這提示我們在研究MG是否累及中樞神經系統(tǒng)時，睡眠過程中是否乏氧是一個重要考慮因素，另外治療的效果也會影響研究的結果。Marra等[37]研究表明，注意力、記憶力的損害與一般視覺運動遲緩及合并有其他疾病有關，不支持中樞膽堿能系統(tǒng)受累的假設。故MG患者是否同時存在中樞神經膽堿能系統(tǒng)受累仍需要更多的依據。

3 MG伴發(fā)的疾病

一項系統(tǒng)綜述結果顯示，大約13%的MG患者合并有一種或多種自身免疫病，女性多見，且多見于AChR抗體陽性的MG患者中[38]。MG的病情會因合并其他自身免疫性疾病變的復雜，MG的治療也會影響其他自身免疫病的進展。關于MG合并其它自身免疫病的解釋，其中包括基因背景的共享，MG治療過程中的慢性免疫刺激等[39]。在MG合并的自身免疫病中，自身免疫性甲狀腺疾病最常見，占10%[38]；其他常見的還有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風濕性關節(jié)炎，皮肌炎，艾迪森氏病等。雖然MG抗體不會累及心肌，但心臟生理功能會受這些抗體的輕度影響[40]。有許多胸腺瘤相關的MG和晚發(fā)型MG并發(fā)嚴重心肌炎或心臟傳導異常的個案報道。在嚴重MG患者惡化時建議監(jiān)測心功能，尤其是抗體陽性的情況下[41]。

4 MG的分型

MG可以根據受累肌群(眼肌型vs全身型)、病情嚴重程度(Osserman分型)、發(fā)病年齡、胸腺病理類型、自身免疫性抗體等進行分型。MG的分型將有助于治療方案的選擇，改善預后。Gilhus等[42]根據血清抗體及臨床特點將MG分型：AchR抗體陽性的早發(fā)型(發(fā)病年齡<50歲)、AchR抗體陽性的晚發(fā)型(發(fā)病年齡≥50歲)、胸腺瘤型(基本都能檢測到AchR抗體)、MuSK相關MG、LRP4相關MG、抗體陰性MG、眼肌型。50%的眼肌型MG可以檢測到AchR抗體，MuSK抗體很少見[43]。眼肌型MG癥狀持續(xù)2 y未進展，其90%將會維持眼肌型不變[44]。

5 MG的治療

盡管近年來MG在免疫機制方面的研究進展較多，目前MG的治療主要還是依賴于普遍的、非特異的免疫抑制劑治療。相信在不久的將來，將會有越來越多的針對各個信號通路上的信號因子或炎癥因子的藥物應用于臨床，治療方案的選擇也會更加個體化。

5.1 對癥治療 對癥治療的藥物主要就是膽堿酯酶抑制劑，通過減少乙酰膽堿的降解發(fā)揮作用，可以暫時緩解癥狀，但大多療效不持久，且不能影響疾病的進程。但在MuSK相關MG中，膽堿酯酶抑制劑效果差且副作用多。

5.2 免疫抑制藥物治療 當膽堿酯酶抑制劑治療不能達到滿意療效時，需開始應用免疫抑制劑治療。其治療效果及副作用都是劑量相關的，為了使副作用最小化以達到最佳療效，可以聯(lián)合使用免疫抑制劑。

激素最先被應用于MG的治療，其發(fā)揮免疫抑制作用的機制主要有：誘導T細胞的凋亡[45]，抑制炎癥因子的轉錄[46]，破壞樹突細胞的成熟[47]。激素對所有類型MG均有效，大約70%～75%的MG患者療效顯著，其通常在2～6 w后起效，比其他治療方法起效快。潑尼松通常的劑量為0.75～1.0 mg/(kg·d)，幾個月后逐漸減量，后小劑量(通常隔日1次)維持數年。大劑量激素治療時1/3到一半的患者會出現肌無力的一過性加重，一些患者初期的病情加重可持續(xù)至3 w[48]。因此，在激素治療期間對于口咽肌或呼吸肌受累嚴重者，需應用血漿置換或免疫球蛋白治療。

Ju?ic[49]通過回顧1969～1990年間激素治療MG患者的經驗，建議“大劑量隔日給藥(High Single Dose Alternate Day)”，即隔日一次大劑量給予甲基強的松龍，在不給激素的當天若癥狀加重，可給予氟可龍(半衰期24 h)20 mg，這樣的給藥方案聯(lián)合硫唑嘌呤明顯改善了患者的預后，并減少了住院時間。為了減少副作用，Ju?ic[49]建議：(1)應用甲基強的松龍，而非地塞米松(可能因地塞米松半衰期較甲基強的松龍長)；(2)在早8點之前一次性給藥(遵循血液中皮質醇濃度的生理節(jié)律)。因甲基強的松龍生理半衰期為12～36 h，隔日給藥可以減少藥物副作用[50]，但對于糖尿病患者不應隔日給藥，因這樣會導致血糖的波動。

硫唑嘌呤為嘌呤抗代謝物，干擾T細胞及B細胞的增殖，應用于MG患者的時間較長，為一線免疫抑制劑。硫唑嘌呤對所有類型MG患者都有效，起效時間延遲，通常在6～16 m后起效，在接下來的1～2 y內療效會越來越好，這使硫唑嘌呤與激素的聯(lián)合使用非常適用，可以減少激素的用量，并能降低治療失敗的患者數量[51]，但要注意骨髓抑制及肝功能損害等不良反應。硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)為與潑尼松聯(lián)合用藥的最佳有效劑量[51]。利妥昔單抗用于對一線免疫抑制劑治療無效的中重度MG，環(huán)孢素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤及他克莫司在有些研究中也被證實有效，但仍有待大樣本的臨床對照試驗證實[52]。這些免疫抑制劑聯(lián)合激素治療的目的都是為了更好地控制患者的病情，減少激素的用量。

5.3 血漿置換或靜脈注射人免疫球蛋白(IVIg) 血漿置換或IVIg主要用于MG患者急性加重、胸腺切除術前使肌肉的力量最優(yōu)或用于短期快速的免疫治療。血漿置換起效快，能有效改善大部分嚴重MG患者的癥狀[53]。IVIg廣泛應用于MG急性加重時，隨機對照試驗結果表明IVIg與血漿置換在治療MG急性加重時無顯著差異[54]，但血漿置換起效更快，更加適用于肌無力危象。

5.4 胸腺切除 因胸腺瘤有局部侵襲及惡化的可能，所以胸腺瘤是胸腺切除的絕對適應證。合并胸腺瘤的MG患者病情更重[55]，術后需要免疫抑制劑治療且需緩慢減量。非胸腺瘤MG患者行胸腺切除術的指征通常為：AchR抗體陽性、全身型MG、發(fā)病年齡<50歲，有些研究者也建議AchR抗體陰性的MG患者也需行胸腺切除術。

胸腺切除術要盡早實施，但絕不是急診手術。術前患者的狀態(tài)要穩(wěn)定，術前行血漿置換或IVIg會改善患者的癥狀，減少并發(fā)癥，術后恢復更快。若胸腺瘤復發(fā)，建議再次行手術切除，較藥物治療會提高患者的生存率[56]。

5.5 眼肌型MG的治療 鑒于眼肌型MG患者的治療較全身型MG患者有所不同，在此對其進行單獨闡述。治療的目標是最大化減輕患者的癥狀，盡可能阻止眼肌型向全身型的進展。65%的MG患者首先出現眼肌癥狀[57]，6 m內50%的眼肌型MG患者會轉變?yōu)槿硇停? y內會有80%轉變?yōu)槿硇蚚58]。40%～70%的眼肌型MG患者的AchR抗體陽性[59]。高AchR抗體滴度及胸腺瘤在眼肌型MG患者中不常見，一旦存在則向全身型進展的風險增加[60]。單纖維肌電圖異常的眼肌型MG更容易發(fā)展為全身型MG[61]。關于眼肌型MG患者是否應該應用激素是有爭議的，2012年Bruce等[62]的研究結果表明長期低劑量的激素治療是安全的。Kupersmith等[63]的研究結果表明激素治療可以干擾眼肌型MG的進程，降低其向全身型發(fā)展的機率(應用激素組轉變率7%，未應用激素組轉變率36%)。2014年的歐洲神經科學協(xié)會聯(lián)盟(EFNS)發(fā)表的眼肌型MG的治療指南：首先應用溴吡斯的明，癥狀無好轉則應用激素(口服、隔日1次)，若激素不能很好地緩解癥狀則加用硫唑嘌呤；若合并有胸腺瘤，建議行胸腺瘤切除術[43]。

6 展 望

除了常見的臨床表現，MG患者還會出現RLS、SDB及嗅覺、聽覺、認知等非運動癥狀，臨床醫(yī)生在日常工作中要警惕上述癥狀的發(fā)生，尤其是SDB，并進一步研究其與MG病情嚴重程度、分型、治療效果及預后等的關系。MG相關抗體的檢測將有利于指導臨床治療，但因其檢測試劑盒費用高，且有些抗體試劑盒尚未商業(yè)化，這阻礙了依據MG相關抗體進行臨床分型及個體化治療的研究進展。目前關于MG治療的研究較少，但對其發(fā)病機制的研究越來越多，其免疫機制越來越明了。相信不久之后，針對其各個信號通路上的信號因子或炎癥因子的藥物將會應用于臨床，有望大大提高MG患者的治療效果，改善預后。

[1]Mcheyzer-Williams LJ，Mcheyzer-Williams MG. Antigen-specific memory B cell development[J]. Annu Rev Immunol，2005，23：487-513.

[2]Marx A，Pfister F，Schalke B，et al. The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes[J]. Autoimmun Rev，2013，12(9)：875-884.

[3]Marx A，Willcox N，Leite MI，et al. Thymoma and paraneoplastic myasthenia gravis[J]. Autoimmunity，2010，43(5/6)：413-427.

[4]Jacob S，Viega S，Leite M，et al. Presence and Pathogenic Relevance of Antibodies to Clustered Acetylcholine Receptor in Ocular and Generalized Myasthenia Gravis[J]. Arch Neurol，2012，69(8)：994-1001.

[5]Mcmahan UJ. The agrin hypothesis[J]. Cold Spring Harb Symp Quant Biol，1990，55：407-418.

[6]Kleiman RJ，Reichardt LF. Testing the agrin hypothesis[J]. Cell，1996，85(4)：461-464.

[7]Gasperi C，Melms A，Schoser B，et al. Anti-agrin autoantibodies in myasthenia gravis[J]. Neurology，2014，82(22)：1976-1983.

[8]Wu H，Xiong WC，Mei L. To build a synapse：signaling pathways in neuromuscular junction assembly[J]. Development，2010，137(7)：1017-1033.

[9]Hoch W，Mcconville J，Helms S，et al. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies[J]. Nature Medicine，2001，7(3)：365-368.

[10]Guptill JT，Sanders DB，Evoli A. Anti-MuSK antibody myasthenia gravis：clinical findings and response to treatment in two large cohorts[J]. Muscle Nerve，2011，44(1)：36-40.

[11]Kim N，Stiegler AL，Cameron TO，et al. Lrp4 Is a Receptor for Agrin and Forms a Complex with MuSK[J]. Cell，2008，135(2)：334-342.

[12]Weatherbee SD，Anderson KV，Niswander LA. LDL-receptor-related protein 4 is crucial for formation of the neuromuscular junction[J]. Development，2006，133(24)：4993-5000.

[13]Zhang B，Tzartos JS，Belimezi M，et al. Autoantibodies to Lipoprotein-Related Protein 4 in Patients With Double-Seronegative Myasthenia Gravis[J]. Arch Neurol，2012，69(4)：445-451.

[14]Pevzner A，Schoser B，Peters K，et al. Anti-LRP4 autoantibodies in AChR-and MuSK-antibody-negative myasthenia gravis[J]. J Neurology，2012，259(3)：427-435.

[15]Higuchi O，Hamuro J，Motomura M，et al. Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis[J]. Ann Neurol，2011，69(2)：418-422.

[16]Zisimopoulou P，Brenner T，Trakas N，et al. Serological diagnostics in myasthenia gravis based on novel assays and recently identified antigens[J]. Autoimmun Rev，2013，12(9)：924-930.

[17]Fernandes OE，Nacif SR，Alves PN，et al. Sleep disorders in patients with myasthenia gravis：a systematic review[J]. J Phys Ther Sci，2015，27(6)：2013-2018.

[18]Mennuni G，Morante MT，Di Meo L，et al. Myasthenia and sleep[J]. Schweiz Arch Neurol Neurochir Psychiatr，1983，133(2)：193-203.

[19]Sieminski M，Bilinska M，Nyka WM. Increased frequency of restless legs syndrome in myasthenia gravis[J]. Euro Neurology，2012，68(3)：166-170.

[20]Moccia M，Erro R，Picillo M，et al. A four-year longitudinal study on restless legs syndrome in Parkinson disease[J]. Sleep，2015.

[21]Yeh JH，Lin CM，Chiu HC，et al. Home sleep study for patients with myasthenia gravis[J]. Acta Neurol Scand，2015，132(3)：191-195.

[22]Leon-Sarmiento FE，Bayona EA，Bayona-Prieto J，et al. Profound olfactory dysfunction in myasthenia gravis[J]. PLoS One，2012，7(10)：e45544.

[23]李 欣，楊 麗，張璘潔，等. 重癥肌無力患者嗅覺功能與臨床特征分析[J]. 中華醫(yī)學雜志，2015，95(15)：1127-1130.

[24]Paludetti G，Di Nardo W，D’ecclesia A，et al. The role of cholinergic transmission in outer hair cell functioning evaluated by distortion product otoacoustic emissions in myasthenic patients[J]. Acta Otolaryngol，2001，121(2)：119-121.

[25]Jech RR，Zicka E. Brain stem auditory evoked potentials reflect central nervous system involvement in myasthenia gravis[J]. J Neurol，1996，243(7)：547-550.

[26]Hamed SA，Elattar AM，Hamed EA. Irreversible cochlear damage in myasthenia gravis-otoacoustic emission analysis[J]. Acta Neurol Scand，2006，113(1)：46-54.

[27]Przewozny T，Gojska-Grymajlo A，Szmuda T，et al. Auditory deficits in neurological disorders[J]. Otolaryngol Pol，2015，69(5)：29-43.

[28]Paul RH，Cohen RA，Gilchrist JM，et al. Cognitive dysfunction in individuals with myasthenia gravis[J]. J Neurol Sci，2000，179(1/2)：59-64.

[29]Tucker DM，Roeltgen DP，Wann PD，et al. Memory dysfunction in myasthenia gravis：evidence for central cholinergic effects[J]. Neurology，1988，38(8)：1173-1177.

[30]Hamed S，Mohamed M，Youssef A，et al. Assessment of cognitive function in patients with myasthenia gravis[J]. Neuroimmunology and Neuroinflammation，2014，1(3)：141.

[31]Feldmann R，Kiefer R，Wiegard U，et al. Intelligence，attention，and memory in patients with myasthenia gravis[J]. Nervenarzt，2005，76(8)：962-966.

[32]Mao Z，Yin J，Lu Z，et al. Association between myasthenia gravis and cognitive function：A systematic review and meta-analysis[J]. Ann Indian Acad Neurol，2015，18(2)：131-137.

[33]Thorlacius S，Aarli JA，Gilhus NE，et al. Muscle antibodies in the cerebrospinal fluid from patients with myasthenia gravis[J]. Acta Neurol Scand，1987，75(6)：423-426.

[34]Kaltsatou A，Fotiou D，Tsiptsios D，et al. Cognitive impairment as a central cholinergic deficit in patients with Myasthenia Gravis[J]. BBA Clinical，2015，3：299-303.

[35]Jc K. Does myasthenia gravis affect the brain?[J]. J Neurol Sci，1999，170(2)：77-89.

[36]Stepansky R，Weber G，Zeitlhofer J. Sleep apnea and cognitive dysfunction in myasthenia gravis[J]. Acta Med Austriaca，1997，24(3)：128-131.

[37]Marra C，Marsili F，Quaranta D，et al. Determinants of cognitive impairment in elderly myasthenia gravis patients[J]. Muscle Nerve，2009，40(6)：952-959.

[38]Mao ZF，Yang LX，Mo XA，et al. Frequency of autoimmune diseases in myasthenia gravis：a systematic review[J]. Int J Neurosci，2011，121(3)：121-129.

[39]Goldman M，Herode A，Borenstein S，et al. Optic neuritis，transverse myelitis，and anti-DNA antibodies nine years after thymectomy for myasthenia gravis[J]. Arthritis Rheum，1984，27(6)：701-703.

[40]Kumagai S，Kato T，Ozaki A，et al. Serial measurements of cardiac troponin I in patients with myasthenia gravis-related cardiomyopathy[J]. Int J Cardiol，2013，168(2)：e79-80.

[41]Suzuki S，Utsugisawa K，Suzuki N. Overlooked non-motor symptoms in myasthenia gravis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(9)：989-994.

[42]Gilhus NE，Verschuuren JJ. Myasthenia gravis：subgroup classification and therapeutic strategies[J]. The Lancet Neurology，2015，14(10)：1023-1036.

[43]Kerty E，Elsais A，Argov Z，et al. EFNS/ENS Guidelines for the treatment of ocular myasthenia[J]. Eur J Neurol，2014，21(5)：687-693.

[44]Luchanok U，Kaminski HJ. Ocular myasthenia：diagnostic and treatment recommendations and the evidence base[J]. Curr Opin Neurol，2008，21(1)：8-15.

[45]Herold MJ，Mcpherson KG，Reichardt HM. Glucocorticoids in T cell apoptosis and function[J]. Cell Mol Life Sci，2006，63(1)：60-72.

[46]Rogatsky I，Ivashkiv LB. Glucocorticoid modulation of cytokine signaling[J]. Tissue Antigens，2006，68(1)：1-12.

[47]Rozkova D，Horvath R，Bartunkova J，et al. Glucocorticoids severely impair differentiation and antigen presenting function of dendritic cells despite upregulation of Toll-like receptors[J]. Clin Immunol，2006，120(3)：260-271.

[48]Skeie GO，Apostolski S，Evoli A，et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders[J]. Eur J Neurol，2010，17(7)：893-902.

[49]Ju?ic A. Introducing corticosteroids therapy from 1969 to 1990 at the Centre/Institute for Neuromuscular Diseases，KBC Rebro，Zagreb，Croatia[J]. Acta Myol，2012，31(2)：156-160.

[50]Luis Q，Isabel I. Myasthenia gravis and the neuromuscular junction[J]. Curr Opin Neurol，2013，26(5)：459-465.

[51]Palace J，Newsom-Davis J，Lecky B. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis[J]. Neurology，1998，50(6)：1778-1783.

[52]Sanders DB，Evoli A. Immunosuppressive therapies in myasthenia gravis[J]. Autoimmunity，2010，43(5-6)：428-435.

[53]Gajdos P，Chevret S，Clair B，et al. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group[J]. Ann Neurol，1997，41(6)：789-796.

[54]Barth D，Nabavi Nouri M，Ng E，et al. Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia gravis[J]. Neurology，2011，76(23)：2017-2023.

[55]Romi F，Gilhus NE，Aarli JA. Myasthenia gravis：disease severity and prognosis[J]. Acta Neurol Scand Suppl，2006，183：24-25.

[56]Dai J，Song N，Yang Y，et al. Is it valuable and safe to perform reoperation for recurrent thymoma[J]? Interact Cardiovasc Thorac Surg，2015，21(4)：526-531.

[57]Kupersmith MJ. Ocular myasthenia gravis：treatment successes and failures in patients with long-term follow-up[J]. J Neurol，2009，256(8)：1314-1320.

[58]Haines SR，Thurtell MJ. Treatment of ocular myasthenia gravis[J]. Curr Treat Options Neurol，2012，14(1)：103-112.

[59]Maclennan C，Beeson D，Buijs AM，et al. Acetylcholine receptor expression in human extraocular muscles and their susceptibility to myasthenia gravis[J]. Ann Neurol，1997，41(4)：423-431.

[60]Sommer N，Sigg B，Melms A，et al. Ocular myasthenia gravis：response to long-term immunosuppressive treatment[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1997，62(2)：156-162.

[61]Weinberg DH，Rizzo JR，Hayes MT，et al. Ocular myasthenia gravis：predictive value of single-fiber electromyography[J]. Muscle Nerve，1999，22(9)：1222-1227.

[62]Bruce BB，Kupersmith MJ. Safety of prednisone for ocular myasthenia gravis[J]. J Neuroophthalmol，2012，32(3)：212-215.

[63]Kupersmith MJ，Latkany R，Homel P. Development of Generalized Disease at 2 Years in Patients With Ocular Myasthenia Gravis[J]. Arch Neurol，2003，60(2)：243-248.

1003-2754(2016)01-0082-04

R746.1

綜 述

2015-11-21；

2015-12-28

(吉林大學第一醫(yī)院神經內科，神經科學中心，吉林 長春 130021)

鄧 暉，E-mail：hui_deng_2013@163.com；馮加純，E-mail：jldxfengjc@126.com