李曉蘭

(焦作市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 焦作　454001)

臨床藥師參與非小細(xì)胞肺腺癌口服厄洛替尼致皮疹的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

李曉蘭*

(焦作市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 焦作454001)

摘要目的：了解靶向抗腫瘤藥厄洛替尼在藥物治療過(guò)程中引發(fā)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的特點(diǎn)及規(guī)律。方法：介紹臨床藥師參與非小細(xì)胞肺腺癌患者口服厄洛替尼致皮疹患者的病例，分析抗腫瘤藥治療方案、ADR監(jiān)測(cè)及處理，評(píng)估抗腫瘤藥使用后皮疹的發(fā)生情況。結(jié)果與結(jié)論：臨床藥師通過(guò)運(yùn)用所學(xué)的藥學(xué)知識(shí)，結(jié)合抗腫瘤藥的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，參與厄洛替尼致皮疹的藥物治療，為臨床醫(yī)師提供合理的用藥方案，為患者講解藥學(xué)知識(shí)、用藥注意事項(xiàng)及ADR的防范措施，與醫(yī)護(hù)人員協(xié)作，能發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)，更好地為患者服務(wù)。

關(guān)鍵詞臨床藥師； 厄洛替尼； 皮疹； 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

厄洛替尼(erlotinib)為靶向抗腫瘤藥，可特異性地針對(duì)腫瘤細(xì)胞作用，抑制腫瘤的形成和生長(zhǎng)。其在國(guó)際及國(guó)內(nèi)肺癌指引中均被列為治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的二線藥物[1]，主要作用機(jī)制為通過(guò)與人表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的酪氨酸激酶相結(jié)合，抑制EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而起到阻止細(xì)胞增殖的作用。皮疹是使用厄洛替尼最主要的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)之一，其中3、4級(jí)皮疹的發(fā)生率為9%[2]。本研究通過(guò)對(duì)NSCLC患者口服厄洛替尼后出現(xiàn)皮疹過(guò)程的觀察，討論厄洛替尼常見(jiàn)的ADR及藥學(xué)監(jiān)護(hù)、個(gè)體化用藥方案，為臨床合理用藥提供參考。

1病例資料

某男性患者，76歲，身高174 cm，體質(zhì)量68 kg。半個(gè)月前因咯血，呈間斷性，為痰中帶血或血痰，量少，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、胸悶、胸痛等癥狀，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸液治療，咯血未緩解。行胸部CT示：(1)右肺下葉陳舊性結(jié)核；(2)雙側(cè)胸膜增厚；(3)心影增大。行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺病理提示：肺腺癌。規(guī)律生物治療+靶向治療3次，病情好轉(zhuǎn)。2015年4月30日，門(mén)診診斷為右肺腺癌并雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移?；颊咭话闱闆r良好，睡眠好，大、小便無(wú)明顯異常，體質(zhì)量無(wú)明顯異常。體格檢查：體溫(T)37.0 ℃，脈搏(P)60次/min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP，收縮壓/舒張壓)120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；全身皮膚黏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大；眼瞼無(wú)水腫，瞼結(jié)膜正常，唇無(wú)紫紺，咽無(wú)充血，扁桃體無(wú)腫大。胸廓對(duì)稱，左下肺叩診濁音，余肺叩診清音，聽(tīng)診左下肺呼吸音消失，余肺呼吸音清，無(wú)胸膜摩擦音。心臟各瓣膜未聞及明顯雜音。腹平軟，無(wú)壓痛，肝脾未觸及，雙下肢無(wú)水腫，余查體未見(jiàn)明顯異常。生理反射存在，病理反射未引出。入院后，血常規(guī)(2014年5月1日)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.6×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.3×1012/L，血紅蛋白131 g/L，血小板計(jì)數(shù)207×109/L，中性粒細(xì)胞比例65.1%，淋巴細(xì)胞比例21.3%，單核細(xì)胞比例%9.7，紅細(xì)胞壓積39.9%，余指標(biāo)無(wú)異常。胸部CT(2014年4月27)：右下肺可見(jiàn)一高密度腫塊影，邊緣可見(jiàn)分葉。兩肺可見(jiàn)多發(fā)類圓形結(jié)節(jié)影?？v膈內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)淋巴結(jié)增大。兩側(cè)胸膜腔未見(jiàn)異常密度影。提示：右下肺占位并兩肺轉(zhuǎn)移灶，縱膈淋巴結(jié)增大。與3月4日肺片比較變化不明顯。

2主要藥物治療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善血常規(guī)、血生化、影像學(xué)等相關(guān)檢查，2014年5月2日行規(guī)律性生物治療+靶向藥物治療。細(xì)胞因子活化殺傷(CK)細(xì)胞注入治療，醫(yī)囑給予厄洛替尼片(特羅凱)120 mg/次、口服、1日1次。臨床藥師建議口服厄洛替尼單藥用于NSCLC的推薦劑量為150 mg/日。由于厄洛替尼口服150 mg劑量時(shí)其生物利用度大約為60%，用藥4 h后可達(dá)到血漿藥物峰濃度，該藥單用應(yīng)至少在進(jìn)食前1 h或進(jìn)食后2 h服用?；颊咦詈迷陲埡? h服用厄洛替尼，以確保該藥在體內(nèi)達(dá)到最大吸收，醫(yī)師采納了該建議。2014年5月8日，患者自訴口服厄洛替尼1周，四肢及軀干可見(jiàn)散在的面積大小不等的皮膚紋狀、紅色、凸出皮膚表面的皮疹，伴皮屑，不伴瘙癢，用藥2周后患者見(jiàn)頭部、面部、頸部皮膚裸露處亦出現(xiàn)皮疹，呈丘疹樣片狀分布，不伴瘙癢，給予口服氯雷他定片，療效不佳，后皮疹逐漸增多，四肢及軀干逐漸加重并伴有滲液，呈漿液性滲出，覆有黃厚痂，軀干自行外用爐甘石洗劑，病情控制不理想，分析患者的藥物治療情況，考慮為厄洛替尼引起的ADR。藥師建議暫不停藥，給予厄洛替尼減量至1次100 mg、口服應(yīng)用，靜脈注射葡萄糖酸鈣注射液10 ml、立即靜脈推注，口服氯苯那敏片1次4 mg、1日1次，觀察患者的病情變化，醫(yī)師采納。次日，觀察患者的四肢、軀干及面部丘疹面積有所減小，丘疹顏色變淡，滲液結(jié)痂明顯減少，精神飲食均可。臨床藥師告知患者慎用肥皂清洗皮膚，禁用酒精擦洗，減少暴露于日光的時(shí)間，勿抓撓以防止感染。藥物治療期間注意監(jiān)測(cè)肝、腎功能，完成第1周期化療，患者病情好轉(zhuǎn)后出院。

3藥學(xué)監(jiān)護(hù)

厄洛替尼作為NSCLC的二線治療藥物，為一種1型EGFR酪氨酸激酶拮抗劑。其主要作用機(jī)制通過(guò)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR的酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，阻滯增值性信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。該藥口服后大約60%被人體吸收，血清峰值出現(xiàn)于4 h后。藥物半衰期為36 h，在食物的作用下，其生物利用度幾乎為100%[3]。主要通過(guò)親環(huán)素3A4代謝途徑清除。其在體內(nèi)主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，其中83%通過(guò)糞便、8%通過(guò)尿液排出。有研究[4]顯示其清除率與年齡、性別、體質(zhì)量無(wú)明顯關(guān)系。該藥為第2個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的表皮生長(zhǎng)因子受體氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，目前已被我國(guó)原食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期NSCLC[5]的二線治療。

該患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)主要是厄洛替尼的ADR以及與其他藥物的相互作用。該患者口服厄洛替尼片1次150 mg、1日1次，用藥至第6日全身四肢及軀干皮膚多處出現(xiàn)散在、面積大小不等的丘疹樣紅斑，靜脈注射葡萄糖酸鈣、口服氯苯那敏，3 d后癥狀基本消失。皮疹是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑主要的ADR之一，其發(fā)生率約為76%[6]，多為1或2度，無(wú)需中斷用藥即可處理。這種皮疹的主要特點(diǎn)是膿皰性斑丘疹，一般發(fā)生在治療后7～14 d，中位時(shí)間為8 d，可自然消退或消退后再次出現(xiàn)，在治療過(guò)程中呈可逆性改變，可因治療中止而消失。皮疹發(fā)生的部位主要在面部和上身，類型除了主要表現(xiàn)為膿皰性斑丘疹外，還可出現(xiàn)腹瀉、皮膚干燥、指甲改變?nèi)缂诇涎?，毛發(fā)生長(zhǎng)異常如禿頭癥，睫毛粗長(zhǎng)癥。目前，厄洛替尼相關(guān)皮膚ADR的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，通常認(rèn)為對(duì)濾泡以及濾泡間細(xì)胞表皮生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路的干擾是關(guān)鍵原因[7]。皮疹通常在治療開(kāi)始后7～10 d出現(xiàn)，可自愈和再現(xiàn)，可隨治療結(jié)束而消失，對(duì)癥治療后也可緩解。對(duì)于輕度皮疹患者伴有感染者，需給予紅霉素軟膏或口服四環(huán)素類藥[8]；2度以上皮疹患者，在輕度藥物治療的基礎(chǔ)上可口服氯雷他啶片及使用糖皮質(zhì)激素治療。3度皮膚ADR治療失敗，只有皮膚反應(yīng)持續(xù)2～4周仍無(wú)法消除時(shí)，才可采取最后的選擇即減量或停用厄洛替尼[9-10]。停藥期間，對(duì)皮疹的治療不能停止，因?yàn)榭赡艹掷m(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。部分患者僅需暫時(shí)停藥，待皮疹改善后即可繼續(xù)用藥。有研究結(jié)果顯示，厄洛替尼有較高的皮疹發(fā)生率，且皮疹可作為臨床獲益的信號(hào)[11]，皮疹可作為厄洛替尼療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于不同程度的皮疹與厄洛替尼治療晚期NSCLC有效率之間存在一定的相關(guān)性，皮疹較重患者有效率較高，3度皮疹患者無(wú)進(jìn)展生存的時(shí)間長(zhǎng)于其他患者[12]。另外，原發(fā)性皮疹伴感染的患者在臨床上也不少見(jiàn)。其主要原因是由于病原體直接侵入皮膚而引發(fā)，膿皰病患者細(xì)菌培養(yǎng)多為金黃色葡萄球菌。若不及時(shí)干預(yù)，會(huì)延長(zhǎng)患者的藥物治療時(shí)間，延緩病程，甚至危及患者生命。藥物治療方案可局部應(yīng)用紅霉素軟膏、口服四環(huán)素類藥，對(duì)于耐藥或療效不明顯的患者建議及時(shí)留取病原學(xué)標(biāo)本，依據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果合理調(diào)整抗菌藥物。

腹瀉為厄洛替尼的另一個(gè)常見(jiàn)ADR，其發(fā)生率為35%～56%[13-14]，多為一過(guò)性，大多數(shù)可用洛哌丁胺對(duì)癥處理。治療方案：癥狀初期時(shí)給予洛哌丁胺1次4 mg，然后每2～4 h給予2 mg，直至腹瀉癥狀停止12 d后停藥。洛哌丁胺治療無(wú)效或伴有脫水的嚴(yán)重腹瀉患者，可能需要對(duì)厄洛替尼進(jìn)行減量或暫停用藥。對(duì)于老年患者，有時(shí)只是輕度腹瀉，但仍引起脫水，因此適當(dāng)補(bǔ)液十分重要。對(duì)重度腹瀉、已導(dǎo)致脫水或病情有惡化趨勢(shì)的患者，應(yīng)考慮暫停用藥，并采取適當(dāng)?shù)膶?duì)癥處理，如靜脈補(bǔ)液[15]。經(jīng)以上處理，患者大多能耐受ADR。

藥師應(yīng)告知患者ADR發(fā)生的可能性，一但發(fā)生不必緊張，積極采取措施對(duì)癥治療。飲食方面宜清淡，避免油膩、辛辣刺激性食物，以減輕胃腸負(fù)擔(dān)，多食水果、蔬菜纖維豐富的食品，多食瘦肉、魚(yú)肉高蛋白飲食。生活上注意保暖，避免著涼。室溫要適宜，溫度不可過(guò)高，如果干燥室內(nèi)可放置加濕器，嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者需要減少劑量和暫時(shí)停藥。注意慎用外用藥，可應(yīng)用不含酒精及刺激性成分的潤(rùn)膚霜或腎上腺皮質(zhì)激素，必要時(shí)可口服抗組胺藥進(jìn)行抗過(guò)敏治療。

總之，臨床藥師作為臨床藥物治療團(tuán)隊(duì)中的重要一員，能充分運(yùn)用自身所掌握的藥學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)，結(jié)合抗腫瘤藥的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、ADR及用藥監(jiān)護(hù)，為臨床醫(yī)師提供合理的用藥依據(jù)，協(xié)助醫(yī)師制訂個(gè)體化用藥方案，為患者講解藥學(xué)知識(shí)、用藥注意事項(xiàng)及ADR的防范，提高患者用藥的依從性。臨床藥師與醫(yī)護(hù)人員協(xié)作，能發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)，更好地為患者服務(wù)。

參考文獻(xiàn)

[1]吳一龍，蔣國(guó)梁，陸舜，等.中國(guó)肺癌臨床指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：73-74.

[2]劉小群，喬田奎.厄洛替尼對(duì)人肺腺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用[J].中華腫瘤雜志，2013，35(11)：819-823.

[3]安用恒，丁愛(ài)萍，梁軍.腫瘤合理用藥[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：230-232.

[4]黃逸生，楊衿記，楊艷，等.皮疹與厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效相關(guān)性研究[J].中國(guó)癌癥雜志，2009，19(9)：689-692.

[5]侯曉茹.厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察及毒副作用分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11(30)：505-506.

[6]黃逸生，楊衿記，黃玉娟，等.厄洛替尼二、三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中國(guó)肺癌雜志，2009，12(5)：412-416.

[7]顧愛(ài)琴，熊麗紋，王慧敏，等.厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌92例臨床觀察[J].中國(guó)肺癌雜志，2009，12(12)：1305-1307.

[8]張華勇，吳烜，李俏敏，等.厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6(6)：24-26.

[9]葛明華，凌志強(qiáng)，譚卓，等.表皮生長(zhǎng)因子受體在涎腺腺樣囊性癌中的表達(dá)及其在腫瘤侵襲中的作用[J].中華腫瘤雜志，2012，34(4)：278-280.

[10]文潔，熊杰，王偉鋒，等.射線聯(lián)合嵌合啟動(dòng)子介導(dǎo)的自殺基因?qū)δ[瘤細(xì)胞的靶向殺傷作用.中華腫瘤雜志，201l，33(4)：245-250.

[11]湛永滋，黃昌杰，黃劍峰.厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].腫瘤防治研究，2010，37(4)：461-462.

[12]王同杉，孫婧，高雯，等.厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中國(guó)肺癌雜志，2009，12(12)：1287-1290.

[13]Perez SR.Rash as a surrogate marker for efficacy of epidermal growth factor receptor inhibitors in lung cancer[J].Clin Lung Cancer，2006，8(Suppl)：S7-S14.

[14]Paz-ares L，Sanchez JM，Carcia VA，et al.A Prospecitive phase Ⅱ trial of erlotinib in advanced non-small cell lung cell(NSCLC)patients(P)with mutation in the tyrosine kinase(TK)domain of the epidermal growth factor receptor：EGFR[J].J Clin Oncol，2006，24(18S)：369-375.

[15]高文斌，韓傳軍，張曉晨，等.厄洛替尼致肺癌患者相關(guān)性皮疹的臨床治療[J].中華肺部疾病雜志，2012，5(4)：315-317.

Pharmaceutical Care for Non-small Cell Lung Cancer Patients with Skin Rash Induced by Oral Erlotinib by Clinical Pharmacists

LI Xiaolan

(Dept.of Pharmacy, Jiaozuo the Second People’s Hospital, Henan Jiaozuo 454000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the regulations and characteristics of adverse drug reactions (ADRs) induced by targeted anti-tumor drugs erlotinib. METHODS: The clinical pharmacists participated in the treatment of non-small cell lung cancer patients with skin rash induced by oral erlotinib, analyzed the therapeutic regimen of anti-tumor drugs, monitoring and control of ADRs, and evaluated the incidence of skin rash induced by anti-tumor drugs after administration. RESULTS & CONCLUSIONS: Through the pharmaceutical knowledge combined with pharmacokinetics of anti-tumor drugs, the clinical pharmacists participated in the therapeutic regimen of skin rash induced by oral erlotinib, assisted the clinicians to formulate rational therapeutic regimen, and communicated with the patients about the pharmaceutical knowledge, attention of rational drug use and provision of ADRs. Meanwhile, when together with the medical staffs, the clinical pharmacists can give full play to the professional expertise, and provide better service for the patients.

KEYWORDSClinical pharmacists; Erlotinib; Skin rash; Pharmaceutical care

中圖分類號(hào)R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)05-0697-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.045

(收稿日期：2015-10-08)

*藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：627825976@qq.com

*主管藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：happyvivid@163.com