姜　東

(浙江省舟山醫(yī)院，浙江　舟山　316000)

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眼瞼基底細胞癌中Survivin表達對血管內(nèi)皮生長因子及受體的影響

姜東

(浙江省舟山醫(yī)院，浙江舟山316000)

〔摘要〕目的探討眼瞼基底細胞癌術(shù)后組織中生存素(Surivivn)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和VEGF受體(VEGFR)2的表達。方法63例確診的眼瞼基底細胞癌術(shù)后組織作為觀察組，50例皮膚基底細胞乳頭狀瘤術(shù)后組織作為對照組，Surivivn、VEGF和VEGFR2蛋白表達應(yīng)用免疫組化進行檢測。結(jié)果兩組中Surivivn、VEGF和VEGFR2表達差別顯著。觀察組中Surivivn、VEGF和VEGFR2的陽性率均與腫瘤最大徑和增殖細胞核抗原(PCNA)增殖指數(shù)密切相關(guān)，而與性別、年齡因素無關(guān)。線性相關(guān)分析顯示觀察組中Surivivn和VEGF、Surivivn和VEGFR2、VEGF和VEGFR2 均具有正相關(guān)性。結(jié)論眼瞼基底細胞癌術(shù)后組織中Surivivn、VEGF和VEGFR2高表達，Surivivn可能對VEGF/VEGFR2血管生成通路有正向調(diào)節(jié)作用。

〔關(guān)鍵詞〕眼瞼；基底細胞癌；Survivin；血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)；VEGF受體2；免疫組化

第一作者：姜東(1979-)，男，主治醫(yī)師，主要從事白內(nèi)障、青光眼研究。

眼瞼基底細胞癌病變形成和進展中可以出現(xiàn)明顯的蛋白異常，其中與血管生成相關(guān)的蛋白表達較為明顯〔1〕。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是促進腫瘤間質(zhì)血管生成的重要蛋白，其高表達時可以通過VEGF受體(VEGFR)2發(fā)揮作用，二者可以引起間質(zhì)血管內(nèi)皮的生長，同時形成枝芽狀的血管，在血流沖擊作用下形成管腔，為腫瘤的生長及浸潤提供重要營養(yǎng)支持〔2,3〕。生存素(Survivin)被認為是一種凋亡抑制蛋白，可以對細胞凋亡起重要調(diào)節(jié)作用，近來有研究顯示Survivin可以促進腫瘤間質(zhì)的血管生成，同時可能對腫瘤的生物學行為有更多的調(diào)節(jié)功能〔4,5〕。本研究關(guān)注眼瞼基底細胞癌中Survivn、VEGF和VEGFR2的表達特征及其相關(guān)性。

1資料與方法

1.1臨床資料我院眼瞼基底細胞癌手術(shù)后留取的蠟塊組織及臨床資料作為觀察組，共63例，均經(jīng)病理醫(yī)師確診，并符合WHO腫瘤病理學和遺傳學中的診斷標準。其中男35例，女28例；年齡46～89歲，平均(64.5±7.6)歲。50例皮膚基底細胞乳頭狀瘤術(shù)后蠟塊組織作為對照組，其中男25例，女25例；年齡47～86歲，平均(61.9±6.2)歲，兩組常規(guī)資料無明顯差別。

1.2Survivin、VEGF和VEGFR2表達的檢測兩組Survivin、VEGF和VEGFR2的表達均應(yīng)用免疫組化SP法檢測，嚴格按說明書操作，并由同一主管技師完成，做好質(zhì)控工作。

1.3Survivin、VEGF和VEGFR2結(jié)果的判讀標準Survivin、VEGF和VEGFR2均以細胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性細胞，計數(shù)上皮細胞密集區(qū)域共5個，選擇400倍視野進行陽性率的計算，取平均值，以<25%為陰性，以≥25%為陽性。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗或線性相關(guān)性分析。

2結(jié)果

2.1兩組中Survivin、VEGF和VEGFR2陽性率比較兩組中Survivin、VEGF和VEGFR2陽性表達差別顯著。見表1。

2.2Survivin、VEGF和VEGFR2在觀察組患者不同分組中的比較觀察組中Survivin、VEGF和VEGFR2的陽性率均與腫瘤的最大徑和增殖細胞核抗原(PCNA)增殖指數(shù)密切相關(guān)，而與性別、年齡因素無關(guān)。見表2。

2.3觀察組中Survivin、VEGF和VEGFR2的相關(guān)性Survivin和VEGF(r=0.46,P=0.029 1)、Survivin和VEGFR2(r=0.49,P=0.025 2)、VEGF和VEGFR2(r=0.56,P=0.010 5) 均具有正相關(guān)性。

表1　兩組中Survivin、VEGF和VEGFR2陽性率比較〔n(%)〕

表2　Survivin、VEGF和VEGFR2陽性率在觀察組患者

3討論

基底細胞癌是以基底樣細胞呈小葉、圓柱、緞帶或條索狀增生為特征的惡性腫瘤，眼瞼為最好發(fā)的部位之一，常見于中老年人，老年男性的發(fā)病率比老年女性明顯增高〔6〕?；准毎┛梢猿霈F(xiàn)有特征性的細胞柵欄和環(huán)繞周圍的疏松黏液間質(zhì)。研究顯示基底細胞癌是局部浸潤性腫瘤，轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，有深層侵犯的腫瘤患者死亡率升高〔7〕?；准毎┑拈g質(zhì)常富含血管，尤其是浸潤性生長的腫瘤，血管更豐富，血管生成更多。VEGF是學者研究最多的血管生成因子，最初稱為血管通透因子，是在豚鼠腫瘤腹腔滲液中發(fā)現(xiàn)的。人的VEGF基因位于染色體6p21.3，全長14 kB，由8個外顯子，7個內(nèi)含子組成，在胚胎的形成、創(chuàng)傷修復(fù)中起重要作用。在腫瘤細胞中VEGF表達升高，對腫瘤進展也有重要促進作用〔8,9〕。VEGF在作用過程中，可以通過與受體VEGFR2相作用，進而促進間質(zhì)血管生成，此途徑也被認為是酪氨酸激酶受體途徑〔10,11〕。當VEGF與VEGFR2結(jié)合后，形成二聚體，可以引起鈣離子內(nèi)流、凝血酶的產(chǎn)生及整合素的表達等多種生成物學作用〔12〕。Survivin基因定位在17q25，其表達的蛋白質(zhì)編碼142個氨基酸，分子量是16.5 kD〔13〕。Survivin在發(fā)揮作用過程中常通過效應(yīng)細胞蛋白酶受體1來調(diào)節(jié)凋亡的速度及進程〔14〕。隨著學者在腫瘤中研究Survivin的增多，也顯示出Survivin可能具有多向作用，如對細胞增殖的啟動作用及對腫瘤間質(zhì)血管生成的調(diào)節(jié)作用等〔15,16〕。

本實驗提示眼瞼基底細胞癌術(shù)后組織中Survivin、VEGF和VEGFR2的表達明顯升高對腫瘤形成過程有一定的促進作用。VEGF和VEGFR2也具有癌基因的作用，共同促進腫瘤的生長。Survivin、VEGF和VEGFR2三種蛋白高表達時可以使腫瘤的生長加快，腫瘤增生明顯，同時對腫瘤的增殖能力有正向調(diào)控作用，此時腫瘤具有活躍的增生與繁殖能力，腫瘤進展加速。Survivin、VEGF和VEGFR2表達高時可能預(yù)示著不良的預(yù)后。Survivin高表達時可以誘導(dǎo)下游蛋白VEGF的表達，VEGF通過與受體VEGFR2相互作用，使間質(zhì)的血管生成更活躍，細胞的增殖能力增強〔17〕。VEGF及血管生成與腫瘤生長、增殖的關(guān)系極為密切，血管新生在基底細胞癌的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。

綜上，眼瞼基底細胞癌術(shù)后組織中Survivin、VEGF和VEGFR2高表達，Survivin可能對VEGF/VEGFR2血管生成通路有正向調(diào)節(jié)作用。

4參考文獻

1張?zhí)m芳,王國偉,錢婀娜.Survivin與NF-κB P65在眼瞼基底細胞癌中的表達及相關(guān)性〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2010;18(6):1094-6.

2Chiu WC,Lin JY,Lee TS,etal.β2-glycoprotein Ⅰ inhibits VEGF-induced endothelial cell growth and migration via suppressing phosphorylation of VEGFR2,ERK1/2 and Akt〔J〕.Mol Cell Biochem,2013;372(1-2):9-15.

3Nagy VM,Buiga R,Brie I,etal.Expression of VEGF,VEGFR,EGFR,COX-2 and MVD in cervical carcinoma, in relation with the response to radio-chemotherapy〔J〕.Rom J Morphol Embryol,2011;52(1):53-9.

4冼沛中,康旭,王芳.Survivin 在大腸癌中的表達及其與血管生長因子的相關(guān)性研究〔J〕.中國實驗診斷學,2005;9(2):216-9.

5封英娟,陽學風.Survivin,VEGF 及 CD105 在結(jié)腸癌中的表達及其意義〔J〕.南華大學學報(醫(yī)學版),2009;37(5):528-31.

6周虹,徐文榮,唐靜,等.眼瞼基底細胞癌91例臨床特征及病理學分析〔J〕.國際眼科雜志,2012;12(5):997-9.

7黃勝,何偉,任永豐.眼瞼色素性基底細胞癌9例臨床及病理分析〔J〕.臨床眼科雜志,2013;21(6):532-3.

8Chen P,Zhu J,Liu D,etal.Over-expression of survivin and VEGF in small-cell lung cancer may predict the poorer prognosis〔J〕.Med Oncol,2014;31(1):1-7.

9Guo S,Gonzalez-Perez RR.Notch,IL-1 and leptin crosstalk outcome(NILCO)is critical for leptin-induced proliferation,migration and VEGF/VEGFR-2 expression in breast cancer〔J〕.PLoS One,2011;6(6):e21467.

10Li X,Dang X,Sun X.Expression of survivin and VEGF-C in breast cancer tissue and its relation to lymphatic metastasis〔J〕.Eur J Gynaecol Oncol,2012;33(2):178-82.

11Larsen AK,de Gramont A,Poindessous V,etal.Functions and clinical implications of autocrine VEGF signaling in colorectal cancer〔J〕.Curr Colorectal Cancer Reports,2013;9(3):270-7.

12Zhang X,Song Y,Wu Y,etal.Indirubin inhibits tumor growth by antitumor angiogenesis via blocking VEGFR2-mediated JAK/STAT3 signaling in endothelial cell〔J〕.Int J Cancer,2011;129(10):2502-11.

13Fernández JG,Rodríguez DA,Valenzuela M,etal.Survivin expression promotes VEGF-induced tumor angiogenesis via PI3K/Akt enhanced β-catenin/Tcf-Lef dependent transcription〔J〕.Mol Cancer,2014;13(1):209.

14Rashed HE,El-Bary EHA.Immunohistochemical evaluation of VEGF,survivin,bcl-2 protein and iNOS in the pathogenesis of psoriasis〔J〕.Egyptian J Pathol,2012;32(1):91-8.

15常宏,王永康,吳泰璜,等.肝細胞肝癌 Survivin 與血管內(nèi)皮生長因子表達相關(guān)性及其臨床意義〔J〕.中華實驗外科雜志,2004;21(6):669-70.

16Pannone G,Santoro A,Pasquali D,etal.The role of survivin in thyroid tumors:differences of expression in well-differentiated,non-well-differentiated and anaplastic thyroid cancers〔J〕.Thyroid,2014;24(3):511-9.

17王滔明,許建明,胡乃中.Survivin,COX-2 和 VEGF 在胃癌中的表達及其與預(yù)后的意義〔J〕.臨床消化病雜志,2007;19(1):35-9.

〔2014-11-15修回〕

(編輯苑云杰)

〔中圖分類號〕R739

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6448-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.063