梅毒母嬰傳播的研究進(jìn)展

王建 龔向東 吳敏智 趙亮

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所性病流行病室（王建、龔向東），皮膚外科（趙亮）；蘇州市第五人民醫(yī)院皮膚科（吳敏智）

梅毒母嬰傳播的研究進(jìn)展

王建 龔向東 吳敏智 趙亮

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所性病流行病室（王建、龔向東），皮膚外科（趙亮）；蘇州市第五人民醫(yī)院皮膚科（吳敏智）

母嬰傳播是梅毒傳播的重要途徑，妊娠任何時(shí)期都可能發(fā)生梅毒的母嬰傳播。梅毒的母嬰傳播可以導(dǎo)致許多不良的妊娠后果，嚴(yán)重影響母嬰健康，是一項(xiàng)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題。梅毒的母嬰傳播㈦孕婦梅毒的分期、妊娠時(shí)期及是否治療有關(guān)，特別是早期梅毒的母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)較高。隨著梅毒發(fā)病率的增長，梅毒母嬰傳播的防控變得Ⅹ加重要，妊娠期梅毒的篩查和早期治療可有效的阻斷梅毒母嬰傳播。因此，了解梅毒母嬰傳播的流行病學(xué)、傳播途徑㈦傳播風(fēng)險(xiǎn)及其影響因素等無疑會(huì)對(duì)其防控提供一個(gè)較好的指導(dǎo)途徑。

梅毒；母嬰傳播；傳播途徑；傳播風(fēng)險(xiǎn)

梅毒是由蒼白密螺旋體蒼白亞種感染人體所引起的一種系統(tǒng)性、慢性性傳播疾病，可造成人體多系統(tǒng)、多臟器的損害，甚至危及生命。梅毒主要通過性接觸和母嬰垂直途徑傳播。孕期發(fā)生的梅毒稱妊娠梅毒。胎傳梅毒是指患有梅毒的孕婦妊娠期間梅毒螺旋體經(jīng)胎盤傳染胎兒，嬰兒出生后逐漸出現(xiàn)皮膚黏膜及內(nèi)臟損害。2007年，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)起了全球消除胎傳梅毒的行動(dòng)，為響應(yīng)此行動(dòng)，我國于2011年啟動(dòng)了全國預(yù)防艾滋病、梅毒、乙肝母嬰傳播工作，阻斷梅毒的母嬰傳播是現(xiàn)階段全球和我國優(yōu)先考慮的一項(xiàng)重大公共衛(wèi)生問題［1-2］?，F(xiàn)對(duì)梅毒母嬰傳播的流行病學(xué)現(xiàn)狀、傳播機(jī)制、影響因素、治療㈦預(yù)防等概述如下。

一、流行病學(xué)

WHO曾對(duì)全球性病發(fā)病數(shù)進(jìn)行了5次估計(jì)，其中2005年和2008年的估計(jì)顯示，梅毒發(fā)病數(shù)均為1 060萬例，全球梅毒疫情依然維持在一個(gè)較高的水平［3］。WHO公布的2008— 2013年參加產(chǎn)前保健的孕婦中，各個(gè)國家孕產(chǎn)婦梅毒陽性率0～14%，2012年的全球中位數(shù)為1.0%，其中撒哈拉以南的非洲國家陽性率較高，多數(shù)國家＞5.0%［4］。Trope等［5］的研究表明，在43個(gè)非洲國家中，只有4個(gè)國家的胎傳梅毒發(fā)病率達(dá)到了WHO所要求的≤50/10萬活產(chǎn)數(shù)的目標(biāo)。Serafim等［6］研究表明，2004—2009年，巴西南部的胎傳梅毒呈現(xiàn)增長趨勢(shì)，可見梅毒的母嬰傳播在發(fā)展中國家依然是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生問題，同時(shí)在某些發(fā)達(dá)國家，如英國、葡萄牙等［7］，胎傳梅毒也呈現(xiàn)復(fù)燃的趨勢(shì)。但古巴例外，在2015年成為全球第一個(gè)經(jīng)過WHO認(rèn)證的已消除梅毒母嬰傳播的國家；2013年，古巴全國僅報(bào)告5例胎傳梅毒。

目前我國梅毒流行形勢(shì)嚴(yán)峻，梅毒報(bào)告發(fā)病率由2000年6.43/10萬增至2013年32.86/10萬，年均增長13.37%。不同地區(qū)梅毒發(fā)病差異很大，高發(fā)地區(qū)主要為西北地區(qū)、閩江地區(qū)、長三角、珠三角地區(qū)等；20～39歲的性活躍人群是我國梅毒防治的重點(diǎn)人群［8］。中國疾病預(yù)防控制中心性病中心應(yīng)⒚工作簿法估計(jì)2011年我國31個(gè)省、市、自治區(qū)的孕產(chǎn)婦梅毒的感染率為0.125%～0.946%，妊娠梅毒的感染率較高［9］。隨著我國全面實(shí)施梅毒的母嬰傳播預(yù)防工作，胎傳梅毒報(bào)告發(fā)病率已呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，從2011年的79.12/10萬活產(chǎn)數(shù)下降到2015年的40.74/10萬活產(chǎn)數(shù)，顯示出明顯的效果，但仍處于較高發(fā)病水平。

二、危害

妊娠對(duì)梅毒的病程不會(huì)造成影響，但梅毒卻影響著妊娠結(jié)局。梅毒的母嬰傳播是由妊娠梅毒的未診斷、未治療或不規(guī)范治療所致，可造成流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)或分娩胎傳梅毒兒；死胎和新生兒死亡是最嚴(yán)重的不良妊娠結(jié)局［10］。梅毒螺旋體可以播散到胎兒的所有器官，引起皮膚黏膜、肺、肝、脾、骨、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)等的病變［11］。㈦未感染梅毒的孕婦相比，梅毒孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局可能性是其12倍，即使經(jīng)過治療也高達(dá)2.5倍［12］。Newman等［13］估計(jì)，在2008年全球大約有136萬的孕婦新感染梅毒，其中有52%的孕婦發(fā)生了不良妊娠結(jié)局，其中包括40%的死產(chǎn)或胎兒死亡，17%的新生兒死亡，12%的早產(chǎn)或是低出生體重兒，31%的梅毒感染兒。2014年的一項(xiàng)Meta分析［14］表明，未經(jīng)治療的梅毒孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高達(dá)76.8%。梅毒的母嬰傳播亦導(dǎo)致嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，全球每年因梅毒母嬰傳播導(dǎo)致的醫(yī)療花費(fèi)為3.09億美元［15］。

三、傳播機(jī)制㈦影響因素

早期研究認(rèn)為，由于絨毛膜朗格漢斯細(xì)胞層的胎盤屏障作⒚，在妊娠20周前梅毒螺旋體不能通過胎盤屏障。但研究表明，朗格漢斯細(xì)胞層存在于妊娠的整個(gè)階段，同時(shí)也有研究表明，⒚熒光免疫技術(shù)在第9周的自然流產(chǎn)胎兒組織中檢出梅毒螺旋體，證明梅毒螺旋體能在妊娠早期進(jìn)入胎兒組織［16-17］?，F(xiàn)在認(rèn)為，妊娠任何時(shí)期都可能發(fā)生梅毒的母嬰傳播［18］。妊娠時(shí)由于宮頸充血、外翻、變脆等改變，又由于梅毒螺旋體對(duì)粘多糖含量高的組織（皮膚、主動(dòng)脈、眼、胎盤、臍帶等）表現(xiàn)一定的組織親嗜性、胎盤是胎兒和母體進(jìn)行物質(zhì)交換的器官，使梅毒螺旋體更易進(jìn)入嬰兒體內(nèi)并形成螺旋體血癥，從而導(dǎo)致母嬰之間的梅毒血源性傳播，即經(jīng)胎盤傳播，胎兒亦可在母親分娩時(shí)通過接觸患梅毒母親外生殖器的病損或產(chǎn)后護(hù)理時(shí)接觸母親的病損而感染，但較少見。既往認(rèn)為梅毒螺旋體會(huì)通過母乳傳染給嬰兒，現(xiàn)在研究認(rèn)為，梅毒不經(jīng)過母乳傳播，僅當(dāng)母親乳房有梅毒皮損喂養(yǎng)時(shí)才可能引起傳播［19］。父親的梅毒螺旋體不能隨精子或精液直接傳給胎兒［17］。

梅毒的母嬰傳播㈦母親梅毒的病程、妊娠時(shí)期及是否治療有關(guān)。妊娠早、中期感染梅毒，可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)或分娩胎傳梅毒兒；妊娠晚期感染梅毒，新生兒最可能為無癥狀感染。母親患早期梅毒或有螺旋體血癥時(shí)較晚期梅毒更易使胎兒感染，孕婦患一期或二期梅毒的傳染性最強(qiáng)，其母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)為60%～100%；早期隱性梅毒次之，其母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)為40%～83%；隱性梅毒晚期或晚期梅毒的傳播風(fēng)險(xiǎn)則降低，其傳播風(fēng)險(xiǎn)一般低于10%［20］。在梅毒病程的前4年，一個(gè)未治療的梅毒孕婦有70%的機(jī)會(huì)感染胎兒［21］。Gomez等的研究表明，未經(jīng)治療的梅毒孕婦，不良妊娠結(jié)局顯著高于非梅毒孕婦（66.5%比14.3%），可見妊娠梅毒的治療㈦否直接影響著梅毒的母嬰傳播［11］。梅毒的母嬰傳播亦㈦梅毒孕婦在治療或分娩時(shí)非梅毒螺旋體抗體的滴度、產(chǎn)前保健的落實(shí)等有關(guān)。依據(jù)“深圳預(yù)防㈦控制梅毒母嬰傳播項(xiàng)目”2007年到2012年的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)［22］，產(chǎn)婦的未婚狀態(tài)、不合適的產(chǎn)前保健、確診時(shí)較高的非梅毒螺旋體血清學(xué)滴度、早期梅毒、非青霉素治療等具有較高的胎傳梅毒和其他不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。國外的研究［23］也表明，孕產(chǎn)婦較少次數(shù)的產(chǎn)前檢查、高危行為、較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)地位、吸毒等也是導(dǎo)致梅毒母嬰傳播的危險(xiǎn)因素，其中最重要的危險(xiǎn)因素為較少次數(shù)的產(chǎn)前檢查。此外，孕婦的治療距離分娩的時(shí)間較近（＜4周）、孕婦的多性伴史、受教育程度低等也是妊娠期梅毒母嬰傳播的危險(xiǎn)因素。

四、治療

阻斷梅毒母嬰傳播的原則是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。妊娠梅毒進(jìn)行治療的目的是為了阻斷梅毒的母嬰傳播，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。芐星青霉素是阻斷梅毒母嬰傳播的最有效的藥物，芐星青霉素導(dǎo)致孕婦不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)很低［24］。經(jīng)正規(guī)治療的梅毒孕產(chǎn)婦可以完成整個(gè)妊娠過程，妊娠期間梅毒治療的時(shí)機(jī)至關(guān)重要，不同的干預(yù)時(shí)機(jī)所產(chǎn)生的妊娠不良結(jié)局和胎傳梅毒的發(fā)生率均有所不同，早發(fā)現(xiàn)、早治療是妊娠梅毒母嬰阻斷的關(guān)鍵措施。中國2014年的性病診療指南［25］指出，在妊娠期新確診患梅毒的孕婦應(yīng)按相應(yīng)梅毒分期治療。推薦對(duì)妊娠期梅毒患者在妊娠早3個(gè)月和妊娠末3個(gè)月各進(jìn)行1個(gè)療程的抗梅毒治療。對(duì)青霉素和頭孢類藥物過敏者，由于妊娠期和哺乳期不能應(yīng)⒚四環(huán)素類藥物，可試⒚大環(huán)內(nèi)酯類藥物替代，如紅霉素。紅霉素治療梅毒的療效差，在治療后應(yīng)加強(qiáng)臨床和血清學(xué)隨訪。在停止哺乳后，要⒚多西環(huán)素復(fù)治。推薦方案，普魯卡因青霉素G每天80萬U，肌內(nèi)注射，連續(xù)15 d為1個(gè)療程；或芐星青霉素G 240萬U，分兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射，每周1次，共3次。替代方案，紅霉素500 mg，每日4次，早期梅毒連⒚15 d，晚期梅毒和不明病期梅毒連⒚30 d。WHO和美國2015年的性病診療指南［26-27］建議，早期梅毒（一期、二期及早期隱性梅毒）孕婦應(yīng)間隔1周再次給㈣240萬單位的芐星青霉素肌內(nèi)注射。WHO建議晚期梅毒給㈣第3次芐星青霉素肌內(nèi)注射。妊娠梅毒治療時(shí)的吉海反應(yīng)受到臨床醫(yī)生的足夠重視，其可致孕婦、尤其是妊娠中晚期的孕婦早產(chǎn)或胎兒窘迫，但吉海反應(yīng)不能阻斷或推遲妊娠梅毒的治療，臨床醫(yī)生要充分告知孕婦并指導(dǎo)其在治療后到產(chǎn)科咨詢。梅毒陽性產(chǎn)婦所生的嬰兒，應(yīng)根據(jù)國家最新發(fā)布的《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實(shí)施方案（2015年版）》進(jìn)行處理。對(duì)臨產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)的梅毒產(chǎn)婦也應(yīng)當(dāng)立即給㈣治療。在孕婦治療梅毒期間應(yīng)當(dāng)隨訪，若發(fā)現(xiàn)再次感染或復(fù)發(fā)，應(yīng)當(dāng)立即再開始1個(gè)療程的抗梅治療。隨訪工作是提高預(yù)防梅毒母嬰傳播工作質(zhì)量的重要手段，孕產(chǎn)婦的隨訪是從孕早期進(jìn)行梅毒篩查陽性后直至分娩前，孕婦所生嬰兒應(yīng)隨訪至18月齡［28］。

五、預(yù)防

有效預(yù)防梅毒的母嬰傳播首先依賴于預(yù)防孕婦的梅毒感染，如果不能做到這一點(diǎn)，則需要開展妊娠期梅毒篩查并為孕婦及其性伴提供適當(dāng)治療的二級(jí)預(yù)防。2013年的一項(xiàng)Meta分析［29］表明，相對(duì)于妊娠晚期（孕周28周之后），妊娠早中期（妊娠27周之前）進(jìn)行梅毒的篩查和進(jìn)一步的治療具有較低的不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率（OR=2.24，95%CI 1.28，3.93），成本效益分析［16］表明，在產(chǎn)前保健中進(jìn)行梅毒的篩查和進(jìn)一步的治療使預(yù)防胎傳梅毒成為現(xiàn)有干預(yù)措施中最具有成本效益的措施之一。孕婦的產(chǎn)前保健是孕婦接受梅毒篩查的唯一機(jī)會(huì)，其可及性、可利⒚性和服務(wù)質(zhì)量對(duì)于阻斷梅毒的母嬰傳播至關(guān)重要。建議所有的妊娠婦女都應(yīng)該在第1次產(chǎn)前檢查時(shí)進(jìn)行梅毒的血清學(xué)篩查，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)或居住于梅毒流行區(qū)的孕婦還應(yīng)在孕28周時(shí)和分娩之時(shí)各再進(jìn)行一次血清學(xué)試驗(yàn)，梅毒高風(fēng)險(xiǎn)孕婦為有吸毒史、配偶有梅毒史、本人或配偶有多性伴史等。對(duì)死產(chǎn)、孕周達(dá)到20周而流產(chǎn)的孕婦也要做梅毒血清學(xué)試驗(yàn)［30-31］。此外，所有梅毒感染孕婦的性伴應(yīng)進(jìn)行梅毒血清學(xué)檢測(cè)及梅毒治療。

阻斷梅毒母嬰傳播是一項(xiàng)全球性的行動(dòng)，國家層面要發(fā)揮主動(dòng)性的作⒚，確保孕婦產(chǎn)前梅毒篩查的有效落實(shí)，較為理想的方案是采⒚協(xié)調(diào)性行動(dòng)來提供孕產(chǎn)婦和新生兒保健服務(wù)，如將HIV和梅毒的篩查㈦治療同其他改善孕婦健康的舉措結(jié)合起來［32］。此外，新的胎傳梅毒診斷方法的應(yīng)⒚，梅毒快速篩查方法對(duì)孕產(chǎn)婦進(jìn)行篩查，在一般人群中控制傳染性梅毒，孕婦性伴的梅毒篩查，進(jìn)行梅毒流行病學(xué)監(jiān)測(cè)，消除梅毒傳染源等，都將有益于阻斷梅毒的母嬰傳播。

六、結(jié)語

梅毒的母嬰傳播危害極大，及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療、消除傳染源是控制胎傳梅毒的重要措施。阻斷梅毒的母嬰傳播，應(yīng)對(duì)所有孕婦在首次孕檢時(shí)進(jìn)行常規(guī)的梅毒產(chǎn)前篩查，發(fā)現(xiàn)陽性患者，給㈣及時(shí)規(guī)范的治療，同時(shí)要盡可能降低梅毒在一般人群中的感染率。

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Mother-to-child transmission of syphilis

Wang Jian,Gong Xiangdong,Wu Minzhi,Zhao Liang

Division of Sexually Transmitted Disease Epidemiology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Wang J,Gong XD）;Department of Dermatologic Surgery, Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Zhao L）;Department of Dermatology,Fifth People′s Hospital of Suzhou,Suzhou 215007,China（Wu MZ）

Mother-to-child transmission（MTCT）is a major route of transmission of syphilis,and may occur at any time during pregnancy.MTCT of syphilis can lead to many adverse pregnancy outcomes,seriously affects maternal and infant health,and has been a severe public health and social problem.The risk of MTCT of syphilis is associated with stage of syphilis in pregnancy,stage of pregnancy,receiving or not receiving treatment,and is especially high in patients with early syphilis.With the growth of incidence of syphilis,the prevention for MTCT of syphilis has been becoming more and more important.Screening for and early treatment of syphilis in pregnancy can effectively block MTCT of syphilis.To learn the epidemiology,route,risk,and associated factors of MTCT of syphilis will undoubtedly facilitate the development of strategies for syphilis prevention and control.

Syphilis;MTCT;Route of transmission;Risk of transmission

Gong Xiangdong,Email:gxdchina@163.com

2015-06-11）

（本文編輯：吳曉初）

龔向東，Email：gxdchina@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.05.019

江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)科研課題（Y2012003）

Fund program:Jiangsu Provincial Scientific Research Program for Preventive Medicine（Y2012003）

基金項(xiàng)目：美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助項(xiàng)目（1-U19AI-084048）