王雅倩楊 悅（1沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2 東北制藥集團(tuán)股份有限公司，遼寧 沈陽 110027）

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CDISC標(biāo)準(zhǔn)與臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

王雅倩1，2楊 悅1*
（1沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2 東北制藥集團(tuán)股份有限公司，遼寧 沈陽 110027）

【摘要】目前CDISC標(biāo)準(zhǔn)已被歐、美、日等藥監(jiān)部門接受，廣泛應(yīng)用于臨床研究中。然而，在我國藥物臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化程度不高，如何推動臨床數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一工作，縮小我國臨床研究與國際先進(jìn)水平的差距是當(dāng)前亟待解決的問題。本文介紹了我國臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的現(xiàn)狀與問題、CDISC標(biāo)準(zhǔn)及其三個重點(diǎn)模型，并對推進(jìn)我國臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化工作提出了建議。

【關(guān)鍵詞】標(biāo)準(zhǔn)；臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會；研究數(shù)據(jù)制表模型；分析數(shù)據(jù)模型；臨床數(shù)據(jù)獲取協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)

目前，我國藥物臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化程度不高，申辦者向藥品審評機(jī)構(gòu)遞交的臨床試驗數(shù)據(jù)格式或結(jié)構(gòu)千差萬別。長期以來，由于我國是一個以仿制為主的國家，臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的不足與現(xiàn)實要求之間的矛盾還未能充分凸顯。但是，隨著我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物的研發(fā)逐步增多，臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化成為亟待解決的問題。

1 臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的現(xiàn)狀與問題

1.1 臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的現(xiàn)狀：我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》于1999年發(fā)布，2003年修訂完善，極大的推動了國內(nèi)臨床試驗的發(fā)展，但我國臨床研究的質(zhì)量和水平仍明顯落后于發(fā)達(dá)國家，尤其是試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量尚待大幅度提高。

應(yīng)用統(tǒng)一的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)今國際上的發(fā)展趨勢，也是歐美等先進(jìn)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在大力提倡和促進(jìn)的工作。

研究和推進(jìn)我國臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一這一工作涉及面廣，工作量巨大，需要臨床試驗相關(guān)各方的相互協(xié)作和達(dá)成共識。目前，我國尚未建立臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的問題：①醫(yī)療信息與臨床試驗數(shù)據(jù)難以集成和共享：目前，我國同類研究的醫(yī)療信息與臨床試驗數(shù)據(jù)很難做到集成與共享。隨著我國大力推動醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展信息化建設(shè)，醫(yī)院信息系統(tǒng)建設(shè)得以迅猛發(fā)展。各醫(yī)院及科研院所所積累的豐富臨床數(shù)據(jù)，不能互聯(lián)互通、共享利用的問題日益突出。②試驗數(shù)據(jù)難以在相關(guān)各方交換和分享：一直以來，我國的臨床試驗數(shù)據(jù)難以在生物制藥公司、合同研究組織、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、臨床試驗中心、統(tǒng)計學(xué)專家、藥品審評部門之間交換和分享。③需要花費(fèi)更多的時間去理解消化數(shù)據(jù)：臨床試驗相關(guān)各方需要花費(fèi)更多的時間去理解消化目前臨床試驗所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。④難以構(gòu)建藥物數(shù)據(jù)倉庫：藥品注冊臨床試驗的數(shù)據(jù)是我國審評事業(yè)的寶貴財富，但目前我國還難以構(gòu)建藥物注冊臨床試驗數(shù)據(jù)倉庫。

2 CDISC標(biāo)準(zhǔn)

2.1 CDISC概述［1］：①發(fā)展歷程：臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）是一個全球性的、開放的、多學(xué)科的非盈利性組織，最早成立于1997年。經(jīng)過近20年的發(fā)展壯大，CDISC已擁有超過350家跨國公司會員，超過60個國家的志愿者參與了標(biāo)準(zhǔn)的開發(fā)。CDISC標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)成為目前在國際上應(yīng)用最為廣泛的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)。②CDISC的使命：CDISC的早期使命是建立一系列標(biāo)準(zhǔn)用于收集、交換、提交和歸檔生物醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)及元數(shù)據(jù)，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，優(yōu)化醫(yī)藥開發(fā)與研究流程，早期使命已完成。

目前，CDISC正致力于開發(fā)和支持能夠?qū)崿F(xiàn)信息互聯(lián)互通的全球性、跨平臺數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，使得不同臨床研究間的數(shù)據(jù)可以方便地進(jìn)行交換與共享，從而促進(jìn)醫(yī)藥研究和相關(guān)衛(wèi)生保健領(lǐng)域研究的發(fā)展。

2.2 CDSIC工作進(jìn)展［1］：CDISC建立的每一個標(biāo)準(zhǔn)都有著不同的目的，針對不同類別的數(shù)據(jù)，并且每一個標(biāo)準(zhǔn)都由大量的文件組成，這些文件的背后還有更大量的用以指導(dǎo)具體操作的實施指南。SDTM、ADaM、CDASH是目前應(yīng)用最為廣泛的三個CDISC標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.1 研究數(shù)據(jù)制表模型（Study Data Tabulation Model，SDTM）：SDTM由CDISC下屬數(shù)據(jù)遞交標(biāo)準(zhǔn)（SDS）團(tuán)隊負(fù)責(zé)起草。SDTM于2004年6月問世，現(xiàn)行版本為SDTM v1.4。其實施指南（SDTMIG）于2004年7月問世，現(xiàn)行版本為2014年發(fā)布的SDTMIG v3.2。

CDISC開發(fā)SDTM的目的是為了制定一個向監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如FDA）進(jìn)行數(shù)據(jù)遞交時的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)既符合當(dāng)前業(yè)界的通常實踐又符合監(jiān)管部門的要求。列表數(shù)據(jù)集包含了臨床試驗中采集到的受試者最重要的數(shù)據(jù)，是每個受試者每一次觀測的電子數(shù)據(jù)集合。在美國申辦者在遞交產(chǎn)品上市申請時遞交符合標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)的列表數(shù)據(jù)集，可不再要求一起遞交單獨(dú)的受試者概要與數(shù)據(jù)清單類信息，可最大程度地減少以不同格式遞交同一數(shù)據(jù)。審評人員通過學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)集的原理和相關(guān)軟件工具，提交的數(shù)據(jù)可以被方便的正確解讀，節(jié)省用于理解數(shù)據(jù)的時間。標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)集支持藥監(jiān)部門為所有遞交的臨床試驗數(shù)據(jù)建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫，使用一套統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)評審工具來讀取、操作和查看相關(guān)數(shù)據(jù)。

2.2.2 分析數(shù)據(jù)模型（Analysis Data Model，ADaM）：ADaM由CDISC下屬分析數(shù)據(jù)模型（ADaM）團(tuán)隊負(fù)責(zé)起草。ADaM于2006年2月問世，現(xiàn)行版本為2009年12月發(fā)布的ADaM v2.1終板。其實施指南（ADaM IG）于2008年5月問世，現(xiàn)行版本為2009年12月發(fā)布的ADaM IG v1.0終板。

SDTM是ADaM數(shù)據(jù)的來源，ADaM具體說明在創(chuàng)建分析數(shù)據(jù)集和相關(guān)的元數(shù)據(jù)時要遵循的基本原則和標(biāo)準(zhǔn)，支持分析結(jié)果有效率的生成、復(fù)制、和審閱，能幫助更有效的產(chǎn)生、重現(xiàn)及評審所分析或提交的結(jié)果或數(shù)據(jù)。ADaM標(biāo)準(zhǔn)的開發(fā)不僅方便向FDA監(jiān)管提交數(shù)據(jù)，同時不同申辦者運(yùn)用相同的分析數(shù)據(jù)模型，使未來獲得相關(guān)的使用授權(quán)許可變得更加容易。

2.2.3 臨床數(shù)據(jù)獲取協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)（Clinical Data Acquisition Standards Harmonization，CDASH）

CDASH由CDISC下屬臨床數(shù)據(jù)獲取協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)（CDASH）團(tuán)隊負(fù)責(zé)起草。CDASH于2008年10月問世，現(xiàn)行版本為2011年1月發(fā)布的CDASH v1.1正式版。

臨床機(jī)構(gòu)為了呈遞給藥監(jiān)部門符合SDTM標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，需要花費(fèi)大量的人力和時間將臨床數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的CRF/eCRF數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為符合SDTM標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)集。CDASH就是試圖根據(jù)SDTM的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，建立標(biāo)準(zhǔn)的CRF，用于數(shù)據(jù)的收集，以相匹SDTM，減少數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化工作。因此，該標(biāo)準(zhǔn)基于SDTM定義了CRF中臨床試驗數(shù)據(jù)收集的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)管理者可以將CDASH和SDTM結(jié)合起來設(shè)計出符合研究方案的標(biāo)準(zhǔn)的CRF和注釋CRF。

2.3 國際影響：2004年7月，F(xiàn)DA在電子通用技術(shù)文檔的研究數(shù)據(jù)規(guī)格中要求參照使用SDTM［2］。2015年3月FDA發(fā)布《研究數(shù)據(jù)技術(shù)一致性指導(dǎo)原則》推薦在臨床試驗及進(jìn)行電子申報過程中采用CDISC標(biāo)準(zhǔn)中的SDTM、SEND、ADaM、CDASH［3］。

日本計劃試行CDISC標(biāo)準(zhǔn)，并要求2015年1月1日至2015年9月30日進(jìn)行電子提交的所有新藥申請需遵循CDISC標(biāo)準(zhǔn)［4-5］。

2008年，一群致力于將CDISC標(biāo)準(zhǔn)引入我國的志愿者成立中國CDISC協(xié)調(diào)委員會（China CDISC Coordinating Committee，C3C），協(xié)會成員主要分布在北京和上海，他們開始帶領(lǐng)使用CDISC標(biāo)準(zhǔn)，并探索我國的臨床研究數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)工作。

3 對推進(jìn)我國臨床實驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化工作的建議

3.1 我國臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一工作應(yīng)充分參考CDISC標(biāo)準(zhǔn)：CDISC是目前國際公認(rèn)且較成熟的標(biāo)準(zhǔn)體系。CDISC標(biāo)準(zhǔn)集從臨床研究的方案設(shè)計開始，覆蓋數(shù)據(jù)采集、分析、交換、提交等環(huán)節(jié)，為整個臨床研究過程提供標(biāo)準(zhǔn)化的規(guī)范參考。盡管它們?nèi)栽诓粩嗟乇粶y試、更新和完善，研究和推進(jìn)我國臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一工作應(yīng)充分參考CDISC的標(biāo)準(zhǔn)化理念與基本構(gòu)架。對于我國臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化工作，可以參照已有的CDISC標(biāo)準(zhǔn)并根據(jù)中國的實際狀況來逐步建立，我國不宜另搞一套標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 創(chuàng)新建立中醫(yī)藥臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：目前，由于中藥、民族藥存在特殊性，其臨床研究又與國際先進(jìn)水平存在較大差距，中藥、民族藥難以走出國門，其成果仍然存在許多異議。在CDISC標(biāo)準(zhǔn)本土化的過程中，中藥、民族藥由于其特殊性難以直接運(yùn)用CDISC標(biāo)準(zhǔn)，也難以與國際通行的術(shù)語集相融合。尚需在CDISC框架下創(chuàng)新建立中藥臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)藥術(shù)語集、及電子病歷表。

3.3 廣泛討論、達(dá)成共識、硬性要求，促進(jìn)我國臨床試驗數(shù)據(jù)早日實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化：我國臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一工作是一個工作量巨大的系統(tǒng)工程，需要在業(yè)內(nèi)廣泛討論、達(dá)成共識、開展測試和試用工作、組織系統(tǒng)培訓(xùn)等。不是由幾個人、公司、行業(yè)協(xié)會或組織就能承擔(dān)并實現(xiàn)的。臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一工作需要在藥監(jiān)部門的牽頭下制定具體的工作計劃和時間表，可以先建立臨床試驗數(shù)據(jù)遞交標(biāo)準(zhǔn)，再推出其他標(biāo)準(zhǔn)，可采取分品種試點(diǎn)、分階段要求的形式，逐步要求應(yīng)用，最終實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)的“全鏈路”標(biāo)準(zhǔn)化。

參考文獻(xiàn)

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［2］ FDA.Studydata v1.2［EB/OL］.http://www.fda.gov/cder/regulatory/ ersr/Studydata-v1.2.pdf.

［3］ FDA.STUDY DATA TECHNICAL CONFORMANCE GUID［EB/ OL］.Ehttp://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/DataStandards/ StudyDataStandards/UCM384744.pdf.

［4］ PMDA.Japan PMDA and CDISC Standards［EB/OL］.http://www. pmda.go.jp/files/000163603.pdf.

［5］ PMDA.Outline of Execution Plan of the Pilot Project in FY 2015 （draft）［EB/OL］.http://www.pmda.go.jp/files/000153924.pdf.

中圖分類號：R-03

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）12-0296-02

*通訊作者