于　飛，蘇　杭，祝　婕，方海寧

(湖北省婦女兒童醫(yī)院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科，湖北 武漢 430070)

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【醫(yī)學(xué)薈萃】

新生兒糖尿病并發(fā)顱內(nèi)出血1例報告及文獻復(fù)習(xí)

于飛，蘇杭，祝婕，方海寧

(湖北省婦女兒童醫(yī)院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科，湖北 武漢 430070)

目的探討新生兒糖尿病的診治及其并發(fā)顱內(nèi)出血的發(fā)病機制。方法分析1例新生兒糖尿病并發(fā)顱內(nèi)出血的臨床資料及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。結(jié)果KCNJ11及ABCC8基因突變相關(guān)性新生兒糖尿病患兒約占所有新生兒糖尿病(NDM)患兒的40%，占新生兒永久性糖尿病患兒(PNDM)的50%；新生兒糖尿病與顱內(nèi)出血可能存在聯(lián)系。結(jié)論較長新生兒糖尿病患兒可試驗性應(yīng)用格列本脲治療；并認(rèn)為顱內(nèi)出血可能為滲出性出血，可能與分布于腦部神經(jīng)元、血管內(nèi)的ATP敏感鉀通道(KATP)病變有關(guān)。

新生兒糖尿病；顱內(nèi)出血；診治；發(fā)病機制；KCNJ11及ABCC8基因突變

[Abstract]ObjectiveToexplorethediagnosisandtreatmentofneonataldiabetesmellitus(NDM)andthepathogenesisofitcomplicatingintracranialhemorrhage.MethodsClinicaldataofacaseofNDMcomplicatingintracranialhemorrhagewasanalyzedandrelatedliteratureswerereviewed.ResultsKCNJ11andABCC8genemutationassociatedNDMaccountedforabout40%ofallNDM,anditaccountedfor50%ofpermanentneonataldiabetesmellitus(PNDM).TherecouldbeconnectionbetweenNDMandintracranialhemorrhage.ConclusionOlderneonateswithdiabetesmellituscanuseglibenclamidefortrialtreatment.Intracranialhemorrhagemaybeexudativehemorrhage,whichcouldberelatedwithATPsensitivepotassiumchannel(KATP)lesiondistributedinneuronsandbloodvesselsinbrain.

[Keywords]neonataldiabetesmellitus(NDM);intracranialhemorrhage;diagnosisandtreatment;pathogenesis;KCNJ11andABCC8genemutation

新生兒糖尿病(neonataldiabetesmellitus，NDM)，是一種在出生后特定時間內(nèi)發(fā)生的與單基因突變有關(guān)的特殊糖尿病，屬于罕見病，新生兒糖尿病并發(fā)顱內(nèi)出血報道更為罕見。新生兒糖尿病的診治有待探討，新生兒糖尿病并發(fā)顱內(nèi)出血的機制尚不完全清楚。本文結(jié)合湖北省婦女兒童醫(yī)院成功診治的1例新生兒糖尿病并顱內(nèi)出血,以及對近年國內(nèi)外相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，以期提高對新生兒糖尿病診治的認(rèn)識，以及對新生兒糖尿病并發(fā)顱內(nèi)出血的發(fā)病機制給予探討。

1病歷資料

1.1病史情況

患兒，男，66天，因“間斷發(fā)熱3天，昏迷、抽搐1天”入院?；純?天前出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為41.70℃，偶咳，吐奶，呈噴射狀，腹瀉黃色稀便5～6次/日，少動，納差，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院1天，其間出現(xiàn)昏迷、間斷抽搐，立即轉(zhuǎn)入湖北省婦女兒童醫(yī)院。患兒系第2胎第2產(chǎn)，足月順產(chǎn)兒，出生時體重2.8kg。患兒出生時一般情況可，無宮內(nèi)窘迫及生后窒息史，其父母非近親結(jié)婚，其姐健康，無糖尿病家族史。入院時體檢：體溫36.9C，呼吸60次/分，脈搏170次/分，血壓87/53mmHg，體重2.7kg；神志不清，面色蒼白，營養(yǎng)不良，皮膚干燥，彈性差；前囟平軟，雙瞳孔4mm，對光反射遲鈍，雙眼眶凹陷；呼吸急促，呻吟，可見吸氣三凹癥；咽紅，頸軟，雙肺呼吸音粗，無羅音；心音稍鈍，心律齊；肝右肋下2cm，質(zhì)軟；四肢肌張力高，雙下肢強直；末梢冰涼，毛細(xì)血管充盈時間大于5秒。

1.2輔助檢查

1.2.1一般檢查

住院第1天血氣分析：pH7.02，鉀(K)5.5mmol/L，鈉(Na)169.5mmol/L，葡萄糖(Glu)>500mg/mL，血乳酸(Lac)2.1mmol/L，剩余堿(BE)-27.9mmol/L,血糖49mmoL/L。腎功能：尿素氮(BUN)14.7mmol/L，肌酐(Cr)72μmol/L。尿常規(guī)：糖(++++)，尿蛋白(Pro)(-)，酮體(±)。血漿胰島素0.8μIU/mL(空腹正常值6～27μIU/mL)，空腹血C肽0.06ng/mL(正常參考值0.81～3.85ng/mL)。糖化血紅蛋白12.4%。血胰島細(xì)胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)均為陰性。血三T、D-二聚體檢測均正常。

1.2.2影像學(xué)檢查

胰腺B超未見明顯異常。

住院第1天頭顱CT影像表現(xiàn)：右側(cè)小腦實質(zhì)、直竇、左側(cè)外側(cè)裂、左側(cè)側(cè)腦室脈絡(luò)叢以及右頂葉腦溝均見團片、不規(guī)則片狀以及條狀高密度影，腦室系統(tǒng)無明顯擴大，中線無移位，印象：廣泛性顱內(nèi)出血。住院2周頭顱CT影像表現(xiàn)：示兩側(cè)側(cè)腦室前角及四疊體池內(nèi)仍見少許高密度影，余腦實質(zhì)內(nèi)未見異常密度影，灰白質(zhì)界限清晰，腦溝、腦裂未見明顯加深、加寬征象，腦室系統(tǒng)正常，中線結(jié)構(gòu)居中。與前片比較，印象：顱內(nèi)出血明顯吸收。

1.3診斷

新生兒糖尿病合并高滲非酮癥酸中毒昏迷、顱內(nèi)出血、重癥肺炎。

1.4治療經(jīng)過

入院后給予補液、抗炎、給氧、止血及應(yīng)用胰島素靜脈滴注，后改為皮下注射每次l～1.5IU，每日4次，4～5天后病情漸緩解，抽搐停止，體溫正常，呼吸平穩(wěn)，但血糖波動于2.9～27mmoL/L之間，控制困難。于住院第6天起按每次0.05mg/kg，每天3次，餐前口服優(yōu)降糖后，各時段血糖均在正常范圍，血漿滲透壓正常。住院2周復(fù)查頭顱CT顱內(nèi)出血明顯吸收，復(fù)查空腹血C肽0.66ng/mL。出院2個月后復(fù)診各時段血糖均在正常范圍，頭顱CT未見明顯異常，體重增長2.0kg，四肢活動正常，頭控良好，住院后17個月(生后19個月)隨訪，仍按每次0.05mg/kg口服優(yōu)降糖，每天3次，血糖控制良好，生長發(fā)育正常。

2體會

2.1新生兒糖尿病是異質(zhì)性單基因遺傳病

新生兒糖尿病是一種罕見特殊類型糖尿病，是一組異質(zhì)性的單基因遺傳病，是由編碼胰腺β細(xì)胞發(fā)揮正常作用功能的相關(guān)蛋白質(zhì)的基因突變所致[1]。常在出生后6個月內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為胰島素分泌不足和持續(xù)高血糖(>7mmol/L)，病程大于2周，大部分病例表現(xiàn)為宮內(nèi)生長受限、皮下脂肪減少、C肽水平低、甚至發(fā)生新生兒死亡。其發(fā)病率約為1/30～40萬新生兒。因為發(fā)病率很低，因此在診斷上應(yīng)該排除較為常見的應(yīng)急性高血糖、醫(yī)源性高血糖等情況[2]。

新生兒糖尿病曾經(jīng)被認(rèn)為是屬1型糖尿病的早發(fā)類型，近年研究表明新生兒糖尿病不是1型糖尿病，與經(jīng)典的兒童1型糖尿病無關(guān)，與1型糖尿病有著不同發(fā)病機制、治療方法，不能混淆[3]。新生兒糖尿病的糖尿病相關(guān)自身抗體檢測均為陰性，不是自身免疫性疾病，而是單基因突變所致遺傳性疾病，胰腺β細(xì)胞正常發(fā)揮功能需要相關(guān)蛋白質(zhì)參與，編碼關(guān)鍵蛋白質(zhì)的基因發(fā)生突變導(dǎo)致新生兒糖尿病。2004年Gloyn等和2006年Babenko等分別首次證實KCNJll基因和ABCC8基因突變可導(dǎo)致新生兒永久性糖尿病。在治療上，成功地從依賴胰島素治療完全過渡到磺脲類藥物的口服治療，開創(chuàng)了新生兒糖尿病治療的新紀(jì)元[4-5]。

依據(jù)臨床特點及轉(zhuǎn)歸不同，可將新生兒糖尿病分為兩種臨床類型[6]，即新生兒暫時性糖尿病(transientneonataldiabetesmelitus，TNDM)和新生兒永久性糖尿病(permanentneonataldiabetesmelitus，PNDM)，兩者最根本的區(qū)別是遺傳學(xué)基礎(chǔ)的不一致。

2.2新生兒暫時性糖尿病的發(fā)病機理

TNDM的主要發(fā)病機理為胰腺β細(xì)胞發(fā)育成熟遲緩。遺傳學(xué)研究表明，TNDM主要是父源6號染色體的不適當(dāng)表達與其發(fā)生密切相關(guān)[7]。TNDM發(fā)病年齡較小(多于出生后1個月內(nèi)診斷，平均診斷年齡為出生后6天)，通常伴有宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)及低體重，較少發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，所需胰島素起始治療劑量較低等特點，絕大多數(shù)TNDM患者在發(fā)病幾個月后(平均為12周)血糖即恢復(fù)正常水平，少數(shù)患者持續(xù)存在糖耐量減低。但半數(shù)以上TNDM患者會在兒童期或青春期出現(xiàn)糖尿病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后需要終身胰島素維持治療。

2.3新生兒永久性糖尿病的發(fā)病機理

PNDM最常見機理是編碼胰島β細(xì)胞膜ATP敏感鉀通道(KATP)的蛋白亞單位(Kir6.2亞單位和SUR1亞單位相應(yīng)編碼基因分別為KCNJ11、ABCC8)基因發(fā)生突變所致。葡萄糖是刺激胰島素分泌的最重要因素，葡萄糖除通過葡萄糖激酶(GCK)調(diào)控β細(xì)胞分泌胰島素外，還可通過葡萄糖代謝的化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為離子通道改變、從而引起膜電位改變和相繼調(diào)控胰島素釋放。KATP是調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞膜電位變化的關(guān)鍵因子，KATP通道是由4個Kir6.2亞單位(一種K+通道內(nèi)向整流蛋白)和4個SUR1亞單位(磺酰脲類受體1)組成異八聚體。只有Kir6.2與SUR1共同存在，才能發(fā)揮KATP通道功能。在生理情況下，血糖升高后，葡萄糖被轉(zhuǎn)運入胰島β細(xì)胞，在GCK等關(guān)鍵酶作用下經(jīng)過三羧酸循環(huán)，細(xì)胞內(nèi)ATP生成增加，ATP/ADP比率升高，使胰島β細(xì)胞ATP敏感K2+通道(KATP)關(guān)閉，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，胞膜上電壓依賴性鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流，通過興奮-分泌偶聯(lián)機制引起胰島素釋放。研究表明，KCNJ11、ABCC8基因激活突變使KATP通道對ATP敏感性降低，減弱對KATP通道正常關(guān)閉的抑制作用，導(dǎo)致鉀通道處于持續(xù)開啟狀態(tài)，β細(xì)胞不能發(fā)生去極化，抑制了電壓依賴的鈣通道開啟，從而抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，最終使胰島素釋放減少從而引發(fā)PNDM[8]。SUR1亞單位參與調(diào)節(jié)葡萄糖誘發(fā)胰島素分泌。與此相反，磺脲類藥物-格列本脲，系KATP通道阻斷劑，可通過關(guān)閉KATP通道，提高了細(xì)胞內(nèi)鈣水平升高，從而促進胰島素的分泌。

KATP通道基因(即KCNJ11及ABCC8)變異所導(dǎo)致的PNDM患者，絕大多數(shù)可以從胰島素注射治療安全有效地轉(zhuǎn)為口服磺脲類藥物治療。

2.4兩種臨床類型新生兒糖尿病的特點

與TNDM相比，PNDM患兒起病相對年齡稍大，平均診斷年齡為27～49天；在PNDM患者中，宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)的發(fā)生率相對較高，發(fā)病時往往伴有酮癥酸中毒表現(xiàn)。PNDM在發(fā)病后無緩解過程，往往需要終身維持治療。

暫時性新生兒糖尿病約占新生兒糖尿病的50%，其70%的病因是染色體6q24親代印跡表達異常[9]；約30%的病因是KCNJ11基因或ABCC8基因激活突變(activatingmutation)。目前發(fā)現(xiàn)的引起PNDM的基因有KCNJ11(約30%)、ABCC8(約19%)、INS(約20%)、GCK(4%)以及PDX1(<1%)。

KCNJ11及ABCC8相關(guān)性新生兒糖尿病約占所有新生兒糖尿病的40%[10-11]，占PNDM的50%，這兩種基因突變也是大多數(shù)PNDM患者的致病原因。

KCNJ11相關(guān)性糖尿病發(fā)生時間較其他新生兒糖尿病晚，常發(fā)生于出生后數(shù)周或數(shù)月，而其他類型糖尿病發(fā)生于出生后數(shù)天或數(shù)周[12-13]。INS基因突變是繼KCNJ11基因突變之后的第二大引起PNDM發(fā)病的重要病因，INS基因突變引起的PNDM患兒體重略重，宮內(nèi)生長遲緩程度較輕，多數(shù)患兒糖尿病發(fā)病時間稍晚。基因KCNJ11和ABCC8突變者一般3月齡內(nèi)起病，而INS突變者6～12月齡起病。

可見，臨床表現(xiàn)提供了TNDM與PNDM的鑒別，KCNJ11及ABCC8相關(guān)性糖尿病的發(fā)病率及發(fā)病時間為臨床提供了較長新生兒糖尿病患兒可診斷性應(yīng)用口服格列本脲治療的理論依據(jù)。對于其他基因突變引起的PNDM，目前胰島素仍是唯一的治療選擇。

2.5試驗性應(yīng)用格列本脲治療明顯有效

本例患兒系足月順產(chǎn)兒，出生體重正常，起病時間為出生2個月后，糖尿病相關(guān)自身抗體均為陰性，并伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，診斷考慮為新生兒永久性糖尿病(PNDM)且由KATP通道基因變異所導(dǎo)致可能性大，應(yīng)用胰島素治療效果不佳，直接對其進行了口服格列本脲替代胰島素治療，起病時血C肽為0.06ng/mL，2周后復(fù)查為0.6ng/mL，該患者應(yīng)用口服格列本脲治療一年余血糖穩(wěn)定，各時段血糖基本控制在正常范圍，病程及治療支持了最初的診斷。

該患者應(yīng)用1年余血糖穩(wěn)定，各時段血糖基本控制在正常范圍，因此，磺脲類降糖藥物比外源性胰島素注射更加符合這類NDM患者的生理需要。研究報告，對于KCNJ11和ABCC8基因突變所致的NDM，可使用磺脲類藥物替代胰島素進行治療，較胰島素治療低血糖的發(fā)生率更低，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生[14]。

根據(jù)本病例經(jīng)驗，由于患兒年齡小，體重輕，治療所需的胰島素劑量極小，且小嬰兒飲食控制艱難，故臨床胰島素治療難以準(zhǔn)確把握。采用格列本脲治療觀察表明，該藥是安全有效的，副作用并不明顯，而血糖控制非常理想，患兒服藥依從性高，而且明顯提高了患者的生活質(zhì)量，家長沒有放棄治療的意愿。事實上，擺脫了注射胰島素，成功的采用了口服降糖藥物治療[15]。

可見，無論從理論上還是從臨床實踐中都為“較長新生兒糖尿病患兒可試驗性應(yīng)用格列本脲治療”提供了依據(jù)。

早期處理及病因辨析對治療和預(yù)后的影響尤其重要，提示臨床工作中如有條件應(yīng)行基因檢測，根據(jù)基因突變類型選擇最合適的治療方案并評估預(yù)后。若無條件進行基因檢測，對于新生兒糖尿病，不妨可試驗性應(yīng)用格列本脲治療[16-17]。

3討論

以“新生兒糖尿病”為主題詞檢索CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，自1994至2014年共有6例新生兒糖尿病并發(fā)顱內(nèi)出血病例(2005年翟淑芬、郝貴竹及2007年王國慶、鄧有祥做過相關(guān)病例報道)，以“neonataldiabetesmellitusandintracranialhemorrhage”為主題詞檢索NCBI數(shù)據(jù)庫查到1例新生兒糖尿病并發(fā)顱內(nèi)出血病例(1999年ManzarS等做過相關(guān)病例報道)。故此提示，新生兒糖尿病與顱內(nèi)出血可能存在聯(lián)系，臨床工作中由于新生兒糖尿病早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，致使人們認(rèn)識不足，病情持續(xù)惡化，并發(fā)了顱內(nèi)出血，顱內(nèi)出血可能是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一，換而言之，新生兒糖尿病可能是顱內(nèi)出血的病因之一，今后在處理顱內(nèi)出血病例時要注意檢查血糖，排除新生兒糖尿病所致顱內(nèi)出血可能?？傊?，臨床工作中應(yīng)注意監(jiān)測血糖，盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病，及時準(zhǔn)確治療，防止顱內(nèi)出血發(fā)生。

按出血的病理機制可分為破裂性出血和漏出性出血兩種。漏出性出血過程比較緩慢，出血量較少，預(yù)后較好[18-21]。成人2型糖尿病并發(fā)出血性腦卒中以腦血管破裂多見。

新生兒糖尿病導(dǎo)致顱內(nèi)出血其病理機制解釋主要有以下3種認(rèn)識：①血漿滲透壓增高所致，當(dāng)血漿滲透壓明顯增高時，使細(xì)胞內(nèi)液移至細(xì)胞外間隙，其結(jié)果使細(xì)胞內(nèi)容量減少，引起顱內(nèi)出血[18]；②認(rèn)為是血pH值、乳酸增高及電解質(zhì)紊亂所致，酸中毒可使血管通透性增加，高血糖、高乳酸致使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，致使血液滲出；③現(xiàn)研究較為清楚的DEND綜合征的診治[22]為“新生兒糖尿病導(dǎo)致顱內(nèi)出血”機制提供了思路：除分布于胰島B細(xì)胞外，Kir6.2亞單位在腦組織、心肌、骨骼肌中均有分布，SUR1亞單位在神經(jīng)細(xì)胞中也有分布，SUR2A主要分布于心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞上，SUR2B亞單位則主要位于平滑肌細(xì)胞。正是由于這兩種亞單位在不同組織的廣泛分布，導(dǎo)致其編碼基因突變后，臨床上往往不僅表現(xiàn)為高血糖，而且同時伴有其他臨床癥狀和體征。部分PNDM患兒(約5%)在高血糖的同時伴有發(fā)育遲緩、肌無力、癲癇，稱為DEND綜合征。也有部分患兒(約16%)僅表現(xiàn)為發(fā)育遲緩和肌無力，而無癲癇表現(xiàn)，稱為intermediateDEND(iDEND)綜合征。DEND綜合征及iDEND綜合征患者部分可使用磺脲類藥物治療，對于患兒的神經(jīng)系統(tǒng)異常及發(fā)育延遲均可帶來一定改善，而這種改善作用是外源性胰島素?zé)o法取得的。在使用胰島素治療時，對于患者的胰腺外癥狀多無效果，但是由于磺脲類藥物可以改善KATP通道的功能且SUR在體內(nèi)廣泛分布，對于基因缺陷所導(dǎo)致的其他伴隨癥狀如精神運動發(fā)育遲緩、癲癇等胰腺外癥狀也可有較好的治療效果。因此可以推理，由于KATP在胰島β細(xì)胞、腦神經(jīng)元、血管平滑肌均有分布[23-24]，KCNJ11及ABCC8基因突變導(dǎo)致了新生兒糖尿病，KCNJ11及ABCC8基因突變也可能使腦神經(jīng)元、血管平滑肌上的KATP通道發(fā)生病理變化，從而導(dǎo)致顱內(nèi)出血，以及顱內(nèi)出血的快速吸收可能與口服格列本脲有效作用于腦部神經(jīng)元及血管的KATP通道有關(guān)，但以上推理理論上支持新生兒糖尿病并顱內(nèi)出血的病理機理傾向是由滲出所致，而非血管破裂以及可能與分布于腦部神經(jīng)元、血管內(nèi)的ATP敏感鉀通道(KATP)病變有關(guān)[25]，本病例從發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血到再次復(fù)查僅半個月，顱內(nèi)出血明顯吸收，預(yù)后良好，該病例支持了這一觀點。

KCNJ11及ABCC8基因突變導(dǎo)致了新生兒糖尿病，是否導(dǎo)致顱內(nèi)出血有待探討，顱內(nèi)出血的快速吸收是否與口服格列本脲作用于腦部神經(jīng)元及血管KATP通道有關(guān)，確切的機理有待進一步研究。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：艾婷]

Report on a case of neonatal diabetes mellitus complicating intracranial hemorrhage and literature review

YU Fei, SU Hang, ZHU Jie, FANG Hai-ning

(Department of Pediatric Endocrinology and Metabolism, Hubei Maternal and Child Health Hospital, Hubei Wuhan 430070, China)

2015-05-08

于飛(1970-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事兒童內(nèi)分泌及遺傳代謝相關(guān)疾病的臨床診療工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.035

R

A

1673-5293(2016)01-0100-04