Grant Morahan，

(1. 西澳大學(xué)，醫(yī)學(xué)研究中心，糖尿病研究中心，哈利珀金斯醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，澳大利亞；2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所北方資源中心，北京)

?

復(fù)雜性狀遺傳CC小鼠—一個(gè)適用于遺傳探索和研究復(fù)雜遺傳性狀的遺傳參考種群*

Grant Morahan1，

(1. 西澳大學(xué)，醫(yī)學(xué)研究中心，糖尿病研究中心，哈利珀金斯醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，澳大利亞；2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所北方資源中心，北京)

中文摘要

影響公眾健康的復(fù)雜性疾病，如癌癥、心腦血管病、糖尿病和癡呆等，多源自遺傳、發(fā)育、環(huán)境等諸多因素的相互作用，但影響遺傳變異的機(jī)理大多未知。為此人們開始研究一項(xiàng)新的模擬人類遺傳結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)資源，被稱為復(fù)雜性狀遺傳CC小鼠(以下簡(jiǎn)稱CC小鼠)。

CC小鼠是一個(gè)多親本的遺傳參考種群，其基礎(chǔ)是充分利用重組近交系，可以快速定位調(diào)節(jié)復(fù)雜性狀基因。設(shè)計(jì)用八個(gè)始建品系來解決對(duì)遺傳變異的限制，其中包括數(shù)個(gè)來源于不同大洲的野生近交品系。可創(chuàng)造更多的重組近交系突破基因圖繪制效力的限制。項(xiàng)目期望目標(biāo)是建立1000個(gè)品系來獲得更高的繪圖分辨率和精確的基因圖譜。

CC小鼠是一項(xiàng)極有價(jià)值的研究來探索只能在動(dòng)物體內(nèi)確定的性狀。最早的繁育中心分別位于澳大利亞、美國(guó)和肯尼亞(后遷到以色列)。選取三個(gè)起源于日本和新西蘭的基因組已被測(cè)序的品系、二個(gè)作為自身免疫模型和肥胖模型的品系、三個(gè)來源于野生品系的小鼠亞種，這些始建品系具有小鼠多樣性等位基因的90%且可覆蓋基因組1Mb的區(qū)域。八個(gè)始建品系可以形成56種雜交組合，都來源于G2代小鼠獨(dú)一無二的交配組合，具有更多的變異位點(diǎn)，因此品系中的自然遺傳變異具有更高的表型多樣性且不像誘變和敲除一樣會(huì)導(dǎo)致突變減弱。目前世界上有近200個(gè)可用品系，可為相關(guān)研究提供強(qiáng)大的資源。

CC小鼠最重要的特征，一是可在獲得表型數(shù)據(jù)幾分鐘內(nèi)標(biāo)識(shí)致病變異，二是可標(biāo)記修飾基因。經(jīng)過對(duì)黑色素瘤變異過程的鑒定，發(fā)現(xiàn)變異的每一步都受基因調(diào)控。一些CC小鼠品系存活時(shí)間比其他敏感品系高出四倍，其自身的遺傳變異能阻止多拷貝數(shù)突變轉(zhuǎn)基因與紫外線誘變共同作用。表明CC小鼠可被用作替代現(xiàn)有基因工程小鼠來為包括癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等探索保護(hù)性修飾基因。

CC小鼠已經(jīng)成為實(shí)驗(yàn)資源。通過將超過90%的普通遺傳成分匯集到一個(gè)種群內(nèi)并使這些變異經(jīng)不同方式組合，CC小鼠可能包含以前模型沒有的特殊的致病等位基因的組合?，F(xiàn)已有兩個(gè)CC小鼠作為新的疾病動(dòng)物模型：潰瘍性結(jié)腸炎和糖尿病視網(wǎng)膜病變。說明這些疾病和人類疾病一樣是自然因素和遺傳變異相互影響作用而非基因修飾的結(jié)果。

CC小鼠具有信息功能。重組近交系在遺傳學(xué)定義上是穩(wěn)定不變的，不受環(huán)境因素影響，可以在任何發(fā)育階段收集任意的表型信息，包括患病狀態(tài)。CC小鼠有利于表型數(shù)據(jù)的采集，且不受時(shí)間、地點(diǎn)限制，可稱為“跨越時(shí)空的合作”。BXD重組近交系是當(dāng)今最大的數(shù)據(jù)集，由約5,000種表型測(cè)定構(gòu)成，包括超過30個(gè)組織的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和細(xì)胞類型。目前已經(jīng)從ENCODE中整合了始建品系的基因組序列變異。Encode Collaborative Consortium Omnibus 數(shù)據(jù)庫允許特定染色體區(qū)域的解調(diào)，并且在ENCODE中提供定制顯示遺傳變異用來在指定品系(包括始建品系)中定義調(diào)控因子。這個(gè)工具用來探查定位在不含非同義多態(tài)性的特殊基因座上的性狀。已經(jīng)開發(fā)了定位基因和識(shí)別先祖單倍型的工具軟件，其中包括在目標(biāo)區(qū)域選取具有特殊先祖單倍型的品系并整合包含始建品系基因組序列的Sanger數(shù)據(jù)庫。

CC小鼠可被借鑒。人們認(rèn)識(shí)到CC小鼠功效后，開始研發(fā)其他多親本種群的模式生物。因?yàn)樵龃鷷r(shí)間短，這些雜交物種會(huì)比CC小鼠更早完成。多親本的重組近交系已用于生產(chǎn)果蠅和許多植物，如擬南芥、玉米、小麥、水稻和鷹嘴豆。

王謙2(譯)

王謙，男，碩士生，現(xiàn)從事實(shí)驗(yàn)小鼠育種工作方向。E-mail: ubie2002@126.com。

研究進(jìn)展

R-332

A

1671-7856(2016)09-0005-01

2016-08-30

*原文發(fā)表于《中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志》，2016，26(7)：1-10.