陳倩云　范　恒

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科,武漢430022)

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miR-155調(diào)控T細(xì)胞分化與功能的研究進(jìn)展①

陳倩云范恒

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科,武漢430022)

miRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性具有免疫調(diào)控功能的非編碼小分子RNA，長(zhǎng)約19～24個(gè)核苷酸，由具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的約70～90個(gè)堿基大小的單鏈RNA前體經(jīng)Dicer酶加工而成，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。miRNA主要通過(guò)與特定的靶信使RNA(mRNA)的3′非編碼區(qū)直接結(jié)合，降解靶RNA或抑制其翻譯，進(jìn)而影響目的基因的表達(dá)[1-3]。

miR-155位于人類21號(hào)染色體非編碼轉(zhuǎn)錄本Bic的第三個(gè)外顯子，最初被命名為BIC，即B細(xì)胞整合簇。它是miRNA家族的重要成員，是免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵分子。其在調(diào)控免疫系統(tǒng)，維持免疫平衡，尤其是調(diào)控T細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用。Rodriguez等[4]發(fā)現(xiàn)，miR-155對(duì)維持T、B淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell,DC)的功能不可或缺，在miR-155基因敲除小鼠中，T、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的功能都被破壞，說(shuō)明miR-155在維持免疫穩(wěn)態(tài)和免疫系統(tǒng)功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Thai等[5]也證實(shí)，miR-155能調(diào)控免疫系統(tǒng)，尤其是調(diào)控輔助性T細(xì)胞的分化，影響T細(xì)胞功能和T細(xì)胞活化后細(xì)胞因子的產(chǎn)生。CD8+T細(xì)胞內(nèi)在表達(dá)miR-155，可促進(jìn)其自身增殖，并抑制效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的凋亡；相反，miR-155缺失，則CD8+T細(xì)胞的增殖明顯受限[6]。此外，miR-155還可下調(diào)T細(xì)胞活化的負(fù)性調(diào)節(jié)因子細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)，從而促進(jìn)輔助性T細(xì)胞的增殖活化[7]。總之，miR-155在活化的T細(xì)胞中表達(dá)明顯升高，是參與獲得性免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)miR-155與T細(xì)胞的分化及功能密切相關(guān)。本文就miR-155調(diào)控T細(xì)胞的研究進(jìn)展作一綜述，旨在探討miR-155對(duì)T細(xì)胞分化與功能的影響及其在維持免疫平衡和T細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)性疾病中的作用和意義。

1T細(xì)胞概述

T淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱T細(xì)胞)，是淋巴細(xì)胞的主要組分，在免疫系統(tǒng)中主要執(zhí)行特異性細(xì)胞免疫，其在清除病原菌，腫瘤細(xì)胞和維持免疫穩(wěn)態(tài)方面有重要作用。按CD4、CD8表型分類，T細(xì)胞可分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。其中根據(jù)分泌的細(xì)胞因子，表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子不同，CD4+T細(xì)胞又可分為5個(gè)主要亞群，即輔助性T細(xì)胞1(helper T cell 1，Th1)、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)和濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cell，Tfh)。Th1主要分泌γ-干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，抗胞內(nèi)感染；Th2主要分泌白介素-4(Interleukin-4，IL-4)，介導(dǎo)體液免疫，抗蠕蟲感染和I型超敏反應(yīng)；Th17主要通過(guò)分泌白介素-17(Interleukin-17，IL-17)，介導(dǎo)早期炎癥反應(yīng)，可促進(jìn)胞外菌和真菌的清除；Treg則分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)，發(fā)揮免疫抑制作用，抑制其他T細(xì)胞的活化和功能；Tfh主要存在于淋巴濾泡中，起輔助B細(xì)胞活化與功能的作用。CD8+T細(xì)胞可直接作用于靶細(xì)胞，介導(dǎo)靶細(xì)胞裂解、凋亡。

2miR-155對(duì)CD4+T細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)

2.1Th1上調(diào)miR-155可促使活化后的T細(xì)胞向Th1分化。Banerjee等[8]發(fā)現(xiàn)，在活化的CD4+T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miR-155可出現(xiàn)Th1優(yōu)勢(shì)分化；相反，缺乏miR-155的CD4+T細(xì)胞通過(guò)抑制IFN-γRα(IFN-γ受體α鏈)的表達(dá)，阻斷IFN-γ信號(hào)偏向Th2分化。O′Connell等[9]發(fā)現(xiàn)，未活化的T細(xì)胞接觸抗原后，miR-155的表達(dá)顯著升高，miR-155可抑制IL-4啟動(dòng)子的反式作用因子細(xì)胞肌腱膜纖維肉瘤癌基因(c-Maf)，從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化。miR-155還可直接作用于含SH2結(jié)構(gòu)域的肌醇5磷酸酶1(Ship1)mRNA的3′UTR,抑制Ship1蛋白的表達(dá)，從而削弱Ship1對(duì)T-bet的抑制作用，促使活化的T細(xì)胞向Th1分化[10]。此外，miR-155也能作用于酪氨酸激酶-信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK-STAT)信號(hào)通路的負(fù)反饋抑制劑，即細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子1(Suppressor of cytokine signaling 1,SOCS-1)，上調(diào)JAK-STAT信號(hào)通路的活性，通過(guò)IFN-γ-STAT1途徑促進(jìn)T細(xì)胞向Th1分化，并促使樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-12，其對(duì)Th1的分化起重要作用[11]。由此推測(cè)，miR-155對(duì)Th1分化的影響可能是通過(guò)多個(gè)作用靶點(diǎn)和調(diào)控機(jī)制共同完成。

2.2Th2與Th1正相反，研究表明，miR-155下調(diào)或缺乏可促使CD4+T細(xì)胞向Th2分化。Rodriguez等[4]發(fā)現(xiàn)miR- 155缺陷小鼠的CD4+T細(xì)胞表現(xiàn)為向Th2細(xì)胞分化的趨勢(shì)，其機(jī)制是敲除miR-155可增強(qiáng)IL-4轉(zhuǎn)錄因子c-Maf的表達(dá),促進(jìn)IL-4細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而促使T細(xì)胞向Th2分化。又有研究認(rèn)為，敲除miR-155小鼠的初始T細(xì)胞識(shí)別抗原后無(wú)法正常分泌IL-2和IFN-γ，而Th2型細(xì)胞因子如IL-4增多，這對(duì)出現(xiàn)Th2優(yōu)勢(shì)分化的原因作了重要補(bǔ)充。Turner等[12]通過(guò)微陣列數(shù)據(jù)分析顯示，miR-155缺失小鼠的Th2細(xì)胞中c-Maf和Itk的表達(dá)均增加，而c-Maf和Itk又對(duì)Th2細(xì)胞分化有正向促進(jìn)作用，且在體內(nèi)，Itk還是Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生的必需條件，從而更加完善了miR-155缺失小鼠出現(xiàn)Th2偏向分化的原因和機(jī)制。

2.3Th17TGF-β、IL-6、IL-23等細(xì)胞因子協(xié)同作用，可誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。維甲酸相關(guān)孤兒受體-γt(RORγt)是Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子,Th17主要分泌IL-17、IL-21、IL-22等細(xì)胞因子，介導(dǎo)自身免疫性疾病、感染性疾病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，DC與Th17的分化密切相關(guān)，DC是Th17細(xì)胞分化所需細(xì)胞因子IL-6、IL-23的重要來(lái)源。miR-155缺失時(shí)，T細(xì)胞不能正常分化為Th17細(xì)胞，原因可能是miR-155缺失的DC在接受抗原刺激后，IL-6、IL-23等細(xì)胞因子表達(dá)受到抑制所致[4,13]。而O′Connell等[9]發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過(guò)抑制能下調(diào)TGF-β、IL-6、IL-23的蛋白，間接促進(jìn)TGF-β、IL-6、IL-23的表達(dá)，從而促進(jìn)Th17分化。活化的T細(xì)胞中，miR-155表達(dá)水平上調(diào)，有利于Th17細(xì)胞的分化。miR-155缺失，Th17細(xì)胞數(shù)量明顯減少，IL-17的生成也大大減少。Bluml等[14]發(fā)現(xiàn)，miR-155-/-小鼠的T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化明顯受損，且Th17分泌的細(xì)胞因子IL-17、IL-22的水平顯著降低。上述研究均表明Th17細(xì)胞的分化必須有miR-155的參與。更深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過(guò)抑制SOCS1，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)持續(xù)磷酸化，此時(shí)，Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt表達(dá)增加，從而使Th17細(xì)胞分化加強(qiáng)[15]。Escobar等[16]則有不同觀點(diǎn)，他們通過(guò)體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，DNA結(jié)合蛋白Jarid2能募集組蛋白H3上賴氨酸27(H3K27)甲基化酶復(fù)合體多梳蛋白抑制復(fù)合體2(PRC2)，增加H3K27的甲基化，抑制Th17細(xì)胞表達(dá)IL-22，而miR-155則能抑制Jarid2，解除其對(duì)Th17細(xì)胞的抑制作用，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。miR-155表達(dá)缺陷的Th17和Treg細(xì)胞中Jarid2表達(dá)均增加，而Th17細(xì)胞因子的表達(dá)缺失。故認(rèn)為Jarid2很可能是miR-155調(diào)控Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[17]。但這種推測(cè)有待于進(jìn)一步證實(shí)。

2.4TregTreg具有獨(dú)特的免疫抑制特性，主要負(fù)調(diào)控免疫應(yīng)答，維持免疫耐受。其免疫抑制性表現(xiàn)為其被TCR介導(dǎo)的信號(hào)刺激活化后，能抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的活化和增殖，在多種免疫性疾病中起重要調(diào)節(jié)作用。Treg特異性轉(zhuǎn)錄因子-叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子(Forkhead box P3，F(xiàn)oxp3)，可以誘導(dǎo)miR-155表達(dá)上調(diào)，反之，miR-155也可促進(jìn)Foxp3的表達(dá)，兩者相互促進(jìn)，相互影響。miR-155/Foxp3共同調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[18-20]。為研究miRNA在Treg中的作用，Liston[21]和Zhou[22]等分別建立了Dicer酶缺失、Foxp3基因敲除的小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)Treg介導(dǎo)的免疫耐受依賴于miRNA的調(diào)控作用。在疾病小鼠體內(nèi)，Dicer酶缺乏的Treg完全喪失抑制能力。而miR-155缺失的Treg雖表現(xiàn)出自穩(wěn)和增殖受損，然其抑制其他T細(xì)胞增殖的功能卻相對(duì)完整，故認(rèn)為miR-155能調(diào)控Treg增殖，但對(duì)Treg的免疫抑制功能似乎沒有直接作用。Lu等[23]則進(jìn)一步從機(jī)制上驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)miR-155在Treg中的表達(dá)水平高于其他T細(xì)胞亞群，并且主要受Foxp3的調(diào)控。同時(shí)，miR-155基因敲除小鼠體內(nèi)的Treg增殖能力降低，但功能未受影響，這可能是miR-155通過(guò)抑制SOCS1，調(diào)節(jié)IL-2受體信號(hào)通路，促進(jìn)STAT5磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)了Treg的增殖。故miR-155的缺失不會(huì)導(dǎo)致Treg免疫抑制功能的喪失，而僅表現(xiàn)為Treg數(shù)量上的減少。Kohlhaas等[24]也證實(shí)，在miR-155缺失的小鼠體內(nèi)，雖然Treg數(shù)量上明顯減少，但Foxp3的表達(dá)及其功能并未受到影響，miR-155缺失的Treg對(duì)T細(xì)胞的抑制能力與正常的Treg無(wú)明顯差異。此外，Yao等[25]通過(guò)分別轉(zhuǎn)染pre-miR-155和抗miR-155至純化的CD4+T細(xì)胞中進(jìn)行miR-155的過(guò)表達(dá)與抑制，研究發(fā)現(xiàn)Treg的數(shù)量在轉(zhuǎn)染pre-miR-155的CD4+T細(xì)胞中更多，且Foxp3的表達(dá)也相應(yīng)增多，揭示miR-155可促進(jìn)Treg的分化及Foxp3的表達(dá)。其機(jī)制是miR-155直接負(fù)向調(diào)節(jié)SOCS1，作用于JAK/STAT信號(hào)通路，而不是SMAD信號(hào)通路，從而促進(jìn)Treg的增殖，但并不釋放Treg細(xì)胞因子IL-10和TGF-β1，這可能也是miR-155對(duì)Treg細(xì)胞的生理功能沒有直接影響的重要原因。

2.5TfhTfh細(xì)胞主要輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，在體液免疫和抵抗病原體的保護(hù)性免疫應(yīng)答中扮演著關(guān)鍵角色。同時(shí)它還與多種疾病的發(fā)生有關(guān)，如自身免疫性疾病，免疫缺陷，感染性疾病、腫瘤等[26]。Hu等[27]最新研究發(fā)現(xiàn)，在慢性炎癥中，miR-155能促進(jìn)Tfh細(xì)胞的分化和聚集，且Fosl2是miR-155作用于Tfh的重要靶點(diǎn)。但目前關(guān)于miR-155對(duì)Tfh細(xì)胞調(diào)節(jié)作用的研究甚少，其調(diào)控機(jī)制仍不十分清楚。

3miR-155對(duì)CD8+T細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)

CD8+T細(xì)胞通過(guò)直接殺傷作用，負(fù)責(zé)對(duì)靶細(xì)胞的清除，包括被病毒感染的細(xì)胞和表達(dá)有腫瘤特異性新抗原的細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，miR-155在初始和中心記憶性T細(xì)胞(Centrol memory T cell，TCM)中低表達(dá)，在效應(yīng)記憶性T細(xì)胞(Effctor memory T cell，TEM)中表達(dá)上調(diào)，而在效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞中表達(dá)最高，這種級(jí)聯(lián)增高的動(dòng)態(tài)表達(dá)有利于效應(yīng)T細(xì)胞的快速增殖和記憶細(xì)胞的分化[28-30]。miR-155對(duì)效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的抗病毒、抗腫瘤作用不可或缺。miR-155過(guò)表達(dá)能增強(qiáng)效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答；相反，miR-155缺失則可致其靶基因SOCS-1聚集，從而限制了CD8+T細(xì)胞控制腫瘤生長(zhǎng)和抗病毒的作用[6,31]。故他們認(rèn)為作為CD8+T細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子，miR-155可用來(lái)增強(qiáng)傳染性疾病和癌癥的免疫調(diào)節(jié)治療。此外，Gracias等[29]研究還表明，miR-155缺失一方面通過(guò)增強(qiáng)1型干擾素(IFN-α/β)信號(hào)的抗增殖效應(yīng)，使CD8+T細(xì)胞增殖受到抑制，另一方面則直接削弱CD8+T細(xì)胞的增殖能力；而過(guò)表達(dá)miR-155可明顯增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞抗病原體和腫瘤免疫。由此，miR-155對(duì)CD8+T細(xì)胞的增殖分化和功能調(diào)節(jié)具有重要意義。

4miR-155對(duì)T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)

miR-155在T細(xì)胞介導(dǎo)的多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病中異常表達(dá)，并與這些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)動(dòng)物模型中，miR-155可增強(qiáng)包括Th17、Th1在內(nèi)的炎性T細(xì)胞的分化，從而介導(dǎo)自身免疫性炎癥反應(yīng)，且miR-155的表達(dá)與EAE的發(fā)生密切相關(guān)，敲除miR-155的小鼠不能發(fā)展為EAE[9]。Zhang等[32]近期研究發(fā)現(xiàn)，miR-155的表達(dá)與多發(fā)性硬化(MS)和小鼠EAE疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，miR-155能促進(jìn)炎癥的發(fā)展。敲除miR-155，Th1、Th17細(xì)胞明顯減少，反之，超表達(dá)miR-155,則Th1、Th17細(xì)胞數(shù)量增加，EAE程度加重。故miR-155可通過(guò)影響炎性T細(xì)胞而作用于EAE和MS，可能會(huì)成為其治療手段的一個(gè)新靶點(diǎn)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)病人外周血單核細(xì)胞和滑膜組織中，miR-155等多種miRNA水平顯著升高[33]。Stanczyk等[34]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)， miR-155通過(guò)抑制RA患者滑膜成纖維細(xì)胞和滑膜組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-3(Matrix metallo-proteinases-3,MMP-3)和MMP-1的表達(dá)，參與滑膜成纖維細(xì)胞在RA中的破壞作用，且RA患者滑液?jiǎn)魏思?xì)胞中miR-155的水平比外周血單核細(xì)胞中的水平更高。Oertli等[35]發(fā)現(xiàn)，由于miR-155缺陷導(dǎo)致病原特異性Th1和Th17細(xì)胞分化受損，故miR-155-/-小鼠無(wú)法控制幽門螺桿菌(Hp)引起的感染。由此，miR-155對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的控制Hp感染至關(guān)重要。Escobar等[36]實(shí)驗(yàn)顯示，STAT3能活化miR-155，形成STAT3/miR-155軸，促進(jìn)Th17介導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)。Krebs等[37]發(fā)現(xiàn)，miR-155可促使實(shí)驗(yàn)性新月體性腎小球腎炎Th17細(xì)胞的免疫應(yīng)答和組織損傷，提示miR- 155可能是Th17介導(dǎo)的疾病的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。Th17介導(dǎo)炎癥性腸病(IBD)的研究已達(dá)到廣泛共識(shí)，miR-155通過(guò)直接促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和間接影響來(lái)源于DC的前Th17細(xì)胞因子，從而可能與IBD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[9,38]。相比于野生小鼠，miR-155-/-小鼠可免于葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎[39]，這一發(fā)現(xiàn)為miR-155可能成為治療IBD的新靶點(diǎn)提供了依據(jù)。

近年來(lái)，miR-155在腫瘤中的研究一直備受矚目。miR-155具有類似癌基因的特性，是一類與腫瘤密切相關(guān)的miRNA，其在淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胰腺癌等實(shí)體腫瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)。Huffaker等[40]發(fā)現(xiàn)，miR-155通過(guò)調(diào)節(jié)IFN-γ水平在T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。miR-155基因敲除小鼠，實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)得以促進(jìn)，上述結(jié)果顯示miR-155對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫是必需的。但miR-155能否影響腫瘤的形成及其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。Ji等[41]發(fā)現(xiàn)，在腫瘤特定的T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miR-155能增強(qiáng)過(guò)繼免疫療法的效果，這也是一種以細(xì)胞內(nèi)在的方式來(lái)增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)，miR- 155缺乏之所以促進(jìn)實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)，其機(jī)制可能是在腫瘤微環(huán)境中增加了髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)的募集，而募集的MDSCs能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。故上調(diào)miR-155在MDSCs中的表達(dá)可作為阻止腫瘤生長(zhǎng)的治療手段[42]。然而，Chen等[43]則發(fā)現(xiàn)MDSCs促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的功能又需要miR-155的參與。且miR-155介導(dǎo)MDSCs發(fā)揮其抑制功能至少通過(guò)2個(gè)機(jī)制：1、抑制SOCS1，2、降低CD4-Foxp3+的Treg的生成，這表明，miR-155可間接地促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。由此，miR-155一方面發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，另一方面又能參與MDSCs促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。究其原因，有人認(rèn)為細(xì)胞學(xué)效應(yīng)的平衡可能是miR-155促進(jìn)或抑制腫瘤生長(zhǎng)的主要根源。

5展望

近年來(lái)，隨著研究的深入，miR-155對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控作用及機(jī)制不斷被闡明。miR-155對(duì)T細(xì)胞各亞群的調(diào)控作用不盡相同，其在調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化和功能中發(fā)揮著不可替代的作用。目前研究表明，miR-155可通過(guò)多個(gè)作用靶點(diǎn)，在特定時(shí)機(jī)發(fā)揮調(diào)控T細(xì)胞亞群的作用，具有復(fù)雜性、網(wǎng)絡(luò)性。然而，miR-155對(duì)不同T細(xì)胞亞群的調(diào)控表現(xiàn)出的明顯差異，其機(jī)制仍尚未完全闡明。如miR-155調(diào)控同一種T細(xì)胞亞群，在不同的疾病中可表現(xiàn)出不同的分化趨勢(shì)，或在同一疾病中表現(xiàn)為截然相反的趨勢(shì)；又如，miR-155對(duì)腫瘤的調(diào)控機(jī)制仍不十分清楚。miR-155的缺失或異常表達(dá)，直接影響T細(xì)胞的正常分化和功能，破壞免疫系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致各種免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生。如何利用miR-155對(duì)不同類型T細(xì)胞的調(diào)節(jié)來(lái)治療相關(guān)性疾病是我們的研究目的。不斷闡明miR-155在T細(xì)胞分化過(guò)程中的生物學(xué)功能，將為免疫應(yīng)答的機(jī)制研究提供新思路，新方法，將對(duì)自身免疫性疾病、炎癥、免疫缺陷、腫瘤等具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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[收稿2015-10-22修回2015-12-14]

(編輯許四平)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.031

作者簡(jiǎn)介：陳倩云(1989年-)，女，在讀博士，主要從事潰瘍性結(jié)腸炎免疫機(jī)制研究，E-mail:511958685@qq.com。 通訊作者及指導(dǎo)教師：范恒(1968年-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合消化研究，E-mail:fanheng009@aliyun.com。

中圖分類號(hào)R372.11R392.121G353.11

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)07-1065-05

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81573784)。