陶景蓮　李麗娟　邵宗鴻

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300052)

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TIM3在腫瘤微環(huán)境中作用的研究進(jìn)展①

陶景蓮李麗娟邵宗鴻

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300052)

惡性腫瘤嚴(yán)重影響人類健康，目前腫瘤的治療手段包括放療、化療及分子靶向性治療[1]。細(xì)胞免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷過程包括：腫瘤細(xì)胞的識別、腫瘤抗原被呈遞給T細(xì)胞、T細(xì)胞激活及特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。在這個(gè)過程中，T細(xì)胞的激活需要協(xié)同刺激信號，而這些信號需要“免疫檢查點(diǎn)”的調(diào)控[2]， “免疫檢查點(diǎn)”分子研究較多的有：T細(xì)胞免疫球蛋白黏液素3(TIM3)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡因子-1(PD-1)及其配體(PD-L1)等，它們在腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)中起重要作用，本文將對其在腫瘤微環(huán)境中的作用展開綜述。

1TIM3及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.1TIM3分子生物學(xué)特性T細(xì)胞免疫球蛋白黏液素3(T cell immunoglobulin and mucin-3，TIM3)在2002年[3]第一次被發(fā)現(xiàn)，TIM3是TIM家族成員，由301個(gè)氨基酸組成的Ⅰ型膜蛋白。TIM分子的共同結(jié)構(gòu)包括：免疫球蛋白N末端可變區(qū)、黏蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。其胞外部分包括一個(gè)富含半胱氨酸的免疫球蛋白樣區(qū)域和一個(gè)黏蛋白區(qū)域(黏蛋白區(qū)富含蘇氨酸、絲氨酸和脯氨酸)，在免疫球蛋白可變區(qū)由4個(gè)半胱氨酸組成的高度保守的不同于其他免疫球蛋白超家族成員的獨(dú)特裂隙：它可以與磷脂酰絲氨酸(PS)結(jié)合。TIM3選擇性地表達(dá)在分泌IFN-γ的T輔助細(xì)胞(Th1和Th17)、T調(diào)控細(xì)胞(Treg)、樹突狀細(xì)胞(DCs)、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TILs)上，在腫瘤細(xì)胞上亦有表達(dá)，如黑色素瘤、胃癌、B細(xì)胞淋巴瘤[4-6]。

1.2半乳凝素-9(Galectin-9)Galectin-9是TIM-3的配體，屬于半乳凝素家族，Galectins即半乳糖苷結(jié)合蛋白，現(xiàn)有14種亞型，由大約130個(gè)高度保守的氨基酸序列組成糖識別結(jié)構(gòu)域。Galectin-9由2個(gè)串聯(lián)的糖識別結(jié)構(gòu)域(CRD)通過一條肽鏈相連，相對分子質(zhì)量為36 kD，具有β半乳糖結(jié)合活性。

Galectin-9具有調(diào)節(jié)生物學(xué)功能的多樣性，如細(xì)胞的聚集與黏附、腫瘤細(xì)胞的凋亡等。當(dāng)TIM3與其配體Galectin-9結(jié)合，可抑制Th1和Th17擴(kuò)增，促進(jìn)Th1凋亡、CD8+T細(xì)胞功能耗竭，誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSC)的大量擴(kuò)增，從而直接和/或間接地促進(jìn)外周免疫耐受，抑制機(jī)體抗腫瘤免疫[7]。在腫瘤形成的早期，TIM3+CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ而具有抗腫瘤作用；而在腫瘤形成的中晚期，TIM3+Treg細(xì)胞增殖，從而阻礙癌巢中效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮功能[8]。

1.3高遷移率族蛋白B1(High-mobility group protein 1,HMGB1)在TIM3+DCs或TIM3-DCs，用重組Galectin-9或Galectin-9單克隆抗體處理，卻不能抑制核酸介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生， 提示TIM3 調(diào)節(jié)Toll 樣受體(Toll-like receptor，TLR)介導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答并不依賴 Galectin-9，而依賴HMGB1。腫瘤浸潤性DC高表達(dá)TIM3與HMGB1特異性結(jié)合，減少腫瘤死亡細(xì)胞的核酸進(jìn)入到DC細(xì)胞中，從而抑制核酸引起的抗腫瘤免疫反應(yīng)[9]。

1.4TIM3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)于TIM3誘導(dǎo)免疫耐受機(jī)制的研究，Huang等[10]發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞表癌胚抗原細(xì)胞黏附分子1(Carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1， Ceacam-1)和TIM3存在共表達(dá)的特性， BAT-3是TIM3下游的一個(gè)抑制性分子，它可以與TIM3進(jìn)行結(jié)合從而抑制TIM3的活性。在Ceacam-1刺激之后，TIM3轉(zhuǎn)基因小鼠T細(xì)胞中TIM3與BAT3的相互作用減弱，提示在Ceacam-1的作用下TIM3得到了活化。在人工誘導(dǎo)的小鼠大腸癌模型中，Ceacam-1+TIM3+細(xì)胞比例遠(yuǎn)高于其他類群的CD4+T細(xì)胞，大腸癌對TIM3轉(zhuǎn)基因小鼠的致死率是100%，遠(yuǎn)高于野生型小鼠及Ceacam-1-/-小鼠，共同阻斷Ceacam-1和TIM3則可改善抗腫瘤免疫功能從而清除腫瘤細(xì)胞，提示Ceacam-1與TIM-3聯(lián)合作用導(dǎo)致T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受。WU等[11]用TIM3去刺激黑色素瘤細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞上的IκB和NF-κB的表達(dá)均增加，而在給予TIM3抗體后其表達(dá)卻抑制，表明內(nèi)皮細(xì)胞上的TIM3可以通過活化NF-κB信號通路來促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

在自身免疫性疾病中,TIM3可以通過抑制巨噬細(xì)胞向M1極化，從而減輕調(diào)節(jié)炎癥在腸病(IBD)模型鼠的炎癥反應(yīng)及淋巴細(xì)胞的浸潤，而阻斷TIM3則會(huì)造成腸道炎癥反應(yīng)加重。在TLR-4基因敲除IBD模型鼠中，阻斷TIM3則不會(huì)出現(xiàn)腸道炎癥反應(yīng)的加重及巨噬細(xì)胞向M1極化的增加，這提示TLR-4參與了TIM3信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。

在慢性感染中，TIM3單抗阻斷H.pylori感染和疫苗接種小鼠體內(nèi)TIM3信號通路從而上調(diào)TLR4、MyD88的表達(dá)，并促進(jìn)NF-κB活化，降低Treg的數(shù)量，上調(diào)Th1免疫反應(yīng)，提示TIM3與TLR4信號通路呈負(fù)性調(diào)控關(guān)系[13,14]。然而在結(jié)核桿菌感染過程中，TIM3+T細(xì)胞卻可產(chǎn)生更強(qiáng)的細(xì)胞因子，利于清除巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌，同時(shí)通過TIM3/Gal-9通路刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，從而上調(diào)TNF 和TNFR1，激活caspase-3，限制結(jié)核菌在胞內(nèi)的增殖[15,16]。

2TIM3在腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用

2.1抑制Th1和Th17細(xì)胞TIM3特異性表達(dá)于活化的Th1細(xì)胞，受轉(zhuǎn)錄因子T-bet的調(diào)節(jié)[17]。Ge RT等[18]人闡述了TIM3誘導(dǎo)Th1細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制：當(dāng)Th0細(xì)胞極化為Th1細(xì)胞后高表達(dá)TIM3，將其與重組TIM4共培養(yǎng)便會(huì)在Th1細(xì)胞表面形成TIM3-TIM4復(fù)合體，該復(fù)合體促進(jìn)Th1細(xì)胞p300磷酸化，上調(diào)FasL從而促進(jìn)Th1細(xì)胞的凋亡。

將Th1和Th17細(xì)胞分別暴露在不同濃度的特異性抗原HEL(Hen egg lyzosome)中，發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞對活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(Activated induced cell death，AICD)比Th17更敏感。檢測Th1和Th17細(xì)胞的mRNA，發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞中TIM3 mRNA轉(zhuǎn)錄高于Th17細(xì)胞[19]。

2.2誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞“耗竭”CD8+T細(xì)胞“耗竭”是指T細(xì)胞在受到抗原刺激后不能大量增殖并產(chǎn)生細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子。事實(shí)上，TIM3、PD-1、LAG-3和Ceacam-1[9]等抑制性分子在CD8+T細(xì)胞和腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TILs)上共表達(dá)，尤其是TIM3和PD-1，應(yīng)用TIM3和PD-1雙通路阻斷劑Runx1、IRF5和IRF7等基因開始上調(diào)[20]，可以明顯遏制腫瘤生長，若僅阻斷PD-1通路，其抗腫瘤效應(yīng)降低[21,22]，可能由于TIM3單抗同時(shí)阻斷了癌巢內(nèi)TIM3+Treg細(xì)胞的歸巢從而降低了Treg的免疫抑制功能[23]。黑色素瘤患者外周血中TIM3+CD8+T和TIM3-CD8+T細(xì)胞均較正常人分泌IFN-γ和TNF-α水平低[24]。TIM3阻斷劑聯(lián)合PD-1阻斷劑可以增強(qiáng)黑色素瘤疫苗中腫瘤抗原特異性CD8+T的活性[25-27]。靜脈注射MVA-MUC1(Modified Vaccinia virus Ankara viral vector expressing the human mucin 1 tumor-associated xeno-antigen)給腎癌小鼠，發(fā)現(xiàn)MVA-MUC1聯(lián)合TLR9激動(dòng)劑可以促進(jìn)MUC1-CD8+T細(xì)胞增殖，下調(diào)TILs 的TIM3和PD-1，從而控制腫瘤的體積[28]。

在細(xì)胞免疫治療臨床實(shí)驗(yàn)中IL-12可誘導(dǎo)NK和T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，曾一度成為抗腫瘤的理想藥物，后發(fā)現(xiàn)其臨床反應(yīng)不容樂觀，主要由于IL-12誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)TIM3引起T細(xì)胞耗竭從而限制了IL-12的應(yīng)用[6]；嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)在急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤中取得良好療效，Moon等[29]嘗試將CAR-T注射入間皮瘤免疫缺陷小鼠體內(nèi)觀察其對實(shí)體腫瘤的療效時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積雖然縮小，卻不能完全清除腫瘤并治愈小鼠，且這些CAR-T細(xì)胞移到腫瘤微環(huán)境外其功能可逆，仍然是腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)這些T細(xì)胞表達(dá) TIM3、PD-1、 LAG3、2B4等免疫抑制分子，限制了CAR-T在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用。

2.3促進(jìn)Treg成為高度免疫抑制的細(xì)胞群在腫瘤微環(huán)境中，TIM3+Treg細(xì)胞具有高度免疫抑制作用[19]，卵巢癌的患者腫瘤浸潤性TIM3+Treg通過大量分泌IL-10從而抑制CD8+T細(xì)胞胞內(nèi)IFN-γ水平，促進(jìn)機(jī)體的腫瘤免疫耐受，應(yīng)用TIM3阻斷劑可以逆轉(zhuǎn)CD8+T細(xì)胞的功能，同時(shí)應(yīng)用IL-10阻斷劑可以部分逆轉(zhuǎn)CD8+T細(xì)胞的功能[30]。在體內(nèi)共阻斷TIM3和PD-1信號通路可以下調(diào)Treg的免疫抑制功能分子，如穿孔素等，降低Treg活性，上調(diào)IRFs(IFN的干擾素轉(zhuǎn)錄因子)；且TIM3+Treg在腫瘤組織內(nèi)的積累先于CD8+T細(xì)胞的“枯竭”，在這個(gè)時(shí)間窗祛除Treg能夠避免CD8+T細(xì)胞 “耗竭”[31]。然而，TIM3亦可以通過促進(jìn)Treg細(xì)胞凋亡而重新建立免疫平衡狀態(tài)，促進(jìn)前炎癥反應(yīng)和抗腫瘤免疫功能[32]。

2.4促進(jìn)MDSCs大量擴(kuò)增TIM3還可以通過誘導(dǎo)MDSCs的增殖間接抑制免疫應(yīng)答。 MDSCs是一群CD11b+Gr-1+異質(zhì)性髓系來源的細(xì)胞，具有強(qiáng)大的T細(xì)胞免疫反應(yīng)抑制功能，它們的出現(xiàn)與腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)[33]。MDSCs分為兩個(gè)亞群：單核細(xì)胞來源的Ly6G-Ly6Chigh細(xì)胞和粒細(xì)胞來源的Ly6G+Ly6Clow細(xì)胞。轉(zhuǎn)基因過表達(dá)TIM3則抑制T細(xì)胞功能，同時(shí)出現(xiàn)形態(tài)學(xué)上符合粒細(xì)胞來源MDSCs細(xì)胞的CD11b+Ly6G+細(xì)胞增加[34]；剔除TIM3后，CD11b+Ly-6G+細(xì)胞恢復(fù)至正常水平，免疫反應(yīng)恢復(fù)正常；過表達(dá)Gal-9同樣會(huì)導(dǎo)致CD11b+Ly6G+細(xì)胞增殖和免疫抑制。提示TIM3/Gal-9信號通路可以通過調(diào)節(jié)MDSCs的增殖來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。在動(dòng)物模型中，阻斷TIM3同時(shí)激活CD137(由激活T細(xì)胞產(chǎn)生的系統(tǒng)共刺激分子，促進(jìn)T細(xì)胞增殖)信號后，卵巢癌腫瘤微環(huán)境中Treg及MDSCs均減少，CD4+T和CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ增多[35]。

2.5TIM3與天然免疫細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用天然免疫是腫瘤免疫的第一道防線，DCs通過HMGB1介導(dǎo)的內(nèi)吞作用清除具有免疫源性的核酸等物質(zhì)。無論在動(dòng)物模型還是在腫瘤患者的DCs上均有TIM3過表達(dá)[9]，腫瘤患者TIM3高表達(dá)于DCs較腫瘤浸潤性CD8+T細(xì)胞出現(xiàn)得更早，水平更高，而正常人TIM3在DCs上表達(dá)率極低。TIM3與核酸競爭性結(jié)合在HMGB1的同一個(gè)結(jié)構(gòu)域，阻礙核酸與HMGB1形成復(fù)合物，核酸不與HMGB1形成復(fù)合物則無法被TLR(如TLR3、TLR7和TLR9配體、DNA和RNA的細(xì)胞質(zhì)傳感器)識別，白介素受體相關(guān)激酶(Interleukin receptor associated kinase,IRAK)通路被阻斷，進(jìn)而阻斷IRF3和NF-κB，在體內(nèi)外激活以及IFN-β1和IL-12的產(chǎn)生，導(dǎo)致固有免疫抑制和腫瘤免疫逃逸[36,37,38]。

在體內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用TIM3單克隆抗體與順鉑可顯著減小腫瘤的體積，且TIM3+DCs的缺失可增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用[9]。因此，TIM3阻斷劑與免疫源性核酸或細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合應(yīng)用有望提高抗腫瘤療效。

2.6TIM3在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)及意義TIM3不僅表達(dá)于免疫細(xì)胞，在卵巢癌、腦膜瘤、黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞中也有過表達(dá)[38,40,41]，并直接促進(jìn)腫瘤的增長。下調(diào)TIM3的表達(dá)可以明顯抑制Hela細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[42]。TIM3的過表達(dá)均與肺癌、胃癌、前列腺癌和宮頸癌的不良預(yù)后密切相關(guān)[42-45]。在血液系統(tǒng)腫瘤中，TIM3過表達(dá)于急性髓系白血病的白血病干細(xì)胞[46,47]、MDS患者的造血干細(xì)胞上，且TIM3+造血干細(xì)胞具有低分化、低凋亡及高增殖的惡性生物學(xué)特征[48]。

綜上所述，TIM3作為重要的免疫調(diào)控因子，其免疫調(diào)節(jié)具有多樣性：參與Th1和Th17細(xì)胞的凋亡，CD8+T細(xì)胞的耗竭，促進(jìn)Treg細(xì)胞和MDSC大量擴(kuò)增，阻礙DCs活化及分化，它的存在不利于機(jī)體的抗腫瘤免疫，阻斷TIM3信號或聯(lián)合處理其他協(xié)同刺激信號可有效抑制腫瘤生長。目前對TIM3的調(diào)控因素及其下游的信號通路仍需進(jìn)一步鑒別。作為與PD-1、CTLA-4相似的分子，TIM-3有望成為免疫治療腫瘤的靶點(diǎn)分子，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。

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[收稿2015-11-30修回2016-01-04]

(編輯倪鵬)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.032

作者簡介：陶景蓮(1982年-)，女，博士，主治醫(yī)生，主要從事血液內(nèi)科學(xué)方面研究，E-mail：taojingliantt@163.com。 通訊作者及指導(dǎo)教師：邵宗鴻(1958年-)，男，教授，主要從事血液內(nèi)科學(xué)方面研究，E-mail：shaozonghong@sina.com。

中圖分類號R730.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)07-1070-04

①本文為國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81570111)、國家自然科學(xué)青年基金資助項(xiàng)目(81500101)、天津市應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目資助(15JCYBJC24300)和天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院青年孵育基金(ZYYFY2014026)。