毛麗娜，朱　清，李俊旭

(南通大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南通　226001)

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牡荊素的神經(jīng)保護作用及機制研究進展

毛麗娜，朱清，李俊旭

(南通大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南通226001)

牡荊素是一種天然黃酮類化合物，具有廣泛的藥理活性。近年來研究發(fā)現(xiàn)其對中樞系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的保護作用，包括抗記憶損傷、抗癲癇、抗缺血缺氧性腦損傷、抗抑郁、鎮(zhèn)痛等作用。這些神經(jīng)保護作用可能是通過降低自由基水平、對抗神經(jīng)凋亡、調(diào)節(jié)炎癥因子及其通路、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)受體等多途徑，多靶點的機制實現(xiàn)的。該文就近年來牡荊素的神經(jīng)保護作用及相關(guān)作用機制的研究進展作簡要概述。

牡荊素;神經(jīng)保護作用;作用機制； 鎮(zhèn)痛；受體；綜述

牡荊素(vitexin)又名牡荊苷，一種C糖基化的黃酮，是中草藥山楂中一種主要的活性成分[1]。其化學(xué)名稱為5, 7, 4-三羥基黃酮-8-葡萄糖苷，分子式為C21H20O10。其也存在于很多其他草藥中，如牡荊子、木豆葉、淡竹葉、綠豆、金蓮花、西番蓮等[2]。近十多年來牡荊素藥理學(xué)研究的蓬勃發(fā)展，使牡荊素得到越來越多的關(guān)注。已有相關(guān)文獻對牡荊素的藥理作用進行了綜述，例如牡荊素有抗氧化、抗癌、抗病毒、抗痙攣、抗甲狀腺、心臟保護等[3]作用。近年來，很多研究發(fā)現(xiàn)牡荊素對神經(jīng)功能障礙有很好的改善作用。本文結(jié)合國內(nèi)外對牡荊素的研究報道，從其神經(jīng)系統(tǒng)保護作用及作用機制作簡要概述。

1　牡荊素的神經(jīng)保護作用

1.1抗神經(jīng)毒性物質(zhì)的損傷谷氨酸是一主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在突出可塑性、學(xué)習(xí)、記憶和興奮性中毒上發(fā)揮著重要的作用。谷氨酸受體分為3類：NMDA、AMPA、KA受體。谷氨酸的積累能過度地激活NMDA 受體，造成興奮性缺氧，從而導(dǎo)致神經(jīng)性病變。Yang等[4]研究發(fā)現(xiàn)給予N-甲基-門冬氨酸(NMDA)后使原代培養(yǎng)皮層神經(jīng)細胞誘發(fā)興奮性中毒，而使用牡荊素作預(yù)處理，能明顯抑制由于NMDA導(dǎo)致的興奮性中毒及其造成的神經(jīng)細胞損傷，并減少凋亡神經(jīng)元的數(shù)量。

Aβ的神經(jīng)毒性，是由于活性氧和形態(tài)氮產(chǎn)生增多造成大分子的損傷，如DNA、蛋白質(zhì)、脂類的氧化損傷。Guimaraes等[5]在萬壽菊葉中分離得到牡荊素、異牡荊素、槲皮素3個高純度的主要成分，并評估這3個單體化合物對Aβ25-35導(dǎo)致的PC12細胞毒性的作用。使用MTT法檢測發(fā)現(xiàn)Aβ25-35可劑量依賴地降低PC12細胞的活性；而在給Aβ25-35前給予不同的化合物處理PC12細胞，發(fā)現(xiàn)這3個化合物都能減弱Aβ25-35對細胞的毒性，其中牡荊素的作用效果最強。而且研究還發(fā)現(xiàn)牡荊素通過降低Aβ25-35處理后的PC12細胞中乳酸脫氫酶的釋放以及NO的產(chǎn)生，從而減輕細胞的毒性損傷。

1.2抗缺血缺氧性腦損傷已有研究證明，在缺血缺氧后，早期對缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)進行抑制能產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。而牡荊素是一種HIF-1α抑制劑[6]，Min等[7]發(fā)現(xiàn)牡荊素對HIF-1α 的早期抑制，在新生缺血缺氧(HI)損傷后的大腦發(fā)育過程中既有急性也有長效的神經(jīng)保護作用。新生大鼠幼崽在單側(cè)頸動脈結(jié)扎后給予2.5 h 的低氧(8% O2，37 ℃)處理。30、45、60 mg·kg-1牡荊素分別在缺血缺氧后 5 min和3 h后給藥，觀察缺血缺氧48 h后的腦梗死體積，發(fā)現(xiàn)牡荊素在缺血缺氧后5 min給藥，能減少梗死面積，具有神經(jīng)保護作用，但在缺血缺氧后3 h給予牡荊素，其保護作用消失。形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)缺血缺氧2周后牡荊素減弱嚴(yán)重的組織損傷和大腦萎縮，48 h后的數(shù)據(jù)也顯示牡荊素有明顯的神經(jīng)保作用。缺血缺氧導(dǎo)致皮層組織損傷會產(chǎn)生自主活動的失衡，破壞感覺運動功能，他們用腳錯誤測試和水迷宮對缺血缺氧2周后的小鼠進行行為測試，發(fā)現(xiàn)牡荊素能改善損傷小鼠的感覺運動缺陷。Wang等[8]研究了牡荊素對腦缺血/再灌注(I/R)損傷的神經(jīng)保護作用及可能的作用機制。使用雄性昆明種屬小鼠制備局灶性腦I/R模型，即大腦中動脈栓塞(MCAO)2 h后進行再灌注22 h。結(jié)果顯示，和I/R組比較，牡荊素處理后能減輕神經(jīng)功能損傷，腦梗死體積，以及神經(jīng)元損傷程度。通過對核濃縮，核仁解體，與細胞腫脹的形態(tài)學(xué)的研究，進一證實了牡荊素能減輕對I/R造成的神經(jīng)傷害。

1.3抗癲癇作用Abbasi等[9]通過腦室內(nèi)注射牡荊素，研究對大鼠戊四唑(90 mg·kg-1,腹腔)導(dǎo)致癲癇的影響，和對照組比較，在注射戊四唑前30 min腦室注射牡荊素(100、200 μmol·L-1)后延長了最小的陣攣性發(fā)作以及全面強直-陣攣性發(fā)作的潛伏期,統(tǒng)計學(xué)顯示差異具有顯著性(P<0.05)。與對照組比較，牡荊素100和200 μmol·L-1劑量時死亡率雖有減少，但差異沒有顯著性。其機制可能與GABAA受體中苯二氮作用位點激活相關(guān)。

1.4抗記憶損傷作用Abbasi等[10]研究了牡荊素對莨菪堿導(dǎo)致的大鼠記憶損傷的作用。文中采用被動避暗實驗分別研究注射莨菪堿和不注射莨菪堿的情況下，牡荊素對小鼠記憶功能的影響。實驗分成兩部分，即訓(xùn)練學(xué)習(xí)階段和記憶測試階段。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，莨菪堿以及牡荊素對大鼠在訓(xùn)練階段的避暗潛伏期無影響，而在記憶測試階段，腦室注射莨菪堿(10 μg, i.c.v)導(dǎo)致大鼠避暗潛伏期明顯縮短，說明導(dǎo)致大鼠記憶障礙，而經(jīng)腦室注射100 μmol·L-1的牡荊素預(yù)處理后，能明顯性地翻轉(zhuǎn)莨菪堿導(dǎo)致的記憶損傷(P<0.05)，結(jié)果表明，牡荊素具有抗記憶損傷的潛在作用，認(rèn)為其可能是通過調(diào)節(jié)膽堿類的神經(jīng)傳遞來提高認(rèn)知能力。

1.5抗抑郁作用Can等[11]通過行為測試評估牡荊素對中樞的作用，研究發(fā)現(xiàn)牡荊素對BALB/c小鼠具有抗抑郁作用。用懸尾實驗和強迫游泳測試檢測牡荊素抗抑郁作用，探洞實驗、十字迷宮及活動籠測試評估牡荊素的抗焦慮作用和鎮(zhèn)靜作用。結(jié)果顯示懸尾實驗和強迫游泳測試注射10～30 mg·kg-1牡荊素后小鼠的“不動時間”都明顯減少。而對探洞實驗,十字迷宮和活動籠測試，有效劑量的牡荊素沒有顯著性的影響。認(rèn)為可能與其調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及其相關(guān)受體有關(guān)。

1.6鎮(zhèn)痛作用疼痛是由外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)一系列復(fù)雜的神經(jīng)化學(xué)過程引起的一種令人不愉快的感覺。目前疼痛治療在藥理學(xué)研究中是非常活躍的研究方向，這是因為臨床廣泛應(yīng)用的止痛劑可能會引起不可接受的副作用。在鎮(zhèn)痛新藥研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，牡荊素在很多種疼痛模型中具有良好的鎮(zhèn)痛作用。Demir等[12]首次研究了牡荊素對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛作用。他們通過對小鼠進行一些急性傷害性的實驗，來確定牡荊素潛在的抗傷害活性。選用熱板法和夾尾法評估中樞介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，醋酸扭體法評定外周介導(dǎo)的抗傷害性作用。疲勞轉(zhuǎn)棒實驗評價牡荊素對小鼠運動協(xié)調(diào)的可能影響。結(jié)果顯示口服給牡荊素劑量分別為10，20和30 mg·kg-1時，明顯增加了動物在熱板和夾尾測試中的反應(yīng)時間，且減少醋酸扭體實驗中的扭體次數(shù)，對轉(zhuǎn)棒實驗的小鼠運動沒有影響，明確證實其存在抗傷害作用。Borghi等[13]研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射牡荊素劑量依賴性地抑制了醋酸扭體。此外，注射牡荊素同樣抑制了對苯基苯醌、CFA、辣椒素(TRPV1激動劑)導(dǎo)致的疼痛樣行為，以及在福爾馬林兩相實驗中都有抑制作用。實驗中也發(fā)現(xiàn)牡荊素也能改善卡拉膠、辣椒素、慢性CFA導(dǎo)致的機械痛和熱痛覺過敏。本實驗室[14]也研究了牡荊素對手術(shù)后疼痛的影響，發(fā)現(xiàn)牡荊素具有明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。牡荊素急性或重復(fù)給藥對術(shù)后的痛覺敏感具有明顯的緩解作用，表明牡荊素可以作為一種替代性藥物應(yīng)用于術(shù)后痛的治療中。

2　牡荊素神經(jīng)保護的作用機制

環(huán)境因素、基因突變、腦衰老引起的神經(jīng)功能性障礙都伴隨細胞和分子水平的改變，如氧化應(yīng)激的增加、線粒體功能受損、聚集蛋白的沉積、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細胞凋亡的激活、細胞信號的改變、基因表達等。這些因素在常見的神經(jīng)障礙性疾病的病因?qū)W研究中占據(jù)很重要的地位。神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家也是通過這些因素的作用機制來研究神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療措施[15]。同樣，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)荊素的神經(jīng)保護作用也主要通過作用于其中的幾個方面來實現(xiàn)的，這幾個方面不是單獨存在，而是相輔相成的。

2.1降低自由基水平自由基是正常細胞的代謝產(chǎn)物，它是一種含有未成對電子并且能夠獨立存在的原子或分子。由于其含有未成對電子，所以它不穩(wěn)定、反應(yīng)活性高,能夠攻擊其他化合物，引發(fā)了自由基的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，對正常細胞產(chǎn)生損傷[16]。自由基包括活性氧類(ROS)和活性氮類(RNS)，低水平或者中等水平的ROS/RNS對人體的多種生理功能，如免疫功能、細胞信號通路、有絲分裂反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)調(diào)控等來說是有益的[17]，但是高水平的ROS/RNS可以產(chǎn)生氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激，進而對生物分子造成潛在損傷。當(dāng)ROS/RNS產(chǎn)物過多、抗氧化物酶缺乏時，氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激效應(yīng)就會迅速放大[18]。An等[19]在研究牡荊素對D-半乳糖所致衰老小鼠抗氧化作用時，發(fā)現(xiàn)牡荊素能提高老年鼠大腦中抗氧化酶的活性、清除過量的氧自由基，減輕其對細胞和組織的損傷。后來Guimaraes等[5]發(fā)現(xiàn)，牡荊素對Aβ25-35導(dǎo)致老年癡呆的影響，是通過減少由于Aβ25-35產(chǎn)生的NO的含量產(chǎn)生保護作用。Dzolin等[20]也發(fā)現(xiàn)牡荊素能減少SH-SY5Y神經(jīng)瘤細胞活性氧的超量產(chǎn)生，抑制自由基產(chǎn)生抗H2O2的神經(jīng)保護作用。

2.2對抗神經(jīng)凋亡細胞凋亡是由凋亡信號介導(dǎo)，需要很多調(diào)控基因參與的一個過程。其中B 淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)蛋白質(zhì)家族是凋亡的中央關(guān)卡，在促進細胞死亡和抑制細胞死亡方面都發(fā)揮重要的作用[21]。Bcl-2家族成員既包括抗細胞凋亡的蛋白如Bcl-2、Bcl-xl和促細胞凋亡的蛋白如Bax、Bad、Bak、Bid。抗凋亡和促凋亡分子的比例，如Bcl-2/Bax決定對死亡信號的敏感度。Bcl-2能抑制很多刺激導(dǎo)致的凋亡，Bax能在caspase活化后誘導(dǎo)細胞色素C的釋放。而Bcl-2抑制Bax產(chǎn)生的凋亡通道。因此，Bax和Bcl-2的比值決定了凋亡刺激后細胞的死亡。Wang等[8]用中腦動脈閉塞(MCAO)模型研究牡荊素對大腦缺血缺氧(I/R)損傷的作用時，發(fā)現(xiàn)在缺血腦組織中，牡荊素能增加Bcl-2表達，抑制Bax的過度表達。對大腦I/R損傷產(chǎn)生的神經(jīng)保護作用，可能受凋亡信號通路調(diào)控。Yang等[4]通過對小鼠大腦皮層神經(jīng)細胞體外實驗研究，發(fā)現(xiàn)牡荊素也是通過調(diào)節(jié)Bcl-2 和 Bax蛋白表達的平衡，及caspase 3前體蛋白的剪接，產(chǎn)生明顯的抗神經(jīng)元凋亡的作用。

2.3調(diào)節(jié)炎癥因子及其通路絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的激活與很多調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的基因表達有很密切的聯(lián)系，且MAPKs的信號傳導(dǎo)與細胞因子的表達及白細胞的補充也有關(guān)系，因此能下調(diào)MAPKs通路的物質(zhì)可以減少炎癥反應(yīng)[22]。Rosa等[23]用Western blot分析了牡荊素在RAW264.7細胞中對脂多糖(LPS)致p38、ERK1/2和JNK磷酸化作用的影響。數(shù)據(jù)顯示LPS能導(dǎo)致p38、ERK1/2和JNK磷酸化明顯增加，而牡荊素明顯減少RAW264.7細胞中3種MAPKs的磷酸化。因牡荊素抑制p38和ERK1/2的磷酸化，而IL-10的濃度應(yīng)該降低，相反用牡荊素后IL-10濃度卻增高。也有人研究過這樣的機制和ERK和p38的抑制有關(guān)，而不總是導(dǎo)致巨噬細胞中IL-10的表達減少[24]。Borghi等[13]研究牡荊素對小鼠抗炎癥疼痛的作用中發(fā)現(xiàn)抑制了痛覺過敏因子如TNF-α、 IL-1β、 IL-6和IL-33的產(chǎn)生，使抗傷害細胞因子IL-10表達上調(diào)。Wang等[8]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)牡荊素能減少腦梗死體積，減輕神經(jīng)性缺陷和損傷。其是通過調(diào)節(jié)MAPKs通路，增強 ERK1/2磷酸化，抑制p-JNK和p-p38的過度積累，對缺血缺氧大腦起到改善作用。孫阿寧等[25]也發(fā)現(xiàn)牡荊素可以降低潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸組織中TNF-α、IL-6、COX-2 mRNA水平，說明牡荊素可能是通過抑制炎癥介質(zhì)及炎癥因子的生成減緩炎癥反應(yīng)。

2.4調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及其相關(guān)受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)含有眾多的中間神經(jīng)元，而大多數(shù)神經(jīng)元之間的的信息傳遞是通過神經(jīng)遞質(zhì)及其相應(yīng)受體完成的，這些神經(jīng)遞質(zhì)或受體異常會影響神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)高達50～60種神經(jīng)遞質(zhì)，主要分為膽堿類、單胺類、氨基酸類、神經(jīng)肽類及其他等。每種神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)都有其主要的分布區(qū)，與相應(yīng)的受體結(jié)合產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。在牡荊素保護神經(jīng)系統(tǒng)損傷的過程中，很多研究發(fā)現(xiàn)其可通過調(diào)節(jié)膽堿，兒茶酚胺、γ-氨基丁酸、阿片肽及其受體的作用產(chǎn)生不同的藥理學(xué)作用。

作為蕁麻的一種活性成分，牡荊素在小鼠疼痛化學(xué)模型中的抗傷害作用，能被阿托品抑制[26]。此研究證實了M(毒蕈堿)受體的參與，其作用機制可能是作為M膽堿受體激動劑來減少促炎癥因子的產(chǎn)生調(diào)節(jié)疼痛。而且牡荊素具有黃酮抗乙酰膽堿酶的作用，具有類膽堿的性質(zhì)。牡荊素的抗記憶損傷[10]也是通過調(diào)節(jié)膽堿類的神經(jīng)傳遞來提高認(rèn)知能力。而Demir等[12]研究牡荊素抗傷害作用研究中，用納洛酮(非選擇性阿片受體拮抗劑)預(yù)處理，其鎮(zhèn)痛效果翻轉(zhuǎn)，表明抗傷害作用有阿片受體的參與。更進一步地證實μ, δ和κ阿片受體對牡荊素抗傷害作用的貢獻。牡荊素的抗癲癇作用研究中，發(fā)現(xiàn)用氟馬西尼預(yù)處理，抑制了牡荊素對兩種痙攣的抗病發(fā)作用。證實了牡荊素在大腦的抗痙攣作用[9]，可能是與GABAA受體中苯二氮作用位點的相互作用有關(guān)。而Can等[11]在研究牡荊素抗抑郁樣行為的實驗中發(fā)現(xiàn)，牡荊素在懸尾試驗，減少“不動時間”的作用能被AMPT(兒茶酚胺合成阻斷劑)、育亨賓(α2-腎上腺受體拮抗劑)、NAN 190(5-HT1受體拮抗劑)、SCH 23390(1種多巴胺D1拮抗劑)和舒必利(1種多巴胺D2/D3受體拮抗劑)反轉(zhuǎn)。同樣，其減少“不動時間”的作用卻不能被PCPA (5 -羥色胺合成的阻斷劑)、酮色林(5-HT2A/2C拮抗劑)、昂丹司瓊(5-HT3拮抗劑)、哌唑嗪(α1腎上腺素拮抗劑)和普萘洛爾(非選擇性的腎上腺素拮抗劑)所抑制。這些結(jié)果可以證實，牡荊素的抗抑郁樣行為是通過突觸間隙中兒茶酚胺的水平的增加，與血清素5-HT1A、 去甲腎上腺素 α2和多巴胺 D1、D2、D3受體的相互作用有關(guān)。

2.5其他作用機制在Min等[7]研究牡荊素抗腦缺血缺氧損傷機制研究中，牡荊素組與單獨HI組比較，DMOG 導(dǎo)致HIF-1α 的上調(diào)從而增加了血腦屏障的通透性，腦水腫。牡荊素是通過減弱HIF-1α 和VEGF的增加，對身體同側(cè)大腦的損傷產(chǎn)生長效的保護作用并改善神經(jīng)行為。而且牡荊素能通過翻轉(zhuǎn)NMDA(含NR2B亞基)的上調(diào)和NMDA暴露導(dǎo)致的細胞內(nèi)鈣超載現(xiàn)象。證實了產(chǎn)生神經(jīng)保護作用與抑制含NR2B亞基的NMDA受體的活性，減少皮層神經(jīng)細胞中的鈣內(nèi)流有關(guān)。

3　結(jié)語

綜上所述，牡荊素在神經(jīng)系統(tǒng)中呈現(xiàn)出廣泛的生物活性，無論在體外實驗，還是不同的生物模型中都顯示出良好的神經(jīng)保護作用。牡荊素不僅對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抗抑郁、抗癲癇、抗記憶損傷、抗老年癡呆、鎮(zhèn)痛作用，而且還可通過調(diào)節(jié)外周神經(jīng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。牡荊素對某一發(fā)病途徑起作用的同時，也對其他途徑產(chǎn)生影響。其神經(jīng)保護作用機制具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點。主要通過降低自由基、抗細胞凋亡、調(diào)節(jié)炎癥因子、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體，但也有其他機制參與。然而牡荊素的神經(jīng)保護機制在基因水平及分子水平闡述的不夠透徹。隨著對牡荊素在神經(jīng)系統(tǒng)的整體影響及基因水平、分子機制的逐步闡明，其作為神經(jīng)系統(tǒng)藥物應(yīng)用的前景將更清晰。

(致謝:感謝南通大學(xué)藥學(xué)院行為藥理實驗室對本人完成該篇綜述所提供的學(xué)習(xí)平臺,同時感謝朱清博士、李俊旭博士對我的精心栽培和對本文的精心指導(dǎo),衷心感謝對本篇綜述提出寶貴意見的老師和同學(xué)們。)

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Research progress on neuroprotective effects of vitexin and its mechanisms

MAO Li-na，ZHU Qing ，LI Jun-xu

(SchoolofPharmacy,NantongUniversity,NantongJiangsu226001,China)

Vitexin, a natural flavonoid compound, has extensive pharmacological activity. In recent years, many studies have revealed that vitexin has significant protective effects on central nervous system and peripheral nervous system, including anti-memory impairment, anti-epilepsy, anti-ischemic hypoxic brain damage, anti-depression, analgesia, etc. Vitexin exerts neuroprotective effects through the mechanisms of multiple pathways and multi-targets, such as reducing free radical level, inhibiting neuronal apoptosis, modulating inflammatory factors and related pathways, and regulating neurotransmitters and related receptors. This review mainly discusses the neuroprotective effects of vitexin and its underlying mechanisms.

vitexin; neuroprotection effects; mechanisms; Analgesia;Receptors; Review

時間：2016-9-22 11:14

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160922.1114.012.html

2016-06-19,

2016-08-15

國家自然科學(xué)基金面上項目(No 81373390);江蘇省高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目(PAPD)

毛麗娜(1991-),女,碩士生,研究方向：行為藥理學(xué),E-mail:1052077929@qq.com；

李俊旭(1977-),男,博士,教授,研究方向：行為藥理學(xué),通訊作者，E-mail:Junxuli@ntu.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.10.006

A

1001-1978(2016)10-1353-04

R-05；R284.1；R322.8；R916.4；R971