李金花 李 軍 王君明 崔 瑛

(河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心 & 藥學(xué)院，河南 鄭州 450046)

·綜述與述評·

雷公藤聯(lián)合用藥的研究進展

李金花 李 軍 王君明 崔 瑛

(河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心 & 藥學(xué)院，河南 鄭州 450046)

雷公藤；毒性；減毒增效

雷公藤(Tripterygium wilfordii HookF)是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤的根，主產(chǎn)于福建、安徽、浙江等地，主要入藥部位是去除根皮的木質(zhì)部，具有祛風(fēng)濕，消腫，止痛，活絡(luò)的功效，但是有劇毒，需要慎重〔1〕。藥理實驗研究顯示，雷公藤具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等作用，廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征等疾病，療效確切。但是由于它的有效成分也是毒性成分，難免產(chǎn)生各種毒副作用，如免疫系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)毒性等，其毒副作用不容忽視〔2〕。研究表明，通過聯(lián)合用藥可以達到提高療效、降低毒性的作用〔3〕。本文主要圍繞雷公藤聯(lián)合用藥的研究進展進行概述。

1 聯(lián)合用藥對免疫系統(tǒng)的影響

雷公藤被用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)歷史悠久，但雷公藤毒性較大，毒副作用限制了它的應(yīng)用，在臨床上與雷公藤配伍多是單味中藥和多種中藥組成的復(fù)方。

1.1 雷公藤與單味藥聯(lián)合用藥對免疫系統(tǒng)的影響 臨床研究表明，將確診RA患者隨機分為兩組,治療組用單藥雷公藤或在原治療基礎(chǔ)上加甘草雷公藤復(fù)方煎劑治療,對照組在單用雷公藤或原治療方法基礎(chǔ)上加等劑量雷公藤多甙片治療,比較兩組治療2個月后療效和不良反應(yīng)的發(fā)生率，組間比較差異無顯著性，結(jié)果顯示甘草對雷公藤治療RA有減毒增效作用〔4〕。另外甘草和白及組成的復(fù)方能夠?qū)估坠俚拿庖咭种频母弊饔?，減少其對胃腸黏膜的刺激。臨床上也有采取鮮楊梅根〔5〕、鉤藤〔6〕救治雷公藤中毒的做法。

劉建群〔7〕利用鳳尾草不同提取部位(70%乙醇總提取物部位、水部位和大孔樹脂95%乙醇洗脫部位)，對雷公藤甲素導(dǎo)致肝損傷的小鼠進行治療，檢測小鼠血清ALT、AST水平降低較為明顯，表明鳳尾草的水部位和大孔樹脂95%乙醇洗脫部位對肝損傷的小鼠具有保護作用〔8〕。萊菔子〔9〕、女貞子〔10〕能在一定程度上減輕雷公藤的毒副作用。

1.2 雷公藤組分聯(lián)合用藥對免疫系統(tǒng)的影響 藥理實驗研究表明，雷公藤多苷分別聯(lián)合黃芪、淫羊藿、牛膝使用，都可以提高雷公藤多苷的抗感染作用文獻〔7〕。野山楂根、肉蓯蓉、熟地黃皆對雷公藤多苷導(dǎo)致生殖損傷的雄性大鼠具有拮抗作用，對不育癥模型雄性大鼠的生育力有所提高〔11〕。

1.3 雷公藤聯(lián)合復(fù)方對免疫系統(tǒng)的影響 在藥理實驗和臨床應(yīng)用中，雷公藤聯(lián)合中藥復(fù)方的增效減毒的研究較多。蔡虎等〔12〕的臨床研究表明：雷公藤藥酒聯(lián)合復(fù)方五子散在治療RA上能夠降低雷公藤所致毒副作用，在雷公藤導(dǎo)致的精子減少及畸變，月經(jīng)失調(diào)、絕經(jīng)上起到拮抗的作用，其抗風(fēng)濕、抗感染的作用并不降低。陳月〔13〕使用具有補氣利水祛風(fēng)作用的防己黃芪湯和雷公藤片聯(lián)合用藥治療RA患者，達到了降低雷公藤的毒性和增加了它的療效的目的。

袁作武等〔14〕認為陳皮、白及具有降逆止嘔和胃的功效，對雷公藤導(dǎo)致的胃腸道毒性具有制約的作用，可以減少副作用，丹參和雞血藤的活血化瘀作用對雷公藤的功效能夠起到增強的作用，從而用自制的復(fù)藤湯在治療RA上隨證加減，達到減毒增效的目的。從文獻上看雷公藤聯(lián)合用藥治療RA能夠增加其療效，降低其毒性的作用。

2 聯(lián)合用藥對腎臟系統(tǒng)的影響

2.1 雷公藤組分聯(lián)合用藥對腎臟系統(tǒng)的影響 雷公藤多苷為雷公藤的根或去除根皮的木質(zhì)部的提取物,在治療疾病的時候既能夠保持原有的療效，又可以降低毒副作用，常用于慢性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎等疾病。槲皮素-3-洋槐雙糖苷、槲皮素-3-葡萄糖苷為黃葵膠囊主要的化學(xué)成分，有抗血小板聚集、降血脂、清除氧自由基、提升超氧化物歧化酶(SOD)的活性和減輕免疫炎癥的作用。沈水娟等〔15〕發(fā)現(xiàn)在治療Ⅳ期糖尿病腎病(DN)上，采用雷公藤多苷片聯(lián)合黃葵膠囊，比用黃葵膠囊單藥，效果更加明顯，還可以縮短治療時間，并且減少了不良反應(yīng)，值得臨床上使用和推廣。劉志紅等〔16〕研究表明雷公藤多苷聯(lián)合小劑量潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病的療效明顯優(yōu)于單用雷公藤多苷?；颊吣褪苄院茫涣挤磻?yīng)少。管哲星等〔17〕雷公藤多甙聯(lián)用潑尼松能減輕和避免長期口服激素的副作用，療效滿意，價格低廉且安全有效。劉世平等〔18〕臨床研究表明靜滴莪術(shù)油同時口服雷公藤多甙片可明顯縮短蛋白尿時間且減少復(fù)發(fā)，在難治性腎病治療中有一定療效。

2.2 雷公藤復(fù)方聯(lián)合用藥對腎臟系統(tǒng)的影響 張秋林等〔19〕觀察自制復(fù)方雷公藤片(復(fù)方雷公藤片由雷公藤、甘草等中藥組成)治療阿霉素腎病大鼠的作用，復(fù)方雷公藤片在治療腎病大鼠時具有雷公藤單藥的治療效果，同時借助方中甘草具有解毒益氣的作用，達到增加療效，降低其毒性目的。

3 聯(lián)合用藥對生殖系統(tǒng)的影響

3.1 雷公藤單藥或者復(fù)方聯(lián)合用藥對生殖系統(tǒng)的影響 在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，依據(jù)病情需要和藥物的特性，按照一定的法則，選出能夠和劇毒中藥雷公藤配伍后起到增強療效，降低或者消除毒副作用的中藥或者復(fù)方，借助腎病綜合征實驗動物模型，對其進行干預(yù)來研究對雷公藤致生殖毒性的拮抗作用。周昕欣等〔20〕結(jié)果表明，復(fù)方雷公藤湯對雷公藤所致腎病雌鼠的生殖毒性有所降低，雷公藤配伍當(dāng)歸組和雷公藤配伍甘草組在生殖系統(tǒng)上具有調(diào)節(jié)的作用。陳小囡等〔21〕觀察雷公藤對雌鼠生殖系統(tǒng)有抑制作用，自擬補腎方能夠改善腎功能，從而對雷公藤導(dǎo)致雌鼠生殖系統(tǒng)毒性有減輕的作用。

3.2 雷公藤組方聯(lián)合用藥對生殖系統(tǒng)影響的影響 在臨床上多用雷公藤多苷治療慢性腎小球腎炎，具有顯著療效的同時對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生了一定的毒副作用，于俊生等〔22〕通過藥理實驗考察益腎飲對雷公藤多苷在治療雄鼠系膜增生性腎小球腎炎時能夠顯著減輕對性腺的損害，說明雷公藤多苷與益腎飲聯(lián)合使用在不降低療效的基礎(chǔ)上達到了減毒的作用。胡兵等〔23〕通過藥理實驗比較當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合雷絡(luò)脂(雷公藤葉提取物)與雷絡(luò)脂相對雌鼠生殖系統(tǒng)的影響，觀察雌鼠性動周期的完整性，孕酮是否降低，卵泡數(shù)量的變化等，確定當(dāng)歸芍藥散能夠減輕雷公藤對雌鼠生殖系統(tǒng)的影響。羅雪芹等〔24〕選取不同方藥(活血通絡(luò)方藥、益腎方藥、益氣方藥等)分別與雷公藤聯(lián)合使用，觀察溶血素抗體和睪丸萎縮的情況，來驗證聯(lián)合用藥后能夠達到增效減毒的目的。在臨床上多用米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥，在相關(guān)的機制研究中發(fā)現(xiàn)米非司酮和藥理實驗研究中的雷公藤多苷片治療子宮內(nèi)膜異位癥有較多相似點，許培培〔25〕將雷公藤多苷片和米非司酮聯(lián)合使用來治療子宮內(nèi)膜異位癥，與單藥米非司酮組相比較，聯(lián)合用藥不但可以提高患者妊娠率，還可以減輕患者的不良反應(yīng)。

4 聯(lián)合用藥對肝系統(tǒng)的影響

在臨床研究和藥理實驗研究中發(fā)現(xiàn)，雷公藤對肝臟系統(tǒng)具有較為嚴(yán)重的損傷，而機制主要與藥物中各種有毒成分在肝臟內(nèi)發(fā)生脂質(zhì)氧化反應(yīng)、肝細胞的凋亡相關(guān)聯(lián)。中藥甘草具有保肝抗炎、調(diào)和諸藥的作用，與雷公藤聯(lián)合使用可以達到增效減毒的目的。劉建群等〔26〕利用平行對照試驗方法，將雷公藤單藥和雷公藤配伍甘草的水煎液部位來比較雷公藤甲素在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)、組織分布及排泄的影響，結(jié)果顯示甘草配伍雷公藤具有增效減毒的作用。曹玲娟等〔27〕總結(jié)了雷公藤對肝臟損傷機制方面的相關(guān)研究及甘草配伍雷公藤減毒增效的相關(guān)研究，從而讓我們更加全面的了解雷公藤聯(lián)合用藥，為我們以后開展相關(guān)研究提供理論依據(jù)。

周艷麗等〔28〕研究表明,白芍總苷可明顯降低雷公藤所致肝損傷模型小鼠血清 ALT、AST 水平,與模型組比較有顯著性差異,說明白芍總苷對雷公藤所致肝損傷存在保護作用。

5 總結(jié)與展望

雷公藤用于RA、慢性腎炎等疾病的治療療效卓越，但毒副作用甚大，對多器官有著急慢性的中毒損害，很大程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。研究顯示雷公藤聯(lián)合用藥不僅有較好的治療效果，還可以降低其毒性，減少不良反應(yīng)。應(yīng)該更加深入的進行雷公藤配伍相關(guān)研究，達到減毒、增效的效果。

鑒于在以往的研究中基本上都是通過藥效研究來驗證雷公藤聯(lián)合用藥與雷公藤藥效、毒副作用的對比，筆者認為在以后雷公藤聯(lián)合用藥的研究中，可以先采取化學(xué)分析的方法來分析有效成分含量的變化，在此基礎(chǔ)上再進行藥效實驗來驗證既不降低藥效，又可以減少其毒副作用，為雷公藤聯(lián)合用藥的合理性提供依據(jù)。

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〔2015-12-27修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目(81503269)；中國博士后科學(xué)基金(2012M521412)；河南省科技攻關(guān)項目(132102310245)；河南省高校科技創(chuàng)新人才支持計劃(16HASTIT032)；河南中醫(yī)學(xué)院省屬高?；究蒲袠I(yè)務(wù)專項人才培養(yǎng)項目(2014KYYWF-QN01) ；河南中醫(yī)學(xué)院博士科研基金(BSJJ2010-22)；河南中醫(yī)學(xué)院2015年研究生創(chuàng)新基金項目(2015YCX020)；河南中醫(yī)學(xué)院科技創(chuàng)新人才支持計劃(2015XCXRC01)

王君明(1980-)，男，博士，博士后，副教授，主要從事中藥藥性藥效機理及新藥研發(fā)研究。

李金花(1989-)，女，在讀碩士，主要從事中藥藥性藥效機理及新藥研發(fā)研究。

R28

A

1005-9202(2016)24-6280-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.115