白麗萍 白 潔

(昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明 650500)

DHA在阿爾茨海默病中的作用機制

白麗萍 白 潔

(昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明 650500)

阿爾茨海默?。欢剂┧?；APP；β-淀粉樣蛋白；炎癥

阿爾茨海默病(AD)，又稱老年癡呆，是一種以記憶和認知損害為特點的進行性發(fā)展神經退行性疾病，并有各種神經精神癥狀和行為障礙〔1〕。目前沒有有效的治療方法。DHA屬于ω-3不飽和脂肪酸，是長鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)中重要的成員。腦組織中DHA可以改善腦的認知功能，在一定程度上緩解AD，本文對DHA對AD的作用機制進行綜述。

1 AD

AD起病隱襲，發(fā)病后10～20年因并發(fā)癥而死亡〔2〕。AD具體發(fā)病機制還不十分清楚，具體臨床診斷生物標記物不清〔3〕，目前還沒有效的治療方法〔4，5〕。

1.1 流行病學 癡呆發(fā)病中AD占約50%～75%，全世界有3 500萬患者。到2050年AD的發(fā)病將達到每年100萬患者。我國AD患者人數已超過500萬，占全世界所有患病人數的1/4，預計到2040年將達2250萬〔6〕。AD發(fā)病率與年齡有關，每5～10年翻倍，在不同年齡階段分別為1%(65～69歲)，3%(70～74歲)，6%(75～79歲)，12%(80～84歲)和25%(≥85歲)。

1.2 病理生理 神經退行性疾病是由神經元或其髓鞘的散失所致，隨著時間的推移而惡化，導致神經功能障礙。AD的發(fā)病因素與炎癥、頭部創(chuàng)傷、血管改變、營養(yǎng)和飲食因素、心腦血管疾病、環(huán)境、年齡和心理學因素等。發(fā)病機制有基因突變、膽堿能學說、β-淀粉樣蛋白(Aβ)理論、Tau蛋白假說等。常見突變基因：早發(fā)家族性基因有早老蛋白(PS)1、PS2、淀粉樣前體蛋白(APP)；晚發(fā)家族性、散發(fā)性基因有載脂蛋白(Apo)E〔7〕，基因突變引一般少于5%。

AD的發(fā)病腦區(qū)主要在額葉及顳葉，鏡下病理改變主要為老年斑(SP)、神經原纖維纏結(NETs)、神經元減少、腦淀粉樣血管病、海馬神經元顆?？张葑冃浴⒛z質細胞增生等，而以SP和NETs常見。

1.2.1 SP SP又稱神經炎性斑，是AD的主要病變之一。球形結構，位于胞外，其核心成分是含有40～43個氨基酸的肽，稱為Aβ，周圍有變性的軸突、樹突、類淀粉纖維等。Aβ是由APP經β位-APP裂解酶(BACE-1)水解產生跨膜片段(C99或CTFβ)，再經γ-分泌酶蛋白水解產生Aβ〔8〕。

1.2.2 NFTs NFTs是AD的另一個主要病理表現，位于神經元細胞質內，其主要成分是異常磷酸化的微管相關蛋白Tau。Tau的磷酸化是維持神經系統(tǒng)正常生理功能，而異常磷酸化則導致蛋白的結合力降低，不能促進維管束的形成，并破壞了神經元微管結構。神經元死亡后，胞質內可溶性的Tau蛋白聚集物釋放，并自行組合，最終形成不溶性的NETs〔9〕。

1.2.3 炎癥反應 AD患者有一個慢性的炎癥病理改變過程。Aβ可激活膠質細胞引發(fā)炎癥反應，激活的膠質細胞可使炎癥因子生成增加，這些因子分別在AD病理損傷的不同階段起作用，并貫穿其病理發(fā)展的全過程，引起信號轉導通路發(fā)生紊亂，最終使神經細胞死亡〔10〕。

1.2.4 神經細胞鈣穩(wěn)態(tài)失調和自由基代謝異常 Aβ作用于神經元膜表面的受體可引起Ca2+內流，造成細胞內Ca2+增加，引起鈣超載。當細胞內Ca2+持續(xù)升高、自由基增加時，導致神經元凋亡，神經整合功能障礙〔11〕。

2 二十二碳六烯酸與AD(DHA，22：6 n-3)

DHA屬于ω-3不飽和脂肪酸，是LCPUFA中的重要成員。脂類在成人大腦干重中占50%～60%，主要成分是膽固醇和磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和鞘磷脂，含有高水平的DHA，對維持神經細胞膜完整性和流動性等有著極其重要的作用。DHA和n-6多不飽和脂肪酸(PUFA)如花生四烯酸(20：4 n-6，AA)，分別占人腦干重的8%和6%，DHA占全部脂肪酸的20%，其他PUFA總共占不到全腦脂肪酸的1%〔12〕。DHA有6個不飽和雙鍵，具有很強的抗氧化能力。機體肝臟合成DHA且運輸供給大腦的量不多，大多數從食物中攝取，又名必需氨基酸。特別在自然衰老過程中，腦內DHA丟失更為嚴重，所以飲食中添加外源性ω-3不飽和脂肪酸可能部分延緩了腦組織中DHA丟失，從而提高腦的認知功能〔13〕。由此可見，DHA參與機體很多生理和病理過程，在機體中發(fā)揮著非常重要的作用〔14〕。

2.1 DHA與神經系統(tǒng)的關系 DHA是神經細胞生長及維持的一種主要成分，在胚胎時期(第8周開始)嬰兒大腦開始積累大量的DHA，一直持續(xù)到出生后的第24個月。在這個時期大腦迅速發(fā)育，神經元軸突和樹突開始伸展，神經纖維髓鞘形成以及膠質細胞生成。因此，在神經發(fā)育過程中LCPUFA不足，會導致神經系統(tǒng)功能異常：精神分裂、注意力不集中、多動等癥狀。重要的是DHA能增加腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)水平。BNDF能作用于酪氨酸激酶B(tyrosine kinase B)受體，導致突觸蛋白的激活如突觸蛋白1(sy-1)，這個蛋白可增強突觸可塑性。通過這個通路，DHA能增加海馬神經元樹突棘和突觸形成的數量，尤其是興奮性谷氨酸突觸，增強學習和記憶〔15〕。Agrawal等〔16〕已經證明n-3 PUFA缺乏會減少突觸小泡蛋白和sy-1的磷酸化，證實補充n-3 PUFA能使這種效應正?；?，恢復認知功能。DHA可以改善LTP，具有抗抑郁作用。這個機制可能與甾醇和甘油磷脂介質通過受體和甾醇調控元件結合蛋白(SREBP)調控鈣離子非依賴的磷脂酶A2(iPLA2)的表達有關。iPLA2能把DHA從甘油磷脂中酶解出來，代謝成抗炎小分子介質消退素(resolvins)和神經保護素(neuroprotectins)，發(fā)揮重要的生理功能〔17〕。

2.2 DHA與AD 老年人大腦中DHA的含量隨年齡增長逐步減少，ω-3不飽和脂肪酸的補充有助于提高齡動物的記憶力〔18〕。AD的動物模型中，DHA的代謝紊亂〔19〕，因此，日常飲食補充DHA對于AD患者有非常重要的作用。

2.2.1 DHA通過改變膜的流動性影響神經元 DHA和它的衍生物能調節(jié)膠質細胞的活性，也調節(jié)細胞脂類環(huán)境和淀粉樣蛋白的產生。DHA抑制膽固醇合成并減少γ-分泌酶和BACE1在脂筏中的活性，從而減少了AD患者膽固醇和BACE1的水平，降低APP的Aβ降解過程〔20〕。DHA通過sAPPα調控PI3K/AKt和JNK信號，穩(wěn)定內質網鈣庫，降低鈣超載帶來的損傷〔21〕。由DHA合成的卵磷脂可以大大改善膜的流動性并可增加突觸可塑性〔12〕。

2.2.2 脂代謝紊亂是AD的一個典型特征 脂類代謝紊亂被認為是AD的一個典型特征〔19〕，高水平的血漿膽固醇伴隨著高患有AD的風險，ApoE是AD的重要遺傳基因〔22〕，而DHA可以通過調節(jié)脂類代謝改善AD。

2.2.3 DHA通過對Aβ的作用來改善其對神經元的毒性 DHA通過直接作用與Aβ單體或聚合物結合，降低Aβ的毒性，從而防止纖維形成和脂質過氧化，并提高神經細胞的存活能力。增高的DHA水平還能在細胞膜中促進Aβ溶解〔23〕、Aβ環(huán)形結構的破壞〔21〕。

2.2.4 DHA可以抑制炎癥的產生 n-6 PUFA被認為是炎癥促進因子，PUFA亞油酸(LA，18：2 n-6)是AA的前體，AA是合成炎癥因子如前列腺素(PG)和白三烯(LT)的原料。與此相反，n-3 PUFAs能抑制炎癥反應，n-3 PUFA的抗炎效應可能與它和n-6 PUFA競爭性代謝有關〔24〕。在應激損傷應答中，DHA和DHA產生的氧化衍生物二十二烷類(docosanoids)能激活過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARs)，在和類視黃醇X受體(retinoidx receptor)共同作用下，PPARγ調控炎癥反應、細胞生存和脂代謝。PPARs還控制神經元和星形膠質細胞環(huán)氧化酶(COX)2活性，抑制COX2參與DHA的氧化作用〔21，25〕。

2.2.5 DHA的抗氧化作用 DHA有6個雙鍵，本身就具有非常強的抗氧化性。DHA顯著降低小鼠體內活性氧和脂質氧化產物，抵抗氧化損傷〔26，27〕。DHA激活谷胱甘肽和硫氧還蛋白(Trx)系統(tǒng)，從而發(fā)揮對神經細胞的保護作用〔28〕。Trx具有清除過量氧自由基，調節(jié)轉錄因子活性，抑制細胞凋亡作用〔29〕。Trx2(thioredoxin2)的突變會引起終止提前，導致Trx2蛋白的缺失，導致氧化還原平衡失調及線粒體功能受損〔30〕。DHA可以緩解由于Txn缺乏造成的線粒體功能損傷，抑制細胞凋亡〔28〕。

2.3 DHA的其他作用 DHA可以作用于內源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid)和香草醛系統(tǒng)(endovanilloid)。實驗發(fā)現神經細胞中大麻素受體和香草醛受體表達受DHA濃度調節(jié)，其中大麻素受體1和瞬時受體電位香草醛亞型1隨DHA濃度升高表達增加。內源性大麻素及其受體系統(tǒng)能調節(jié)乙酰膽堿、谷氨酸、γ-氨基丁酸等的釋放，并能減少細胞鈣內流，抗氧化和抑制炎癥。大麻素受體1分布與記憶、認知、運動控制的調節(jié)有關〔31〕。DHA的代謝產物還通過調節(jié)PKA通路改善酒精的對神經細胞發(fā)育的毒性作用〔32〕。DHA能改善自閉癥的學習能力，在一定程度上改善自閉癥的海馬細胞壞死和記憶損傷〔15〕。懷孕的小鼠補充多不飽和脂肪酸后海馬齒狀回細胞增殖增加，激活雌性小鼠的谷氨酸能和血清素系統(tǒng)〔33〕。

3 結 論

DHA作為一個天然的LCPUFA，參與了機體內合成代謝。DHA雖然能在一定程度上改變機體的認知、記憶功能，但對于晚期的AD患者來說，DHA并沒有非常好的療效。因此，進一步研究DHA對神經元的保護作用機制，有助于AD新藥的開發(fā)。但對于早期AD患者，日常飲食添加適量DHA有助于延緩疾病的進程，從而更好地預防和治療AD〔22〕。

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〔2016-05-11修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金(81160162，U1202227)；云南省高校醫(yī)學神經生物學創(chuàng)新團隊(2014)

白 潔(1966-)，女，教授，博士生導師，主要從事神經退行性疾病和毒品成癮分子機制研究。

白麗萍(1989-)，女，碩士，主要從事阿爾茨海默病研究。

R749

A

1005-9202(2016)24-6286-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.117