王洪莎 郭蔚瑩

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，吉林 長春 130021)

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·綜 述·

高尿酸血癥與高血糖、高血壓及肥胖的關(guān)系

王洪莎 郭蔚瑩

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，吉林 長春 130021)

高尿酸血癥；高血壓；高血糖；肥胖；脂代謝紊亂

尿酸是人類核酸中嘌呤堿基代謝的最終產(chǎn)物，嘌呤合成過程中的產(chǎn)物次黃嘌呤、黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的催化作用下可產(chǎn)生尿酸。過去的研究認(rèn)為，尿酸只是一種代謝廢物，形成結(jié)晶后沉積到多個(gè)臟器或者組織引發(fā)靶器官或組織的損傷如腎結(jié)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等。隨著人們對尿酸作用的深入研究，認(rèn)識到尿酸具有強(qiáng)烈的抗氧化作用，能清除體內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的氧自由基，避免氧化損傷〔1〕，但尿酸的抗氧化作用受一系列因素的影響，在一定條件下，尿酸可由抗氧化作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸饔谩?〕給人體帶來一定程度的危害。隨著人們生活方式的改變，血尿酸的水平逐漸呈上升趨勢，國際上將血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>348 μmol/L稱為高尿酸血癥〔3〕。然而，尿酸是一把雙刃劍，過量的血尿酸發(fā)揮其強(qiáng)烈的氧化作用，對機(jī)體造成損傷。臨床上較嚴(yán)重的高尿酸血癥大多是由尿酸代謝酶缺陷或功能障礙所致，發(fā)病率較低，而輕至中度的高尿酸血癥常常與代謝綜合征中的三大主要成分高血糖、高血壓、高血脂相伴發(fā)生，本文探討高尿酸血癥與高血糖、高血壓、高血脂之間相互作用的機(jī)制。

1 尿酸的來源與去路

1.1 體內(nèi)尿酸的來源 主要分為內(nèi)源性及外源性兩條途徑。內(nèi)源性尿酸多來源于體內(nèi)氨基酸、磷酸核糖及其他的小分子物質(zhì)的合成以及核酸的分解。外源性尿酸多為攝入富含核蛋白食物的分解，例如海鮮、香腸、花生等。前者占尿酸來源的80%左右，后者占20%左右。

1.2 尿酸的去路 體液中的尿酸多以鈉鹽形式存在，形成人體尿酸池，為維持尿酸的平衡，其中70%經(jīng)由腎臟排泄，30%由腸道及膽道排泄〔4〕。當(dāng)此平衡打破，即可引發(fā)高尿酸血癥。

2 高尿酸血癥與高血壓的關(guān)系

高尿酸血癥常與高血壓相伴相生，兩者互為促進(jìn)因素，形成惡性循環(huán)。陳濤等〔5〕2005～2006年在全國9省市選取有代表性的城市、農(nóng)村社區(qū)進(jìn)行橫斷面調(diào)查分析，結(jié)果表明高血壓前期的發(fā)生率與尿酸水平呈正相關(guān)〔5〕。Masuo等〔6〕進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果提示高尿酸血癥可預(yù)測高血壓的發(fā)生。

2.1 高尿酸血癥導(dǎo)致高血壓產(chǎn)生的機(jī)制 (1)尿酸結(jié)晶可沉積于血管內(nèi)皮細(xì)胞，直接誘發(fā)血管內(nèi)皮的損傷，可導(dǎo)致血液中脂質(zhì)沉積于損傷的內(nèi)皮細(xì)胞下，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化；血管內(nèi)皮作為一個(gè)屏障具有抗凝作用，其損傷不僅使抗凝作用削弱，還使得內(nèi)皮下膠原暴露，誘發(fā)血小板的聚集黏附，促進(jìn)血栓的生成；上述兩種機(jī)制均可導(dǎo)致高血壓的發(fā)生與發(fā)展〔7〕。(2)尿酸結(jié)晶可損害小動(dòng)脈內(nèi)膜導(dǎo)致小動(dòng)脈硬化，使腎血流量減少，進(jìn)而可誘發(fā)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，不僅其中間產(chǎn)物血管緊張素Ⅱ可引起高血壓，而且Corry等〔8〕提到尿酸可能通過RAAS引起血管平滑肌增殖導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。(3)高尿酸血癥引起高血壓可能與過高的尿酸水平阻礙一氧化氮(NO)的生成有關(guān)。NO是一種小分子物質(zhì)，在體內(nèi)有廣泛的作用，是一種重要的信使分子和效應(yīng)分子，參與多種生理病理過程。首先，NO作為一種小分子信使能夠激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，而后者作為第二信使可升高環(huán)磷酸鳥苷的水平，再經(jīng)下游一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終發(fā)揮舒張血管、抑制平滑肌增殖等生物學(xué)效應(yīng)〔9〕。其次，內(nèi)皮釋放的NO與交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS的縮血管作用相抗衡，共同維持血管的功能〔10〕。尿酸在體內(nèi)不僅可以抑制NO合成酶的表達(dá)〔11〕，而且還可與NO直接反應(yīng)生成不穩(wěn)定的亞硝基尿酸，最后生成穩(wěn)定的6-氨基尿嘧啶。故高水平的尿酸通過抑制NO的生成或是通過與之結(jié)合消耗NO，不僅削弱NO舒張血管、抑制平滑肌增殖的作用，而且當(dāng)NO產(chǎn)生減少時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)及RAAS的縮血管作用相對亢進(jìn)。上述兩種機(jī)制共同導(dǎo)致了高血壓的發(fā)生。(4)血尿酸引起NO水平降低及尿酸對血管平滑肌的不良作用，使得腎臟局部血管收縮導(dǎo)致鈉離子排泄改變，引起鈉依賴性高血壓。

2.2 高血壓導(dǎo)致高尿酸血癥的機(jī)制 (1)高血壓引起的腎功能損害導(dǎo)致尿酸排泄減少，可引起高尿酸血癥。(2)長期的高血壓導(dǎo)致微血管損傷，局部組織因缺血、缺氧而導(dǎo)致乳酸堆積，可與血尿酸競爭排泄；同時(shí)腎小管局部缺氧，能量供應(yīng)障礙，離子交換與轉(zhuǎn)運(yùn)受限，使得腎小管對尿酸的分泌受到抑制；上述兩種機(jī)制均可引起高尿酸血癥的發(fā)生。(3)作為高血壓的基礎(chǔ)用藥，多數(shù)患者使用利尿劑，其可干擾血尿酸代謝，升高血尿酸水平。尿酸的排泄與腎小球血流量呈正相關(guān)，利尿劑的使用可使得血容量減少，進(jìn)而導(dǎo)致腎小管對尿酸的分泌減少。

3 高尿酸血癥與高血糖的關(guān)系

高尿酸血癥和高血糖亦有許多共同之處，如年齡、肥胖、胰島素抵抗等共為兩者的危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥是2型糖尿病(T2DM)的危險(xiǎn)因素，高尿酸血癥患者易出現(xiàn)T2DM，且有相當(dāng)一部分T2DM患者易合并高尿酸血癥〔12〕。

3.1 高尿酸血癥導(dǎo)致高血糖的機(jī)制 (1)胰島B細(xì)胞作為機(jī)體唯一一種可以產(chǎn)生胰島素的腺體細(xì)胞，在糖代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮無可替代的作用，而過量的尿酸形成尿酸結(jié)晶沉積于胰島B細(xì)胞，干擾其功能，進(jìn)而引發(fā)糖代謝紊亂，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。(2)胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞對葡萄糖的攝取及利用需要NO的參與。血尿酸通過阻礙NO的生物學(xué)作用在胰島素抵抗中發(fā)揮作用〔13〕。(3)尿酸誘導(dǎo)炎性反應(yīng)小體NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(NLRP)3的活化來增加胰島素抵抗。NLRP3炎性小體是一種NOD樣模式識別受體，為一種多蛋白復(fù)合體，能夠參與細(xì)胞的信號傳導(dǎo)過程，它能夠識別多種病原微生物及應(yīng)激相關(guān)內(nèi)源性信號分子，在固有免疫中發(fā)揮主要作用〔14〕。而高水平的尿酸作為一種內(nèi)源性危險(xiǎn)信號分子，可誘導(dǎo)NLRP3炎性反應(yīng)小體的活化，NLRP3炎性小體活化后增加胰島素抵抗〔15〕。相關(guān)文獻(xiàn)提及，在應(yīng)用別嘌呤醇降低尿酸水平后可降低該炎癥小體的水平，這提示尿酸可通過NLRP3炎性小體依賴機(jī)制調(diào)節(jié)胰島素抵抗〔16〕。(4)尿酸可以引起單核細(xì)胞趨化蛋白-1產(chǎn)生增加，而單核細(xì)胞趨化蛋白-1在脂肪細(xì)胞炎性反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用；尿酸可以使脂聯(lián)素的合成減少，后者是脂肪細(xì)胞特異性胰島素增敏劑和抗炎性反應(yīng)介質(zhì)。上述兩種機(jī)制引起脂肪細(xì)胞對胰島素的抵抗〔17〕。(5)高水平的尿酸會(huì)通過氧化應(yīng)激抑制胰島B細(xì)胞增殖或增加其凋亡，可能通過核因子-κB誘導(dǎo)型一氧化氮合酶-NO信號通路或激活A(yù)MP活化蛋白激酶和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路實(shí)現(xiàn)〔16〕。(6)尿酸還可能增強(qiáng)肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物A基因(MafA)表達(dá)的蛋白(胰島素合成的轉(zhuǎn)錄因子之一)降解而下調(diào)其水平，從而減少葡萄糖刺激的胰島素合成和分泌〔18〕。

3.2 高血糖(多指伴有胰島素抵抗的T2DM)導(dǎo)致高尿酸血癥的機(jī)制 (1)T2DM患者常因胰島素抵抗使胰島素利用度減少，引起高胰島素血癥。苗志敏等〔19〕在對胰島素影響尿酸排泄的研究中提到，隨著胰島素濃度增加，腎皮質(zhì)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子基因mRNA表達(dá)下調(diào)，提示高胰島素血癥可通過影響尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)影響尿酸的排泄。(2)T2DM患者在胰島素抵抗的情況下，正常的糖酵解途徑受阻，使得其中間產(chǎn)物向嘌呤合成途徑轉(zhuǎn)移，間接導(dǎo)致尿酸生成增多〔20〕。(3)糖尿病患者長期的高血糖水平使血紅蛋白發(fā)生糖基化，生成糖化終末產(chǎn)物，而后者可引起自由基增多，從而引起膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)。前文已提，作為人體內(nèi)重要的抗氧化劑，為對抗這一反應(yīng)，血尿酸可代償性增加來保護(hù)機(jī)體因氧化應(yīng)激所致的血管損傷〔21〕。(4)長期糖尿病患者引起腎功損害，導(dǎo)致尿酸排泄減少。

4 高尿酸血癥與肥胖的關(guān)系

高尿酸血癥與肥胖的關(guān)系最為密切。趙思文〔22〕對廣州市郵區(qū)中心局2 734名職工進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)高尿酸組肥胖的患病率高于正常血尿酸組。而血尿酸水平和高尿酸血癥發(fā)病率隨體重指數(shù)增加而增加。高脂血癥患者60%～80%伴有高尿酸血癥，血尿酸濃度與甘油三酯和總膽固醇水平呈正相關(guān)〔23〕。

4.1 肥胖導(dǎo)致高尿酸血癥的機(jī)制 (1)導(dǎo)致肥胖的原因往往是熱量攝入過多，嘌呤合成有充足的能量供應(yīng)，導(dǎo)致尿酸生成增加。(2)肥胖者常伴有過多的脂肪沉積于皮下及內(nèi)臟，當(dāng)機(jī)體勞累或者饑餓時(shí)，脂肪動(dòng)員提供能量，產(chǎn)生的酸性物質(zhì)與尿酸競爭排泄而導(dǎo)致血尿酸升高。(3)肥胖者常伴有胰島素抵抗，可間接引起高尿酸血癥。(4)部分肥胖患者可伴有內(nèi)臟性肥胖，壓迫腎血管，且肥胖者常常伴有高脂血癥易引起腎小動(dòng)脈硬化，上述原因造成腎血流量減少，引起腎小球排泄及腎小管分泌尿酸減少。(5)脂肪因子(抵抗素、瘦素等)主要由內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生，在脂肪組織局部起作用或者隨血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)處的靶器官調(diào)節(jié)機(jī)體的生長發(fā)育、代謝等。而在肥胖的病理情況下，脂肪因子代謝紊亂，促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生，間接引起血尿酸升高〔24〕。

4.2 高尿酸血癥導(dǎo)致肥胖的機(jī)制 (1)高水平血尿酸可促進(jìn)LDL-C氧化和脂質(zhì)過氧化，誘發(fā)或加重脂代謝紊亂〔25〕。(2)有文獻(xiàn)報(bào)道高尿酸血癥患者往往伴有3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)活性降低〔26〕。筆者認(rèn)為GAPDH作為糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶，是糖代謝的中心環(huán)節(jié)，其活性降低會(huì)導(dǎo)致糖酵解進(jìn)行受阻，不僅可以導(dǎo)致葡萄糖堆積，而且可引起3-磷酸甘油醛的大量堆積，此時(shí)可促進(jìn)其同分異構(gòu)體——磷酸二羥丙酮向生成甘油的方向轉(zhuǎn)化，而甘油是合成甘油三酯的一種重要原料，進(jìn)而引起甘油三酯合成增多。(3)高尿酸血癥可能通過降低脂蛋白酶的活性影響脂質(zhì)的代謝〔27〕。張冰等〔28〕在建立高尿酸血癥伴高甘油三酯血癥的動(dòng)物模型中觀察到模型動(dòng)物的肝臟脂蛋白酶是降低的。脂蛋白酶可分解脂蛋白的核心甘油三酯，該酶表達(dá)降低可引起甘油三酯分解減少。

綜上所述，高尿酸血癥不僅可以誘發(fā)痛風(fēng)，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石甚至關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生，而且與代謝綜合征中的三大成分密切相關(guān)，四者之間存在千絲萬縷的關(guān)系，它們協(xié)同導(dǎo)致了心血管疾病的發(fā)生〔29〕。另有文獻(xiàn)報(bào)道高尿酸血癥與癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)〔30〕。因此，高尿酸血癥的危害應(yīng)該引起我們足夠的重視?？赏ㄟ^調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，避免大量進(jìn)食高嘌呤食物如海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、豆制品等；同時(shí)，蔬菜、水果、牛奶、雞蛋等不含嘌呤或含嘌呤比較低，可選擇食用。此外，飲酒是誘發(fā)高尿酸血癥及痛風(fēng)發(fā)作的重要因素之一，關(guān)寶生等〔31〕對致高尿酸血癥的生活危險(xiǎn)因素進(jìn)行了研究，結(jié)果提示經(jīng)常飲酒的人比不飲酒或少量飲酒的人更容易發(fā)生高尿酸，其原因可能是乙醇刺激機(jī)體乳酸產(chǎn)生增多，酸性代謝產(chǎn)物的堆積可與尿酸競爭受體抑制其排泄；另外，乙醇可作為一種能量物質(zhì)促進(jìn)嘌呤的合成，間接導(dǎo)致尿酸升高；再者，某些酒類在發(fā)酵生產(chǎn)過程中可產(chǎn)生大量的嘌呤。另有調(diào)查提示，患者對于高尿酸血癥相關(guān)知識的總體知曉率較低〔32〕，要開展高尿酸血癥的健康教育工作，降低高尿酸血癥的危害，減少疾病負(fù)擔(dān)，避免或延緩并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展。

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〔2015-11-19修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81300660)；吉林省發(fā)改委項(xiàng)目(2013C029-3)；吉林省科技廳(白求恩專項(xiàng))(20160101035JC)

郭蔚瑩(1974-)，女，副教授，主要從事內(nèi)分泌代謝學(xué)研究。

王洪莎(1990-)，女，在讀碩士，主要從事內(nèi)分泌代謝學(xué)研究。

R589

A

1005-9202(2016)22-5729-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.112