李東戈 黃宇理 康品方 熊 念

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233004)

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外泌體在心肌梗死中的研究進(jìn)展

李東戈 黃宇理 康品方 熊 念1

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233004)

心肌梗死；外泌體；微小RNA(microRNA)

心肌梗死是由于持續(xù)性的冠狀動脈缺血導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病，可以導(dǎo)致心肌壞死及心肌細(xì)胞的喪失，引發(fā)心功能不全、猝死等，嚴(yán)重威脅人類健康。目前臨床上治療心肌梗死的主要方法有藥物治療、冠脈介入治療及冠狀動脈旁路移植術(shù)等。這些手段能夠緩解急性期的最初心肌損害，但是，梗死的心肌不可再生；此外，心梗急性期后，心臟重塑造成的心衰、心源性休克等問題依然影響著后續(xù)治療。因此，亟需新的治療手段解決這些問題。以間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)為代表的干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療在心血管疾病的治療中顯示出了新的希望，因?yàn)镸SCs具有多向分化及旁分泌功能〔1〕。在特殊的微環(huán)境及體內(nèi)外細(xì)胞因子誘導(dǎo)后，MSCs可以分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等〔2〕。最近的研究顯示，多種干細(xì)胞可以分泌外泌體，它們是一些含蛋白質(zhì)、膽固醇、磷脂及RNA等物質(zhì)的小囊泡，可以減少心肌損傷、促進(jìn)心臟修復(fù)〔3〕。因此，基于外泌體及內(nèi)容物對于心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，為心肌梗死的治療開辟了新的思路。

1 外泌體

1.1 外泌體的概念及特點(diǎn) 外泌體是由細(xì)胞內(nèi)的多囊泡小體分泌并通過細(xì)胞膜釋放到細(xì)胞外環(huán)境中的一些小囊泡，直徑約40～200 nm。內(nèi)含多種物質(zhì)，包括細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)、脂類、信使RNA、微小RNA(miRNA)及核糖體RNA〔4，5〕。外泌體的特點(diǎn)：(1)特異性：外泌體可以由淋巴細(xì)胞、血細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞所釋放，不同外泌體所含的RNA、蛋白質(zhì)及其功能有所差異〔6，7〕。(2)中間介導(dǎo)及轉(zhuǎn)運(yùn)作用：外泌體能夠通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)、信使RNA、miRNA等來介導(dǎo)細(xì)胞之間的相互聯(lián)系。例如，慢性髓細(xì)胞性白血病中的腫瘤細(xì)胞所分泌的miR-126(可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞黏附性及遷移能力)被發(fā)現(xiàn)可穿梭至內(nèi)皮細(xì)胞〔8〕；此外，這些腫瘤細(xì)胞釋放的外泌體刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-8從而促進(jìn)白血病的進(jìn)展〔9〕。因此，外泌體被認(rèn)為是通過傳遞蛋白質(zhì)、mRNA及miRNA等物質(zhì)到鄰近細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞之間交流從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的中介物質(zhì)〔10〕。(3)廣泛性：在體液中廣泛存在，比如血液、尿液、唾液、乳汁等〔11〕。(4)可調(diào)節(jié)性：從細(xì)胞釋放出的外泌體主要通過特定的Rab GTP酶(Rab7a/b和Rab35)來調(diào)節(jié)〔12〕。同時，外泌體的分泌及蛋白組成可受環(huán)境中的病理性變化所調(diào)節(jié)，這些病理變化包括組織缺氧、發(fā)熱、酒精中毒等〔13〕。(5)靶向性：研究發(fā)現(xiàn)：心臟組織釋放出的外泌體，尤其是源于梗死心肌邊緣區(qū)的外泌體與正常心肌產(chǎn)生的外泌體，在種類與數(shù)量上、轉(zhuǎn)運(yùn)途徑及功能等方面都有差異，由此可以進(jìn)一步探索梗死心肌周圍的外泌體與心肌保護(hù)的相關(guān)性，從而對梗死區(qū)實(shí)施靶向治療〔14，15〕。

1.2 外泌體中miRNA的中間介導(dǎo)作用 近期研究表明：源于多種組織的外泌體中，miRNAs發(fā)揮著中間介導(dǎo)作用〔16〕。起源于MSCs的外泌體通過miR-16的中間介導(dǎo)作用，使得乳腺癌細(xì)胞中的血管內(nèi)皮生長因子下調(diào)，最終導(dǎo)致血管再生受到明顯抑制〔17〕。在心血管系統(tǒng)中，承載著miRNAs的外泌體可以迅速集中到心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，促進(jìn)血管再生，使心肌得到保護(hù)〔18〕。Kuwabara等〔19〕在急性冠脈綜合征患者研究中發(fā)現(xiàn)：血液中miR-1和miR-133a是升高的；使用一個心肌梗死的大鼠模型進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：miR-133a是缺血的心肌細(xì)胞分泌的外泌體所釋放的；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用低氧誘導(dǎo)因子1(HIF1)造成低氧環(huán)境，將心臟祖細(xì)胞(CPCs)移植到心梗區(qū)域，HIF1高度表達(dá)的內(nèi)皮細(xì)胞會釋放出大量的外泌體能夠被移植到心梗區(qū)域的CPCs所攝取，這些外泌體中miR-126和miR-210的水平明顯升高，最終心臟功能得到了改善。這暗示了miRNAs在心肌保護(hù)方面有著重要作用〔20〕。已證實(shí)，miR-214是由人類內(nèi)皮細(xì)胞分泌的外泌體所釋放的，并且在缺血的心臟中是明顯上調(diào)的〔21，22〕。Susmita等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)中人類CD34+干細(xì)胞分泌的外泌體含有大量的miR-126。循環(huán)中miR-126的水平能夠反映干細(xì)胞分泌的外泌體的動員與釋放情況。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：在組織缺氧與非缺氧情況下，有7種miRNAs在CPCs分泌的外泌體中出現(xiàn)了不同的表達(dá)。miR-103與miR-105b在內(nèi)皮細(xì)胞與成纖維細(xì)胞中明顯升高，因?yàn)檫@些細(xì)胞可以攝取源于CPCs的外泌體〔24〕。以上研究結(jié)論顯示：外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)著miRNA的信息，不同細(xì)胞起源的外泌體誘導(dǎo)miRNA的選擇性表達(dá)，這可以保護(hù)細(xì)胞在缺血條件下減少死亡。

2 外泌體在心肌梗死中的益處

2.1 外泌體對于心臟方面的益處

2.1.1 抗凋亡 心肌梗死導(dǎo)致心肌細(xì)胞的進(jìn)行性喪失最終導(dǎo)致心功能不全，然而，正常心肌細(xì)胞不能取代凋亡的細(xì)胞。Feng等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)：MSCs可以通過轉(zhuǎn)運(yùn)外泌體中的miR-22作用于靶點(diǎn)甲基CpG結(jié)合蛋白2(MECP2)來減少心肌細(xì)胞凋亡，從而改善缺血性心肌損傷。Lucio等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)：由CPCs分泌的外泌體中高度富含微小RNA，包括：miR-210、miR-132等。miR-210抑制了心肌細(xì)胞的凋亡，miR-132增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成。通過向梗死的心臟中注射源于人心臟祖細(xì)胞分泌的外泌體，與注射對比劑的對照組相比較發(fā)現(xiàn)：這一舉措可以抑制心肌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)血管生成，改善心臟功能。

2.1.2 抗心臟重塑 心臟重塑，是各種心血管疾病代償?shù)慕Y(jié)果，如心肌肥厚、心肌纖維化等，如不能得到恰當(dāng)?shù)闹委熗ǔl(fā)展成心力衰竭。Arslan等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)，在心肌經(jīng)歷了缺血再灌注損傷之后，源于MSCs的外泌體能夠通過激活促生存信號、恢復(fù)能量代謝及減少氧化應(yīng)激等作用來增強(qiáng)心肌活力，延緩了心臟重塑。Khan等〔27〕發(fā)現(xiàn)：老鼠胚胎干細(xì)胞分泌的外泌體可以通過加強(qiáng)血管生成、心肌細(xì)胞生存以及抗心臟重塑等使得梗死后的心功能得到強(qiáng)化。

2.1.3 心血管細(xì)胞再生 由于病理微環(huán)境或損害因素(如心肌梗死)所致的心肌細(xì)胞的壞死和凋亡是心衰的主要原因，然而傳統(tǒng)的治療，比如藥物治療、外科手術(shù)、介入療法等受到一定的限制。Sabin等〔28〕研究報(bào)道：心臟祖細(xì)胞(CPCs)釋放的外泌體能夠誘導(dǎo)心肌的再生。這暗示了外泌體在心肌再生方面具有臨床意義。

2.1.4 抗炎作用 Arslan等〔3〕研究報(bào)道，在心臟發(fā)生缺血再灌注損傷后，MSCs分泌的外泌體可以增加白細(xì)胞計(jì)數(shù)，緩解心梗伴隨的炎癥反應(yīng)，從而增強(qiáng)心臟功能；此外，這些外泌體還可以減輕肺部炎癥，從而緩解肺動脈高壓。這表明，源于MSCs的外泌體在心血管疾病中發(fā)揮著抗炎作用。

2.2 外泌體對于血管方面的益處

2.2.1 血管再生 Bian等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)：從人的MSCs來源的外泌體可促進(jìn)心肌梗死的大鼠血管再生。MSCs在低氧環(huán)境下可以釋放出大量的外泌體，這些物質(zhì)能夠及時被人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞所攝取，同時內(nèi)部化從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞在體外增殖、遷移及血管形成的劑量依賴性增強(qiáng)。Vrijsen等〔30〕報(bào)道：源于CPCs的外泌體可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移改善心功能，促進(jìn)VEGF的分泌導(dǎo)致血管再生。以上證據(jù)說明外泌體能通過促進(jìn)血管生成、減少缺血性損傷從而保護(hù)心肌細(xì)胞。

2.2.2 抗血管重塑 血管重塑是對血管細(xì)胞的增生、肥大、凋亡、遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)的生成和降解的一種適應(yīng)性反應(yīng)。Vergadi等〔31〕通過對一些患有肺動脈高壓的大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，源于MSCs的外泌體可以通過阻斷缺氧誘導(dǎo)的促有絲分裂因子(HIMF)的表達(dá)從而抑制細(xì)胞的不良增殖，抑制肺動脈壓力、抗血管重塑。這表明MSCs起源的外泌體有著抗血管重塑的作用。

3 外泌體在心肌梗死診療中的作用

3.1 外泌體為心肌梗死的診斷提供了新的思路 近期研究表明，外周血循環(huán)中顯著升高的外泌體miRNA-133a主要來源于損傷的心肌，有望成為新型心肌損傷標(biāo)志物〔32〕。研究發(fā)現(xiàn)：心肌缺血時，源于間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體包含的miR-22數(shù)量是增長的，它們可能靶向運(yùn)送到心肌細(xì)胞中發(fā)揮心肌保護(hù)作用〔25〕。此外，Cheng等〔33〕研究發(fā)現(xiàn)在大鼠急性心肌梗死后尿液中的miRNAs迅速升高，24 h達(dá)到峰值，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明超過正?；€數(shù)倍。在正常的尿液中，沒有發(fā)現(xiàn)miR-208，但在急性心肌梗死的大鼠尿液中，miR-208很容易被檢測到。同時，在心肌梗死病人中尿液中的miR-1水平也是明顯增高的。以上這些研究結(jié)論表明，外泌體及內(nèi)容物在心肌梗死的診斷方面可能有著新的前景。

3.2 外泌體在心肌梗死的治療作用包括兩個方面

3.2.1 減輕心血管細(xì)胞的損傷 在小鼠缺血再灌注模型的相關(guān)研究中，單次靜脈應(yīng)用源于間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體使得小鼠的心梗面積減少了45%。此外，外泌體療法能夠減輕小鼠缺血再灌注損傷之后的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)〔3〕。Bian等〔29〕使用急性心肌梗死的大鼠模型，用上述外泌體對其進(jìn)行心肌內(nèi)注射后發(fā)現(xiàn)心肌血流明顯增強(qiáng)。Lai等〔34〕研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體可以減少心肌的缺血再灌注損傷。這些外泌體通過減少氧化應(yīng)激，增加ATP和NADP，控制炎癥活動以及激活PI3K/Akt通路，從而在缺血再灌注損傷后，對心肌的生存及左室收縮功能的保留產(chǎn)生保護(hù)性的作用，這表明外泌體用于缺血再灌注損傷的治療可能作為一種補(bǔ)充性的實(shí)體。Feng等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)處于缺血條件下時，源于間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體包含的miR-22數(shù)量是增長的，它們可能被集中到心肌細(xì)胞中通過miR-22作用于靶點(diǎn)MECP2來對抗心肌細(xì)胞凋亡。此外，心肌纖維化也被外泌體所對抗，這表明了外泌體在梗死的心肌中起到了保護(hù)作用。在Zhao等〔36〕研究發(fā)現(xiàn)，人體臍帶血中的間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的外泌體(hucMSC-exosomes)在心肌梗死時對于缺血心肌存在著保護(hù)作用。將一些大鼠的左前降支冠狀動脈被結(jié)扎后隨即予以外泌體靜脈應(yīng)用，結(jié)果表明，hucMSC-exosomes通過保護(hù)心肌細(xì)胞免于凋亡及促進(jìn)血管生成改善了心臟的收縮功能。此外，Bcl-2是一種重要的抗凋亡蛋白，hucMSC-exosomes可以顯著增加暴露于低氧環(huán)境下的心肌細(xì)胞中的Bcl-2，從而抵抗心肌細(xì)胞凋亡。Arslan等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)：源于間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體可以增加三磷酸腺苷(ATP)的水平，減少氧化應(yīng)激，激活了PI3K/Akt通路來增強(qiáng)心肌細(xì)胞的存活率同時阻止了心肌缺血再灌注損傷的不良重塑。以上研究表明，心肌缺血時，外泌體可以通過減輕心血管細(xì)胞損傷對心肌進(jìn)行保護(hù)。

3.2.2 促進(jìn)心血管細(xì)胞的修復(fù) 近期研究表明：干細(xì)胞在受損心肌的修復(fù)有益作用是通過釋放外泌體所發(fā)揮的〔37〕。相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：在心肌梗死的老鼠心臟中，心臟祖細(xì)胞(CPCs)分泌的外泌體對心臟具有保護(hù)作用，通過阻滯外泌體的分泌減弱了CPCs的保護(hù)作用，特別指出的是，miR-146a被發(fā)現(xiàn)在CPCs分泌的外泌體的心臟保護(hù)作用中發(fā)揮了主要作用。CPCs同時還能通過轉(zhuǎn)運(yùn)外泌體促進(jìn)血管生成以及體外心肌細(xì)胞的存活〔24〕。Khan等〔27〕進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：老鼠胚胎干細(xì)胞分泌的外泌體具有在梗死的心臟中強(qiáng)化心功能的作用，這些作用體現(xiàn)在：加強(qiáng)血管生成、心肌細(xì)胞生存以及減少梗死后心肌纖維化。在一個缺血-再灌注的老鼠模型中，外泌體通過一種涉及“Toll”樣受體4及經(jīng)典的熱休克蛋白70的途徑向心肌傳送著內(nèi)源性保護(hù)信號〔38〕。GATA-4高度表達(dá)的間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體通過釋放出了多種miRNAs改善了心臟的收縮功能，同時減小了梗死的面積，這些miRNAs負(fù)責(zé)細(xì)胞生存信號通路的活性〔39〕。筆者發(fā)現(xiàn)，源于心臟祖細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體在心梗后可以改善心臟重塑，提升心臟功能。Kang等〔40〕研究發(fā)現(xiàn)：CXCR4，作為一種G蛋白藕聯(lián)受體，與它的主要配體基質(zhì)細(xì)胞衍生因子SDF-1α一起在干細(xì)胞/祖細(xì)胞的活動中起到調(diào)節(jié)作用。CXCR4高表達(dá)的間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體在心肌梗死時可通過Akt信號通路促進(jìn)了缺血心肌的保護(hù)。被植入體內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞成分預(yù)處理后的外泌體通過增加血管的生成、減少梗死的面積以及改善了心臟的重構(gòu)從而促進(jìn)了心功能的恢復(fù)。富含CXCR4的外泌體可以保護(hù)體內(nèi)、體外的心肌細(xì)胞減少缺血再灌注損傷。作為一種新的治療策略，可以促進(jìn)缺血性心臟的心肌細(xì)胞存活及血管再生，促進(jìn)血運(yùn)重建等。以上研究表明，外泌體可以通過改善心臟重塑，抑制纖維化等途徑促進(jìn)心梗后心臟修復(fù)。

4 外泌體在心肌梗死中的展望與前景

以上研究表明，外泌體中間介導(dǎo)了多細(xì)胞之間的通訊與交流，在一定條件下，外泌體可以增加心肌細(xì)胞的存活、抑制凋亡等。因此，外泌體在心肌梗死的診療中有著廣闊的前景。當(dāng)然，有關(guān)外泌體在心肌梗死治療中潛在的具體機(jī)制還需進(jìn)一步探索，其治療作用很大程度上歸因于外泌體內(nèi)容物，如功能性細(xì)胞因子、miRNAs和蛋白質(zhì)等，如何保存這些物質(zhì)并將它們傳送到相應(yīng)的靶點(diǎn)使其有效發(fā)揮作用是目前我們面臨的重大挑戰(zhàn)。此外，還需要隨訪性研究來觀察外泌體療法將帶來哪些問題，如何解決等。使得此類療法能夠成為治療心梗的一種有前景的實(shí)際應(yīng)用手段。

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〔2016-02-10修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學(xué)基金(81550036);國家自然科學(xué)基金青年基金(81200983)

黃宇理(1972-)，女，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病心衰的研究。

李東戈(1988-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病研究。

R363.2

A

1005-9202(2016)22-5744-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.117

1 華中科技大學(xué)