B-型鈉尿肽和N-末端B-型鈉尿肽前體在疾病診斷和預(yù)后判斷中應(yīng)用價(jià)值

蘇 華 陳 琛 李寶亮

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000)

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B-型鈉尿肽和N-末端B-型鈉尿肽前體在疾病診斷和預(yù)后判斷中應(yīng)用價(jià)值

蘇 華 陳 琛1李寶亮

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000)

B型鈉尿肽；氨基末端B型鈉尿肽前體

B型鈉尿肽(BNP)和氨基末端B型鈉尿肽前體(NT-pro-BNP)是重要的心力衰竭(HF)診斷標(biāo)志物，近年來，BNP和NT-pro-BNP的檢測(cè)，已遠(yuǎn)超出原先僅作為HF的有效生物學(xué)標(biāo)記物，其在診斷、預(yù)后方面也有著廣泛的應(yīng)用前景。BNP最早由日本學(xué)者Tetsuji Sudoh從豬腦內(nèi)分離得到，但之后的研究證實(shí)其在心臟中表達(dá)的濃度最高，BNP雖然在心房的表達(dá)較心室更為豐富，然而由于心室更大，所以在正常情況下70%的BNP來自心室，在病理情況下能達(dá)到88%〔1〕。其他心外BNP來源有腦、肺、腎、主動(dòng)脈和腎上腺，其濃度都較心臟小很多。BNP一旦被釋放入血，將會(huì)具有很多生物學(xué)活性，其效應(yīng)是降低前后負(fù)荷，尤其能降低血管平滑肌緊張性，直接降低后負(fù)荷。同時(shí)可誘發(fā)血液進(jìn)入細(xì)胞間隙，形成組織液，降低前負(fù)荷。BNP還可降低交感神經(jīng)興奮性，防止水鈉潴留。在腎臟，BNP能通過促進(jìn)動(dòng)脈血管收縮增加腎臟血流量來提高腎小球?yàn)V過率，同時(shí)降低鈉的重吸收，達(dá)到利尿的目的。NT-pro-BNP是由proBNP水解并與BNP同時(shí)產(chǎn)生的，NT-pro-BNP活性較低，可能對(duì)充血性HF的患者有利尿和防止水鈉潴留的作用，主要用于檢測(cè)HF和急性冠脈綜合征。

1 BNP 和NT-pro-BNP的診斷價(jià)值

人類BNP基因定位于1號(hào)染色體，BNP基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯后，產(chǎn)生初始產(chǎn)物：前BNP前體1-134(pre-proBNP1-134)，除去26-氨基酸的信號(hào)肽后，形成proBNP1-108，該肽被蛋白水解酶分解為兩部分：有生物學(xué)活性的BNP32和無生物學(xué)活性的76個(gè)氨基酸氨基末端部分NT-pro-BNP1-76。二者在腎臟的清除率基本相同，且只有15%～20%〔2〕，由于BNP被證實(shí)在外周血有可能會(huì)主動(dòng)降解〔3〕(之前認(rèn)為BNP的降解主要通過腎臟)，因此，NT-pro-BNP更具檢測(cè)價(jià)值。BNP和NT-pro-BNP在大多數(shù)疾病的診斷精確度上的表現(xiàn)基本一致，只是癥狀的嚴(yán)重程度對(duì)最優(yōu)值的截取有所影響。

在體內(nèi)，BNP由于半衰期短，對(duì)觀察治療效果反應(yīng)較快，但體外BNP穩(wěn)定性較差，標(biāo)本采集要求較高(需用塑料試管，且只能用乙二胺四乙酸抗凝)。而NT-pro-BNP離體后半衰期長(zhǎng)，對(duì)治療效果的反應(yīng)較遲緩，體外較穩(wěn)定，含量較高，且對(duì)樣本的采集要求較低(血清、血漿都可，推薦用血清)，故其對(duì)早期心功能損傷階段的診斷較有優(yōu)勢(shì)，且不易受外源性藥物影響。相較于BNP，NT-pro-BNP被越來越多應(yīng)用于臨床檢測(cè)。

2 NT-pro-BNP在正常人群中的個(gè)體差異

在健康人群中，影響NT-pro-BNP個(gè)體差異的因素主要為：年齡、性別、種族、體重和遺傳因素。NT-pro-BNP會(huì)隨年齡增加而升高，年齡大于50歲的健康人群，NT-pro-BNP值大于人群總體均數(shù)，其差異具有顯著性，對(duì)大于90歲的人群NT-pro-BNP值升高與超聲心動(dòng)圖異常之間存在相關(guān)性〔4〕。性別方面，健康女性比男性在NT-pro-BNP隨年齡增加而升高的趨勢(shì)上更加明顯。種族也是一個(gè)重要的影響因素，非洲和美洲人群在NT-pro-BNP個(gè)體差異上更加顯著，在非洲的研究發(fā)現(xiàn)〔5，6〕健康人群測(cè)量值高于其他種族的參考值。研究顯示肥胖人群NT-pro-BNP明顯比正常人群低，這可能是由于清除NT-pro-BNP的受體從人體脂肪組織中被分離出來，而且這些清除受體被證實(shí)在肥胖者中分泌增多〔7〕，在一個(gè)減肥手術(shù)的患者研究中發(fā)現(xiàn)〔8〕，隨著體重的減輕，NT-pro-BNP同時(shí)也升高。除此之外，遺傳也是BNP個(gè)體差異的一個(gè)重要的影響因素。

雖然大量的研究顯示BNP主要在心室肌過負(fù)荷時(shí)才大量分泌，但在健康人群和穩(wěn)定性慢性HF的患者中存在較大的變異性，使得對(duì)NT-pro-BNP濃度變化臨床意義的分析存在一定的障礙和難度。大量的研究證明NT-pro-BNP高于正常水平的98%才可避免個(gè)體差異帶來的影響，作為臨床判斷的依據(jù)〔9〕。

3 HF

3.1 有癥狀的初診患者HF的排除 近幾年NT-pro-BNP已成為有癥狀的初診患者診斷HF非常有價(jià)值的標(biāo)志物，其具有靈敏度高、快速、穩(wěn)定、簡(jiǎn)便、易操作及成本較低的特點(diǎn)。NT-pro-BNP的一個(gè)最突出的用途就是篩查門診HF患者，作為一個(gè)門診初篩的陰性預(yù)測(cè)值，其陰性預(yù)測(cè)的范圍建議取100～160 ng/L，對(duì)年齡大于75歲的老年患者，可能取250～300 ng/L更有效，其陰性預(yù)測(cè)的有效率為92%～99%〔9〕

3.2 急性HF的鑒別診斷和預(yù)后評(píng)估 NT-pro-BNP最為廣泛和高效的應(yīng)用就是鑒別有臨床癥狀的急性HF和其他原因引起的呼吸困難〔受試者工作特征(ROC)曲線下區(qū)域?yàn)?.96〕，常規(guī)體檢和X線檢查往往會(huì)忽略復(fù)雜性和反復(fù)性呼吸困難患者是否有心源性疾病(30%～40%的患者)。在急診科對(duì)患者進(jìn)行BNP和NT-pro-BNP的檢測(cè)，對(duì)于鑒別急性呼吸困難患者是否有充血性HF具有重要的意義，大量的臨床研究〔9〕顯示，NT-pro-BNP的值<300 ng/L可以排除急性HF，>960 ng/L可診斷急性HF，其陰性預(yù)測(cè)的截點(diǎn)值較100 ng/L高了很多，可能因?yàn)橛屑毙耘R床癥狀的HF者以老年患者居多，其截點(diǎn)考慮年齡的因素。對(duì)于有HF病史的患者，應(yīng)結(jié)合病史進(jìn)行分析，研究顯示HF患者NT-pro-BNP在穩(wěn)定情況下的變異≤25%〔10〕，因此對(duì)有HF病史的患者，增加的NT-pro-BNP值大于25%則判斷HF急性發(fā)作的可能性很大，特別是當(dāng)此值超過1 000 ng/L時(shí)。

NT-pro-BNP對(duì)急性HF患者的預(yù)后評(píng)估也是非常有效的應(yīng)用方向，其預(yù)后評(píng)估的作用主要集中在治療后的NT-pro-BNP濃度變化〔11，12〕，而不是其急性發(fā)作時(shí)的值。主要原因是急性發(fā)作時(shí)NT-pro-BNP的值主要由血容量超負(fù)荷引起的心室肌緊張所致，這一初始狀態(tài)可由利尿劑的治療迅速得以糾正，相對(duì)的，治療后的NT-pro-BNP值升高可能更直觀地反映了刺激NT-pro-BNP升高的各因素的作用，這種激活不僅與水鈉潴留相關(guān)，而且與急性HF引發(fā)的其他臨床癥狀相關(guān)，比如心臟瓣膜相關(guān)疾病、心律失常及肺動(dòng)脈壓改變等，這些可能是對(duì)不利事件預(yù)測(cè)的更有效、更精準(zhǔn)的判斷因素。權(quán)威數(shù)據(jù)顯示NT-pro-BNP>5 000 ng/L提示急性HF患者短期預(yù)后不良〔13〕，對(duì)于1年死亡率的判斷，有研究〔14〕顯示死亡組患者的NT-pro-BNP值明顯高于存活組，ROC曲線分析確定NT-pro-BNP濃度>1 000 ng/L，可作為1年死亡率的最佳截點(diǎn)。

3.3 慢性HF的預(yù)后評(píng)估 近年來慢性HF的發(fā)病率逐漸升高，特別是老年患者。對(duì)慢性HF患者多次檢測(cè)NT-pro-BNP值是判斷疾病嚴(yán)重程度、評(píng)估預(yù)后獨(dú)立的、最有效的方式之一?？赡苡捎陔S訪和不定期檢測(cè)的原因，對(duì)于不良預(yù)后的截點(diǎn)仍不明確，然而NT-pro-BNP濃度>1 000 ng/L時(shí)，慢性HF患者的復(fù)發(fā)率和死亡率明顯升高〔14〕。

4 其他心臟疾病

NT-pro-BNP對(duì)急性冠脈綜合征的預(yù)后判斷有意義，其濃度增加與癥狀持續(xù)時(shí)間、梗死面積、左心室功能障礙程度呈正比〔15〕，Castro等〔16〕研究87例非ST段抬高型急性冠脈綜合征的患者，其中不穩(wěn)定型心絞痛37 例(42.5%)，非ST段抬高型心肌梗死組50例(57.5%)。非ST段抬高的心肌梗死組NT-pro-BNP水平高于不穩(wěn)定性心絞痛組(P<0.001)。NT-pro-BNP與肌鈣蛋白Ⅰ的濃度呈正相關(guān)(RS=0.425,P<0.001)與肌酸激酶同工酶(CK-MB)濃度呈正相關(guān)(RS=0.458，P<0.001)，與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(RS=-0.345,P=0.002);與心肌梗死溶栓治療(TIMI)無相關(guān)性(RS=0.082,P=0.44)。研究顯示〔5〕NT-pro-BNP是急性冠脈綜合征的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，而不是隨著肌鈣蛋白Ⅰ的變化而變化的指標(biāo)。在診斷方面，其特異性不如正常值范圍較固定的肌鈣蛋白Ⅰ，因?yàn)橥庵苎狽T-pro-BNP值由多種心臟和非心臟(如：年齡、性別、體重、腎功能等)的因素決定。

NT-pro-BNP的顯著升高還可見于主動(dòng)脈瓣閉鎖不全、二尖瓣關(guān)閉不全，此外NT-pro-BNP還是一個(gè)判斷強(qiáng)心劑造成損傷的一個(gè)有效標(biāo)志物〔5〕。

5 腎臟疾病

有研究顯示〔17〕，腎功能不全的患者NT-pro-BNP水平明顯升高，當(dāng)用NT-pro-BNP評(píng)價(jià)腎功能不全患者時(shí)，其截點(diǎn)值根據(jù)年齡的不同而不同，對(duì)于年齡<50歲、50～75歲和>75歲的患者其截點(diǎn)值分別為450、900和1 800 ng/L，并且無需根據(jù)腎功能做進(jìn)一步的調(diào)整。雖然之前有許多人認(rèn)為NT-pro-BNP的清除只通過腎臟且比BNP更依賴于腎功能，但是更大量的研究證明NT-pro-BNP和BNP的腎臟清除率相同且只有15%～20%〔2〕，由此可見，NT-pro-BNP在評(píng)價(jià)腎臟疾病方面的效力獨(dú)立有效。

6 糖尿病

糖尿病患者的HF發(fā)病率比無糖尿病患者高3倍〔15〕，尤其在年齡<75歲的患者中，一個(gè)381例HF患者的研究中〔18〕，有81例糖尿病患者，檢測(cè)81例患者10項(xiàng)指標(biāo)：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、醛固酮、腎素、內(nèi)皮素、心房鈉尿肽(ANP)、N末端心房利鈉肽前體(NT-pro-ANP)、BNP和NT-pro-BNP，以無糖尿病的HF患者作陰性對(duì)照。兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)均沒有差異性，除了BNP和 NT-pro-BNP。糖尿病組的BNP和NT-pro-BNP水平較高，5年死亡率52.6%(195例)，其中51例是糖尿病患者(26.2%)，死亡組的去甲腎上腺素、ANP、NT-pro-ANP、BNP和NT-pro-BNP水平明顯高于存活組。因此BNP和NT-pro-BNP對(duì)于兩組患者提示預(yù)后均具有重要意義。研究顯示〔19〕：妊娠Ⅱ型糖尿病患者NT-pro-BNP水平正常，而妊娠Ⅱ型糖尿病胰島素依賴型患者的NT-pro-BNP水平則較高。

7 肝硬化性心肌病

肝硬化性心肌病患者的BNP和NT-pro-BNP水平升高，是心室功能異常的早期潛在標(biāo)志物，Henriksen等〔20〕研究顯示BNP和 NT-pro-BNP作為標(biāo)志物與肝硬化的嚴(yán)重程度和心肌功能異常呈正相關(guān)。NT-pro-BNP對(duì)于密切關(guān)注肝硬化的嚴(yán)重程度具有重要意義，同時(shí)NT-pro-BNP對(duì)于是否存在由肝硬化引起的左心室舒張期功能障礙具有重要作用。

8 其他與NT-pro-BNP相關(guān)的疾病和藥物影響因素

BNP和NT-pro-BNP還是用于判斷急性肺栓塞患者預(yù)后的重要因素〔21〕，血液透析的患者BNP會(huì)呈現(xiàn)出顯著的有規(guī)律的擺動(dòng)〔22〕。影響B(tài)NP正常值的獨(dú)立因素除疾病外還包括藥物的影響，這些藥物的使用會(huì)導(dǎo)致臨床對(duì)NT-pro-BNP使用的混亂。研究證實(shí)〔23〕長(zhǎng)期的β-受體阻斷劑和拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物可導(dǎo)致NT-pro-BNP濃度下降，從而影響預(yù)后判斷。同時(shí)，值得注意的是，美托洛爾的應(yīng)用能引起短暫的血漿NT-pro-BNP升高，但是這種變化與臨床危險(xiǎn)度無關(guān)。

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〔2015-03-26修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

河北省衛(wèi)生廳青年基金項(xiàng)目(20120158)；張家口市科技計(jì)劃項(xiàng)目(1022039D)

蘇 華(1982-)，女，碩士，主管檢驗(yàn)師，主要從事檢驗(yàn)免疫學(xué)研究。

R541.4

A

1005-9202(2016)22-5750-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.119

1 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院ICU