陳 雷 楊馥寧 邰建東

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

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MicroRNA在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展

陳 雷 楊馥寧 邰建東

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

結(jié)直腸癌；轉(zhuǎn)移；MicroRNA(miRNA)

結(jié)直腸癌(CRC)是全球最常見的消化道惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害人類健康，約50%的患者死于轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥〔1〕。在我國(guó)，CRC是75歲以上老年人最常見的惡性腫瘤，每年75歲以上老年人中的發(fā)病人數(shù)約為7.82萬(wàn)，占全球發(fā)病人數(shù)的18.08%；75歲以上老年人的CRC病例占每年新發(fā)胃腸道惡性腫瘤病例的28.86%，占每年胃腸道惡性腫瘤死亡病例的44.68%；與其他年齡段相比，75歲以上老年人CRC發(fā)病率的上升速度要明顯高于胃癌等其他胃腸道惡性腫瘤，其發(fā)病后5年生存率較低〔2〕。因此，探索新型生物標(biāo)記物以利于CRC的篩查、早期診斷和及時(shí)治療，將有效改善老年患者的生存率以及生活質(zhì)量。

1 miRNA與CRC

MicroRNA(miRNA)是一類長(zhǎng)度為18～25個(gè)核苷酸的高度保守的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，由高等真核生物基因組所編碼，通過(guò)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)參與一系列生命過(guò)程。miRNA由具有發(fā)夾樣環(huán)狀結(jié)構(gòu)、長(zhǎng)約70～80個(gè)核苷酸的單鏈RNA前體經(jīng)Dicer酶進(jìn)行加工后生成，隨后降解為單鏈結(jié)構(gòu)(即成熟的miRNA)，繼而被引入到RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RISC)中，選擇性地與靶mRNA的互補(bǔ)序列結(jié)合。miRNA主要依賴其5'端前2～7個(gè)核苷酸(即種子序列〔3〕)與靶mRNA 3'端非翻譯區(qū)(3'UTR)序列結(jié)合，若不完全互補(bǔ)配對(duì)，則阻止翻譯而不影響mRNA的穩(wěn)定性；若完全互補(bǔ)配對(duì)，則降解mRNA，前者多見于動(dòng)物中，而后者在植物中多見。成熟miRNA的最終效應(yīng)是通過(guò)阻止靶點(diǎn)蛋白的生成而下調(diào)靶基因表達(dá)，一旦其表達(dá)水平失調(diào)，則可能導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病發(fā)生。miRNA在CRC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到促進(jìn)或抑制的作用，原癌miRNA負(fù)責(zé)調(diào)控腫瘤抑制基因的表達(dá)，抑癌miRNA負(fù)責(zé)調(diào)控原癌基因的表達(dá)〔4〕。

CRC轉(zhuǎn)移是一系列復(fù)雜的多步驟生物學(xué)過(guò)程，可大致分為以下幾個(gè)階段：血管生成、侵襲周圍組織、侵入血管、進(jìn)入循環(huán)、逸出血管、轉(zhuǎn)移灶定殖〔5〕。近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)miRNA在上述轉(zhuǎn)移的重要步驟中均可發(fā)揮調(diào)控作用，miRNA在CRC轉(zhuǎn)移中的探索研究將成為今后科研工作的重心，為CRC的診斷及綜合治療提供理論依據(jù)。

2 miRNA參與CRC轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制

CRC轉(zhuǎn)移是一系列復(fù)雜的多步驟生物學(xué)過(guò)程，CRC細(xì)胞逃離原發(fā)灶，侵及周圍組織進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)并隨之移動(dòng)，最后經(jīng)外滲作用逸出血管存活下來(lái)并在轉(zhuǎn)移灶定殖。Hanahan等〔5〕證實(shí)miRNA與CRC轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，轉(zhuǎn)移大致可分為兩部分：第一部分為癌細(xì)胞從原發(fā)灶遷移至遠(yuǎn)處組織或器官，第二部分為癌細(xì)胞在靶器官定殖，在這一過(guò)程中，存在著大量的細(xì)胞及分子水平的變化。miRNA表達(dá)模式與腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段具有一致性，可以協(xié)助區(qū)分正常結(jié)腸黏膜、結(jié)腸腺瘤及結(jié)腸癌，例如miR-21在腺瘤及腸癌中表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)水平的高低與腫瘤分期相關(guān)，提示miR-21在CRC發(fā)生發(fā)展中起到重要作用〔6〕。

2.1 血管生成 新血管的生成無(wú)論對(duì)于原發(fā)灶亦或是轉(zhuǎn)移灶的腫瘤生長(zhǎng)都至關(guān)重要，腫瘤附近的血管生成有助于腫瘤生長(zhǎng)及侵入循環(huán)系統(tǒng)，其受到促/抑血管生成因子的調(diào)節(jié)。最近研究表明，miRNA具有促/抑血管生成的作用〔7〕，主要通過(guò)調(diào)節(jié)編碼促/抑血管生成因子相關(guān)miRNA的水平發(fā)揮作用。

促癌miRNA-17-92家族調(diào)控血管形成、侵襲、定殖等多個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程，但其在小鼠模型內(nèi)卻發(fā)揮抑制腫瘤血管形成的作用〔7〕。Fish等〔8〕報(bào)道m(xù)iR-126、194分別靶向于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及細(xì)胞間黏連蛋白(THBS1)而促進(jìn)血管生成，同時(shí)miR-126還具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)及在轉(zhuǎn)移灶定殖的功能。miR-221、222靶向作用于干細(xì)胞因子受體(c-Kit)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT5A)從而抑制血管生成〔9〕。Guo等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)miR-497可以靶向作用于胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF1-R)發(fā)揮抑制血管生成、腫瘤侵襲、耐藥的作用。Ye等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)CRC組織內(nèi)miR-27b表達(dá)下調(diào)，用miR-27b轉(zhuǎn)染CRC細(xì)胞系后發(fā)現(xiàn)其可靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFC)從而抑制血管生成。

2.2 腫瘤細(xì)胞侵襲 腫瘤細(xì)胞具有侵襲鄰近組織及遠(yuǎn)處器官的特性，原發(fā)灶處腫瘤細(xì)胞侵襲鄰近組織是腫瘤進(jìn)展的早期階段。miRNA參與調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲性，其途徑主要包括特定蛋白水解酶的激活、細(xì)胞外基質(zhì)的降解、EMT及腫瘤細(xì)胞移位。EMT可使無(wú)活動(dòng)能力的上皮細(xì)胞失去細(xì)胞間的黏附力并轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢顒?dòng)能力的間質(zhì)細(xì)胞從而進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是腫瘤細(xì)胞侵襲的重要過(guò)程。

miR-21靶向于程序性凋亡因子(PDCD4)、抑癌基因(PTEN)進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲〔9〕，結(jié)腸癌細(xì)胞系轉(zhuǎn)染反義miR-21后，PDCD4蛋白水平上調(diào)，細(xì)胞侵襲性降低，雞胚轉(zhuǎn)移測(cè)定實(shí)驗(yàn)證實(shí)血管浸潤(rùn)和肺轉(zhuǎn)移下調(diào)；相反，轉(zhuǎn)染miR-21的結(jié)腸癌細(xì)胞系PDCD4蛋白水平顯著下調(diào)，細(xì)胞侵襲力升高，miR-21和PDCD4基因在結(jié)腸癌組織中表達(dá)呈負(fù)性相關(guān)，其中PDCD4蛋白的表達(dá)水平明顯低于正常結(jié)腸組織。這說(shuō)明miR-21可負(fù)調(diào)控PDCD4表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲、血管浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Jahid等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)miR-23a靶向作用于轉(zhuǎn)移抑制因子(MTSS1)使細(xì)胞侵襲性增加。Liu等〔13〕發(fā)現(xiàn)miR-499-5p在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌細(xì)胞系內(nèi)表達(dá)明顯升高，將轉(zhuǎn)染miR-499-5P的SW480細(xì)胞注入裸鼠體內(nèi)后觀察到裸鼠體內(nèi)肺和肝內(nèi)都形成了轉(zhuǎn)移灶，通過(guò)熒光素酶報(bào)告基因的方法證明miR-499-5p靶向作用于轉(zhuǎn)錄因子(FOXO4)、PDCD4 促進(jìn)腫瘤侵襲。miR-31、708 靶向于周期蛋白依賴性激酶(CDKN2B)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲〔14〕。miR-122靶向作用于堿性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體(CAT1)促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移〔15〕。Toiyama等〔16〕證實(shí)miR-200家族靶向作用于鋅脂結(jié)合蛋白(ZEB1)而促進(jìn)EMT的發(fā)生并通過(guò)對(duì)比患者及健康人血清、Ⅰ～Ⅳ期結(jié)直腸癌患者血清、組織及對(duì)應(yīng)結(jié)直腸癌原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶miR-200c表達(dá)水平，證實(shí)miR-200c與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，同時(shí)提出血清中的miR-200c可能來(lái)自于轉(zhuǎn)移灶。miR-29a靶向作用于轉(zhuǎn)錄因子(KLF4)，進(jìn)而下調(diào)鈣黏蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤侵襲性增加〔17〕。miR-106a通過(guò)抑制轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子受體(TGFBR2)的表達(dá)使細(xì)胞侵襲性增加〔18〕。研究報(bào)道抑癌miR-143通過(guò)作用于CRC轉(zhuǎn)移相關(guān)因子(MACC1)抑制腫瘤侵襲、抑癌miR-145 靶向作用于E2F5、BAG4、FMNL2起到抑制腫瘤增殖、侵襲的作用〔19，20〕。Zhou等〔21〕通過(guò)比較有無(wú)肝轉(zhuǎn)移的CRC原發(fā)灶miRNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)有肝轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶內(nèi)miR-320b水平明顯上調(diào)，miR-320b可上調(diào)其同源miR-320a靶基因如細(xì)胞表面跨膜糖蛋白(NRP-1)、Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1(RAC-1),進(jìn)而發(fā)揮其促進(jìn)腫瘤侵襲的作用。抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系 Let-7c的表達(dá)，可使其靶基因K-RAS、MMP11、PBX3表達(dá)上調(diào)，腫瘤侵襲性增加〔4〕。miR-196a可促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，其靶基因?yàn)镠OX家族〔22〕。

2.3 侵入血管、進(jìn)入循環(huán)、逸出血管 miRNA與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及侵入血管密切相關(guān)，但其通過(guò)血管或淋巴管基底膜的機(jī)制尚不明確。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)可在較大壓力及免疫系統(tǒng)的作用下發(fā)生退化〔23〕。已經(jīng)證實(shí)miRNA參與調(diào)控T及B淋巴細(xì)胞的活化、非特異性及特異性免疫反應(yīng)〔24〕，在血管及淋巴管內(nèi)miRNA可以協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊，具體機(jī)制不詳。腫瘤細(xì)胞逸出毛細(xì)血管并侵入實(shí)質(zhì)臟器是腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移灶定植的前提，多項(xiàng)研究證實(shí)miRNA參與了腫瘤細(xì)胞逸出血管的過(guò)程〔25〕。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，miR-21可靶向作用于PDCD4促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲入血管，miR-126通過(guò)下調(diào)血管細(xì)胞黏附因子(VCAM)-1、降低血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附性而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞出、入血液循環(huán)〔9〕。miR-155、miR-17-92家族可以調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的活化及免疫反應(yīng)進(jìn)而保護(hù)血液循環(huán)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞〔9〕。

2.4 轉(zhuǎn)移定殖 腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移灶的定殖是轉(zhuǎn)移的最終階段，進(jìn)入循環(huán)的腫瘤細(xì)胞更傾向定植于某些器官，可能與相應(yīng)器官所提供的微環(huán)境相關(guān)〔26〕。腫瘤細(xì)胞定殖依賴于其增殖及適應(yīng)新環(huán)境的能力，腫瘤干細(xì)胞作為腫瘤細(xì)胞的一個(gè)亞群，具有自我更新及分化的潛能，在轉(zhuǎn)移定殖的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。miRNA在腫瘤干細(xì)胞中的表達(dá)水平與其他腫瘤細(xì)胞比較差異明顯，由此推測(cè)miRNA可以調(diào)控腫瘤干細(xì)胞的特性進(jìn)而在CRC轉(zhuǎn)移定殖當(dāng)中起到一定作用，但具體機(jī)制尚不完全明確〔27〕。

miR-103、107在CRC組織內(nèi)表達(dá)上調(diào)，其可靶向作用于死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)及維持干細(xì)胞特性轉(zhuǎn)錄因子(KLF4)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移灶的定殖〔8〕。miR-328通過(guò)抑制干細(xì)亞群的增殖作用從而抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移灶的形成〔9〕。

2.5 miRNA參與其他轉(zhuǎn)移相關(guān)途徑 巨噬細(xì)胞遷徙抑制因子 (MIF) 是一種固有的細(xì)胞因子，可調(diào)控宿主的炎癥及免疫反應(yīng)，由于MIF可以抑制p53的活性，進(jìn)而在CRC發(fā)生及缺氧誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等過(guò)程發(fā)揮重要作用〔28〕。MIF是miR-451 的潛在靶標(biāo)，在胃癌及CRC中高表達(dá)的miR-451與細(xì)胞增生下調(diào)、放療敏感性增加及MIF在mRNA及蛋白水平下調(diào)關(guān)系密切。miRNA基因組區(qū)域甲基化與炎癥反應(yīng)及腫瘤發(fā)生關(guān)聯(lián)密切，miR-34b/c基因組區(qū)CpG島高甲基化在CRC細(xì)胞系內(nèi)及CRC原發(fā)灶內(nèi)十分普遍，但在正常結(jié)腸黏膜內(nèi)較少發(fā)現(xiàn)〔29〕。miRNAs可抑制DNA甲基化相關(guān)酶，改變腫瘤細(xì)胞的DNA甲基化狀態(tài)進(jìn)而調(diào)控腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，miR-342靶向作用于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT1)，抑制細(xì)胞增殖，在CRC組織中，miR-342表達(dá)下降而DNA高甲基化〔30〕。miR-143在體內(nèi)靶向作用于原癌基因K-RAS，在CRC組織內(nèi)，K-RAS表達(dá)下調(diào)并與甲基轉(zhuǎn)移酶3(DNMT3A)的mRNA及蛋白水平負(fù)相關(guān)，然而在miR-143表達(dá)重塑之后，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)被抑制，同時(shí)DNMT3A的mRNA及蛋白水平下調(diào)〔31〕。c-Myc可以通過(guò)調(diào)控miR-17-92家族來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)〔32〕。在結(jié)直腸腺瘤及CRC組織中，APC mRNA 與 miR-135 的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)〔33〕。在人CRC組織中l(wèi)et-7a 表達(dá)水平顯著下調(diào)〔34〕，低水平的let-7a激活包括c-Myc 及K-RAS在內(nèi)的多種信號(hào)通路進(jìn)而導(dǎo)致CRC發(fā)生及發(fā)展，但高水平的let-7a又抑制藥物誘導(dǎo)的CRC細(xì)胞凋亡。miR-212可靶向作用于轉(zhuǎn)移相關(guān)基因ZO-1抑制轉(zhuǎn)移發(fā)生，但在CRC中其表達(dá)下調(diào)〔35〕。環(huán)氧化酶(COX)-2可以促進(jìn)CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)及侵襲，其在CRC細(xì)胞系內(nèi)與miR-101的表達(dá)水平負(fù)相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-101可阻遏其翻譯過(guò)程〔36〕。Lee等〔37〕研究發(fā)現(xiàn)miRNA基因的單核苷酸多態(tài)性對(duì)用腫瘤的進(jìn)展也可起到調(diào)控作用。

3 小結(jié)與展望

miRNA具有高度保守性、穩(wěn)定性及特異性，在腫瘤轉(zhuǎn)移臨床治療方面擁有巨大潛力，但許多miRNA的功能及其在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制尚不明確，目前需著重研究以下問(wèn)題：探索腫瘤相關(guān)miRNA的功能、確認(rèn)腫瘤相關(guān)miRNA靶點(diǎn)及病理狀態(tài)下miRNA表達(dá)模式的改變。

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〔2015-12-19修回〕

(編輯 郭 菁)

邰建東(1972-)，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事結(jié)直腸肛門疾病的臨床研究。

陳 雷(1991-)，男，碩士，主要從事結(jié)直腸肛門疾病的臨床研究。

R730.6

A

1005-9202(2016)22-5753-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.120