靳鳳民，張 靜

（1.天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072；2.天津大學(xué)仁愛學(xué)院，天津 301636）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種致死率和致殘率很高的疾病，由于其患病人數(shù)多，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為世界各國(guó)一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。噻托溴銨（tiotropium bromide）是由德國(guó) Boehringer Ingelheim公司首先發(fā)現(xiàn)進(jìn)行開發(fā)并與Pfizer公司于2002年6月3日共同在荷蘭和菲律賓上市銷售的新型長(zhǎng)效COPD藥物［1］。其舒張支氣管的作用優(yōu)于目前在臨床作為治療COPD一線藥物的異丙托溴銨［2］，且在有效治療劑量下未出現(xiàn)明顯副作用，因而在COPD治療中有較好的應(yīng)用前景［3］。噻托溴銨的合成工藝的研究已逐漸引起大家的關(guān)注，其合成研究具有一定的市場(chǎng)潛力和應(yīng)用前景。

合成噻托溴銨的工藝一般都是在德國(guó)Boehringer Ingelheim公司的發(fā)明“噻托溴銨一水合物及其溴代噻吩為起始原料的合成路線和治療COPD的用途”基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)的［4-11］，幾乎合成路線最后都需要經(jīng)過中間體2（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯（TB-1）季胺化反應(yīng)得到無水噻托溴銨（見圖1）?，F(xiàn)有工藝反應(yīng)時(shí)間普遍較長(zhǎng)［6］，后續(xù)精制過程損失較大導(dǎo)致收率不高，在保證噻托溴銨質(zhì)量穩(wěn)定可控的前提下，努力尋求反應(yīng)時(shí)間縮短、收率高、成本低廉易于工業(yè)化的工藝，并探索了季胺化反應(yīng)的最適宜反應(yīng)條件。

圖1 合成路線示意圖Fig.1 Schematic scheme of synthesis

1 儀器及試劑

1.1 儀器

恒溫磁力攪拌器，河南中良科學(xué)儀器有限公司；YRT-3型熔點(diǎn)儀，天津大學(xué)精密儀器廠；Agilent 1100 MS，美國(guó)安捷倫公司；Varian INOVA-400核磁共振儀。

1.2 試劑

溴甲烷，上海振品化工有限公司；二氯甲烷，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；石油醚，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；乙酸乙酯，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；2（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯，自制（HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.5%）。

2 實(shí)驗(yàn)方法

20 ～25 ℃將 37.75 g（0.1 mol）2（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯（TB-1）和140mL二氯甲烷加入反應(yīng)罐中，攪拌溶解后通入28.49 g（0.3 mol）溴甲烷，然后攪拌反應(yīng) 5 h。TLC［n（石油醚）∶n（乙酸乙酯）3∶1為展開劑］顯示原料 TB-1點(diǎn)消失，視為反應(yīng)完成。體系中鼓入氮?dú)?5 min尾氣乙醇吸收，然后將反應(yīng)液過濾，所得固體30℃干燥8 h后得白色固體無水噻托溴銨 45.13 g（0.0955 mol），收率 95.5%，產(chǎn)品中 TB-1≤0.6%，其它單雜≤0.1%，總雜≤0.7%［乙腈-2%三乙胺水溶液（pH=5.5，27∶73）；流速：1.0mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：237 nm；進(jìn)樣量：20μL］，干燥失量≤1%。熔點(diǎn)：218.0～219.3℃（文獻(xiàn)值 216 ～219 ℃［12-13］）。

3 結(jié)果與討論

3.1 噻托溴銨的合成條件確定

3.1.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響

當(dāng)反應(yīng)溫度為20 ～25 ℃，n（溴甲烷）∶n（TB-1）為3∶1時(shí)，反應(yīng)時(shí)間對(duì)于反應(yīng)收率的影響如圖2所示。

圖2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Fig.2 Effect of reaction time on yield

由圖2可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的增長(zhǎng)，反應(yīng)收率逐漸升高，到5 h達(dá)到最大值，再繼續(xù)增加反應(yīng)的時(shí)間，反應(yīng)收率沒有明顯升高，之后更有所下降，可能是時(shí)間過長(zhǎng)發(fā)生副反應(yīng)導(dǎo)致，因此，反應(yīng)的最適宜反應(yīng)時(shí)間為5 h。

3.1.2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為5 h，n（溴甲烷）∶n（TB-1）為3∶1時(shí)，控制不同的溫度區(qū)間分別做5組實(shí)驗(yàn)，反應(yīng)溫度對(duì)于反應(yīng)收率的影響如表1所示。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 1 Effect of reaction temperature on yield

由表1可見，一定溫度范圍內(nèi)反應(yīng)溫度升高有利于反應(yīng)收率的提高，控制反應(yīng)溫度在21～25℃范圍內(nèi)反應(yīng)收率最大，繼續(xù)升高溫度，反應(yīng)收率反而下降，可能由于反應(yīng)溫度太高溴甲烷沸點(diǎn)低易于逸出，同時(shí)副反應(yīng)增加，所以適宜的反應(yīng)溫度是21～25℃。

3.1.3 反應(yīng)原料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響

當(dāng)反應(yīng)溫度為21～25℃，反應(yīng)時(shí)間 2 h，n（溴甲烷）∶n（TB-1）對(duì)于反應(yīng)收率的影響如圖3所示。

由圖3 可見，n（溴甲烷）∶n（TB-1）加大，反應(yīng)收率增大，但是繼續(xù)增大反應(yīng)配比對(duì)反應(yīng)的收率影響不大且浪費(fèi)原料（溴甲烷為2 400元/L）和加大能耗，所以最適宜的 n（溴甲烷）∶n（TB-1）為3∶1。

在所得的最適宜工藝條件下作了3次平行的試驗(yàn)，產(chǎn)率分別為95.7%、95.9%和95.5%，平均95.7%。

圖3 反應(yīng)原料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響Fig.3 Effect of molar ratio of raw material on yield

3.2 質(zhì)譜和核磁共振分析

質(zhì)譜譜圖如圖4所示，噻托溴銨相對(duì)分子質(zhì)量為472，扣除溴之后為392。由 ESI法得到離子簇m/z 392 ［M］+；m/z 393 ［M+1］+；m/z 394 ［M+2］+，符合ESI規(guī)律并與目標(biāo)化合物相對(duì)分子質(zhì)量相符。

圖4 噻托溴銨質(zhì)譜圖Fig.4 MS spectrum of Tiotropium bromide

核磁共振如圖5所示，樣品的核磁共振譜給出了氮甲基［3.09（s，3H）、3.28（s，3H）］、2 個(gè)對(duì)稱的噻吩環(huán)［7.01～6.99（m，2H）、7.14 ～7.13（m，2H）、7.51 ～7.52（m，2H）］、羥基［7.39（s，1H）］、亞甲基［1.92～1.88（m，2H），2.71 ～2.66（m，2H），3.36 ～3.34（m，2H）］和次甲基［4.19（m，1H），5.15（m，1H）］的信息。

圖5 噻托溴銨核磁共振圖Fig.5 NMR spectrum of Tiotropium bromide

4 結(jié)論

以2（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯（TB-1）和溴甲烷作為原料，合成噻托溴銨的最適宜條件為：反應(yīng)溫度 21 ～25 ℃，反應(yīng)時(shí)間 5 h，n（溴甲烷）∶n［2（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯］為3∶1。產(chǎn)率在95%以上。通過MS和NMR分析，試驗(yàn)得到的產(chǎn)品和目的物質(zhì)一致。

該合成工藝流程不需要后續(xù)精制步驟，操作簡(jiǎn)單，容易控制，而且收率高達(dá)95%以上，與現(xiàn)有工藝［6］84%相比提高了10個(gè)百分點(diǎn)，從而也使生產(chǎn)成本極大下降，有著很好的工業(yè)化前景。

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