青蒿素衍生物治療AIDS合并腦弓形蟲感染2例

陳 炘，鄧存良

·個(gè)案報(bào)道·

青蒿素衍生物治療AIDS合并腦弓形蟲感染2例

陳 炘，鄧存良

本文報(bào)道了青蒿素衍生物（雙氫青蒿素哌喹片、青蒿琥酯片）治療AIDS合并腦弓形蟲感染患者2例，詳細(xì)描述了該患者診斷、治療的過(guò)程，并做出了相應(yīng)的討論分析。

HIV感染；AIDS；弓形蟲腦??； 青蒿素

1 病例報(bào)告

患者1，男，19歲，因“反復(fù)頭暈、發(fā)熱20余天”入四川內(nèi)江市第一人民醫(yī)院普外科。既往史、家族史無(wú)特殊，個(gè)人史有同性戀多年。查體：體溫37.3 ℃，心率98 次/min，呼吸22 次/min，血壓102/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，精神差，貧血貌，全身淺表淋巴結(jié)未捫及。雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，腹平軟，肝脾未捫及。腹部移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢無(wú)水腫。雙側(cè)巴賓斯基征陰性。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.91×109/L，中性粒細(xì)胞比例70.74％，淋巴細(xì)胞數(shù) 0.27×109/L，血紅蛋白62 g/L，血小板總數(shù)22×109/L，HIV抗體陽(yáng)性。轉(zhuǎn)入感染科行頭顱增強(qiáng)MRI提示左側(cè)額頂部緊鄰大腦鐮團(tuán)塊狀強(qiáng)化腫塊，強(qiáng)化不均勻，其內(nèi)不規(guī)則片狀壞死信號(hào)區(qū)（圖1、圖2）。入院時(shí)血液弓形蟲抗體IgM、IgG均陰性，1個(gè)月后 IgM陽(yáng)性、IgG陰性，未做腦脊液弓形蟲抗體檢測(cè)，診斷為弓形蟲腦病。常規(guī)抗弓形蟲治療：復(fù)方磺胺甲噁唑片（北大醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào) 110522，每片規(guī)格 磺胺甲噁唑0.4 g 甲氧芐啶80 mg）口服，每次3片（1.44 g），3次/d；靜脈滴注阿奇霉素（成都天臺(tái)山制藥有限公司，批號(hào) 100501，規(guī)格 0.25 g 25萬(wàn)單位）每次0.5 g，1次/d；同時(shí)給予甘露醇降低顱內(nèi)壓。1月后給予抗HIV治療，方案如下：依非韋倫片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批號(hào) 825A11064，規(guī)格 0.6 g）0.6 g、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（GILEAD公司，批號(hào) AB47366，規(guī)格 0.3 g）0.3 g、拉米夫定片（上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司，批號(hào) AZ11049，規(guī)格 300 mg）300 mg頓服，堅(jiān)持遵醫(yī)囑服藥。治療后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，頭昏稍有好轉(zhuǎn)，無(wú)感覺(jué)異常，無(wú)肢體活動(dòng)障礙，2個(gè)月后復(fù)查頭顱MRI提示原病灶范圍略大（圖3）。加用雙氫青蒿素磷酸哌喹片（浙江華立南湖制藥有限公司，批號(hào) 110701）加強(qiáng)抗弓形蟲治療，1片/次，3次/d，每次療程1周，間隔1周開始下一療程。服藥2個(gè)療程復(fù)查頭顱MRI，提示原病灶明顯減?。▓D4）。

患者2，男，20歲，因“反復(fù)發(fā)熱咳嗽2個(gè)月，復(fù)發(fā)20天”入院。既往史無(wú)特殊，家族史父親有吸毒史及HIV感染病史，個(gè)人史有同性戀多年。查體：體溫37.5 ℃、脈搏92次/min、呼吸23次/min、血壓121/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），皮膚無(wú)出血點(diǎn)及皮疹。兩肺呼吸音粗糙，未聞及干濕性啰音，心律齊。腹部平軟，肝脾肋下未觸及。腹部移動(dòng)性濁音陰性。脊柱四肢無(wú)畸形，雙下肢無(wú)水腫。雙側(cè)巴賓斯基征陰性。 輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)33.36×109/L，中性粒細(xì)胞比例89.44％ ，淋巴細(xì)胞比例3.92％ ，血小板總數(shù)460×109/L，血紅蛋白103 g/L，HIV抗體陽(yáng)性。血清弓形蟲抗體IgM陰性，未行腦脊液弓形蟲抗體檢查，頭顱MRI示右側(cè)枕頂葉，左側(cè)額葉皮層下異常強(qiáng)化病灶，考慮弓形蟲腦?。▓D5、圖6）。給予常規(guī)抗弓形蟲治療：口服復(fù)方磺胺甲噁唑片每次3片（1.44 g），3次/d；靜脈滴注阿奇霉素0.5 g，1次/d；2月后復(fù)查頭顱MRI提示右側(cè)頂葉不規(guī)則異常信號(hào)影，周圍腦實(shí)質(zhì)水腫明顯，左側(cè)額葉及雙側(cè)頂部大腦鐮旁多發(fā)小片狀異常信號(hào)較前相似（圖7）。鑒于病例1的治療經(jīng)驗(yàn)，加用青蒿琥酯片（桂林南藥股份有限公司，批號(hào) 110502）40 mg/d頓服，每次療程1周，間隔1周開始下一療程，服藥2個(gè)療程。同時(shí)給予抗HIV治療：拉米夫定片300 mg/次、1次/d，齊多夫定片0.3 g/次、 2次/d，奈韋拉平片0.2 g/次、1次/d，治療后患者頭痛逐漸好轉(zhuǎn)，無(wú)驚厥和抽搐，無(wú)意識(shí)障礙。青蒿琥酯片治療30 d后復(fù)查頭顱MRI，提示原病灶較前明顯縮?。▓D8）。

圖1 常規(guī)抗弓形蟲治療前MRI平掃Figure 1 Plain MRI scan before regular anti-toxoplasma treatment

圖2 常規(guī)抗弓形蟲治療前MRI增強(qiáng)Figure 2 Enhanced MRI scan before regular antitoxoplasma treatment

圖3 常規(guī)抗弓形蟲治療后MRI平掃Figure 3 Plain MRI scan after regular anti-toxoplasma treatment

圖4 雙氫青蒿素哌喹片治療后MRI平掃Figure 4 Plain MRI scan after dihydroartemisinin and piperaquine phosphate treatment

2 討 論

弓形蟲屬真球目、弓形蟲科、弓形蟲屬，專性細(xì)胞內(nèi)寄生，是機(jī)會(huì)致病性原蟲。弓形蟲病是世界范圍內(nèi)的人畜共患病，人群普遍易感，免疫力正常人群多表現(xiàn)為隱性感染，免疫功能低下患者特別是AIDS患者，常引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，是AIDS常見的機(jī)會(huì)性感染[1]。70％～80％以上AIDS患者有神經(jīng)系統(tǒng)損害，其中，約三分之一以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀[2]。張國(guó)麗等[3]對(duì)94例AIDS并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的病例進(jìn)行臨床分析，研究表明：在非病毒性感染性腦病中，弓形蟲腦病發(fā)生率僅次于結(jié)核性腦炎和隱球菌腦炎。

圖5 常規(guī)抗弓形蟲治療前MRI平掃Figure 5 Plain MRI scan before regular anti-toxoplasma treatment

圖6 常規(guī)抗弓形蟲治療前MRI增強(qiáng)Figure 5 Enhanced MRI scan before regular antitoxoplasma treatment

圖7 常規(guī)抗弓形蟲治療后MRI平掃Figure 7 Plain MRI scan after regular anti-toxoplasma treatment

圖8 青蒿琥酯片治療后MRI平掃Figure 8 Plain MRI scan after artesunate treatment

馮嘉軒等[4]總結(jié)了弓形蟲感染的診斷技術(shù)，包括病原學(xué)、血清學(xué)和影像學(xué)檢查。病原學(xué)檢查雖然是金標(biāo)準(zhǔn)，但陽(yáng)性率低下。IgM可檢測(cè)出 1周到幾個(gè)月甚至數(shù)年的感染，所以不能作為急性感染的有效指標(biāo)；IgG 的出現(xiàn)只能提示有感染發(fā)生，不能確定感染時(shí)間。影像學(xué)檢查包括CT、MRI和超聲波檢查。其優(yōu)點(diǎn)是便于弓形蟲病病灶的定位，可作為輔助診斷方法。MRI 常用于檢測(cè)損傷程度及范圍。毛霖等[5]認(rèn)為CD4+T淋巴細(xì)胞水平明顯低下的患者易發(fā)生弓形蟲腦病，影像學(xué)檢查有一定的特征性。CT和MRI對(duì)弓形蟲腦炎都是有效的診斷方法，但是MRI對(duì)病灶的檢出率明顯高于CT[6]，MRI平掃病灶主要表現(xiàn)為T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，周圍伴有水腫。T1WI增強(qiáng)后的“靶征”具有診斷意義，該“靶征”通常由最內(nèi)層的強(qiáng)化中心、中間低信號(hào)層和最外層高信號(hào)強(qiáng)化層3個(gè)不同的層面組成[7-8]。

目前公認(rèn)的治療藥物有乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、阿奇霉素及克林霉素等。乙胺嘧啶聯(lián)合磺胺嘧啶具有協(xié)同作用，但其應(yīng)用受限于藥物本身的毒副反應(yīng)[9]。張薇等[10]研究表明AIDS患者弓形蟲腦病采用磺胺嘧啶聯(lián)合克林霉素或阿奇霉素治療能取得較好療效。

青蒿素又稱黃蒿素，是我國(guó)藥學(xué)工作者于1971年從菊科植物黃花篙葉中提取分離獲得。該藥有多種衍生物，如：雙氫青蒿素、青蒿琥酩醚及蒿乙醚等，屬我國(guó)首創(chuàng)新藥。青蒿素類具有抗弓形蟲作用，藥理作用主要為損傷弓形蟲速殖子的膜結(jié)構(gòu)[11-12]。體內(nèi)外研究證明，青蒿酯鈉對(duì)弓形蟲具抑制作用，且作用強(qiáng)于乙胺嘧啶[13-15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)青蒿素衍生物對(duì)弓形蟲感染有作用。嚴(yán)笠等[16]通過(guò)雙氫青蒿素聯(lián)合磺胺嘧啶鈉治療小鼠急性弓形蟲感染產(chǎn)生了協(xié)同作用，也證實(shí)雙氫青蒿素具有抗弓形蟲作用。雙氫青蒿素是青蒿素類在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，活性最強(qiáng)，吸收良好，療效好，分布廣，排泄和代謝迅速[17]。王崇功[18]試用雙氫青蒿素片治療患者，其病例報(bào)道顯示的臨床治療效果是肯定的。

本文2例患者均為HIV感染確診患者，通過(guò)頭顱MRI影像學(xué)表現(xiàn)診斷弓形蟲腦病，均在抗弓形蟲治療的同時(shí)給予抗HIV治療。2例患者在治療弓形蟲時(shí)，均先使用目前常規(guī)抗弓形蟲藥物，如磺胺甲噁唑、阿奇霉素、克林霉素，復(fù)查頭顱MRI提示療效差。2例患者均又以復(fù)方磺胺甲噁唑、阿奇霉素為基礎(chǔ)方案?；颊?加用雙氫青蒿素磷酸哌喹片1片/次、3次/d，每次療程1周，間隔1周開始下一療程，服藥2個(gè)療程；患者2加用青蒿虎脂40 mg/d頓服，每次療程1周，間隔1周開始下一療程，服藥2個(gè)療程。經(jīng)治療后復(fù)查MRI提示顱內(nèi)病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，表明青蒿素衍生物（雙氫青蒿素磷酸哌喹片和青蒿虎脂片）與復(fù)方磺胺甲噁唑聯(lián)合阿奇霉素方案有協(xié)同作用，能提高療效，是治療弓形蟲腦病的有效藥物，本結(jié)論尚需更多聯(lián)合或者單用青蒿素類藥物的臨床病例及實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)。

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（2016-11-02 收稿 2016-11-25 修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 胡 玫）

Artemisinin derivatives in the treatment of 2 cases of AIDS complicated with cerebral toxoplasma infection

CHEN Xin, DENG Cun-liang*
Department of Infectious Disease, The First People's Hospital of Neijiang, Sichuan 641000, China

This paper reports the artemisinin derivatives (Dihydroartemisinin and Piperaquine Phosphate Tablets, Artesunate Tablets) in two AIDS patients complicated with cerebral toxoplasma infection, which describes the detailed process of the diagnosis, treatment and discussion.

HIV infection; AIDS; cerebral toxoplasmosis; artemisinin

R512.91

A

1007-8134(2016)06-0366-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.06.012

641000，四川內(nèi)江市第一人民醫(yī)院感染科（陳炘）；646000 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（鄧存良）

鄧存良，E-mail: cx.688@163.com

*Corresponding author, E-mail: cx.688@163.com