高環(huán)，董海燕

華北制藥華勝有限公司，河北石家莊052160

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藥品生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP過程中的問題及建議

高環(huán)，董海燕

華北制藥華勝有限公司，河北石家莊052160

藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系是保障藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)，對于防止用藥事故、避免藥品危害人們的身心健康有著重要作用。該文首先分析了藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程中存在的問題，并針對這些問題提出了可行性的意見與建議，最后論述了2010版GMP在藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的實施，以期能對今后的藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理工作提供一定的指導(dǎo)。

藥品生產(chǎn)企業(yè)；質(zhì)量管理；GMP

近些年來，藥害事故頻發(fā)，給人們造成了生理和心理上的嚴(yán)重創(chuàng)傷，使得人們對于藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理問題產(chǎn)生了諸多憂慮。藥品作為人類日常生活中的特殊類必需品，其質(zhì)量管理工作萬萬不能馬虎大意，否則與草菅人命無異。藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理是藥品生產(chǎn)過程中必不可少的重要環(huán)節(jié)，質(zhì)量管理工作的主要目的是保障日常藥品生產(chǎn)在全過程的質(zhì)量，即安全性、有效性、均一性和穩(wěn)定性。

1　我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中存在的問題

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心2015年檢查報告［1］，我國2015年共開展藥品GMP認(rèn)證檢查224次，GMP跟蹤檢查181次，飛行檢查59次。2015年度藥品GMP認(rèn)證檢查任務(wù)較2013、2014年數(shù)量有所降低，但整改復(fù)核檢查17家，占7.7%，發(fā)出告誡信的企業(yè)68家，占30.7%，相比2013年度整改復(fù)核檢查占3.2%，發(fā)出告誡信的企業(yè)占17.8%，2014年度整改復(fù)核檢查占4.4%，發(fā)出告誡信的企業(yè)占30.3%，比例明顯上升。2015年飛行檢查現(xiàn)場檢查通過的19家，不通過的39家，1家待處理。對其中37家采取了處理措施，其中22家被收回GMP證書，6家被吊銷藥品生產(chǎn)許可證，3家立案查處。2016年國家進(jìn)一步加大對藥企的檢查力度，特別是跟蹤檢查和飛行檢查。據(jù)不完全統(tǒng)計，截至6月底，被收回GMP證書的企業(yè)已超過20余家。由此顯示了國家徹底整頓藥企，規(guī)范藥品生產(chǎn)市場，保證大眾用藥安全性的決心。

通過分析和總結(jié)2015年和2016年檢查過程中出現(xiàn)的缺陷項，出現(xiàn)頻次較高的缺陷主要集中在以下方面。

1.1藥品實際生產(chǎn)工藝與注冊工藝不符

由于成本問題，工藝的不穩(wěn)定性和廠房設(shè)備改造等原因，藥品實際生產(chǎn)工藝與注冊工藝不符，這一現(xiàn)象普遍存在于國內(nèi)大多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)，幾乎是行業(yè)內(nèi)“公開的秘密”。這嚴(yán)重違背了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的初衷，其實是藥品工藝的完全失控，使得所謂的質(zhì)量管理體系形同虛設(shè)。藥監(jiān)部門現(xiàn)在已經(jīng)意識到問題的嚴(yán)重性，并加大這方面的審查力度，大力整治，以規(guī)范藥品生產(chǎn)工藝的管理。

1.2數(shù)據(jù)可靠性問題

2016年6月22日，上海新國際博覽中心“第十六屆世界制藥原料中國展（CPhIChina）”同期舉辦的CPh I國際藥政答疑會上，將“數(shù)據(jù)完整性”正式更名為“數(shù)據(jù)可靠性”。數(shù)據(jù)可靠性問題包括刪除數(shù)據(jù)，重復(fù)測試至合格，數(shù)據(jù)和記錄缺失，試驗性檢測，修改數(shù)據(jù)，缺少審計追蹤功能，登陸權(quán)限不受控等。在紙質(zhì)記錄時期，因為造假成本和技術(shù)難度相對較低，在有限的檢查時間內(nèi)難以發(fā)現(xiàn)問題。隨著技術(shù)手段的更新，電子記錄踏入歷史舞臺，藥監(jiān)部門更容易發(fā)現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)后面的造假行為，并且也有意加強(qiáng)這方面的監(jiān)管，所以一下子將數(shù)據(jù)可靠性問題推到風(fēng)口浪尖上，成為熱門話題。

1.3生產(chǎn)記錄管理不規(guī)范

這方面的典型缺陷包括偽造生產(chǎn)記錄，記錄設(shè)計缺陷（記錄不完整，缺少必要的項目），記錄填寫不規(guī)范，記錄的受控管理混亂等。生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)具有真實性、系統(tǒng)性和規(guī)范性。只有這樣才能讓企業(yè)及監(jiān)管部門獵取到可追溯、準(zhǔn)確、即時和真實的管理信息，進(jìn)而更好地編輯、監(jiān)控、整理和保存生產(chǎn)管理過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。否則，記錄就失去了其應(yīng)有的意義。

1.4物料管理

物料管理的缺陷主要包括供應(yīng)商管理不嚴(yán)格，原料的溯源不能得到保證，起始物料把關(guān)不嚴(yán)，物料檢驗不規(guī)范，不能保證物料符合預(yù)定用途，物料倉儲管理混亂和使用混亂等。物料是保證藥品質(zhì)量的五要素（人、機(jī)、料、法、環(huán)）之一，我國尚未對藥用輔料的生產(chǎn)單位強(qiáng)制執(zhí)行GMP，而是采取認(rèn)可制和藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)制，由此導(dǎo)致藥用輔料的準(zhǔn)入門檻很低。這就要求藥品生產(chǎn)企業(yè)在采購物料時嚴(yán)格審查供應(yīng)商資格，以從源頭上來保證藥品的質(zhì)量。企業(yè)物料倉儲管理的自動化實施步伐緩慢，國內(nèi)大部分藥企仍在延用人工管理，并且對物料儲存管理不夠重視，很少引進(jìn)高素質(zhì)人才，這會導(dǎo)致物料在儲存環(huán)節(jié)的差錯率提高［2］。

1.5確認(rèn)與驗證

確認(rèn)與驗證的缺陷多集中在多品種共線清潔驗證，驗證內(nèi)容不全面及未根據(jù)風(fēng)險評估確認(rèn)驗證范圍，驗證工作管理不完善等方面。確認(rèn)與驗證是貫穿于產(chǎn)品生命周期全過程和全部細(xì)節(jié)的工作之一，目前國內(nèi)驗證水平整體比歐美國家差距較大，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了2015年12月1日實施的2010版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄［3］，我國藥企必須更新觀念，緊跟發(fā)展的步伐。

2　加強(qiáng)藥品質(zhì)量管理的主要措施

藥品問題的集中爆發(fā)使得人們更加期待“兩打兩建”式的藥品管理和監(jiān)管行動，加強(qiáng)生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)控，創(chuàng)造良好的藥品生產(chǎn)供應(yīng)氛圍，但更為重要的是要在藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部建立起完備的質(zhì)量管理體系。筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)從以下幾個方面入手。

2.1樹立全員質(zhì)量管理觀念

全面質(zhì)量管理其中一個特點(diǎn)便是全員參與。對于一個企業(yè)來說，要做好質(zhì)量管理工作，這不只是質(zhì)量管理部門的責(zé)任，更不是某個人的責(zé)任，而是全體員工共同的責(zé)任。GMP中也明確指出不同層次的人員及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)當(dāng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任［4］?？上У氖?，在我國大部分藥企當(dāng)中，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到全員參與質(zhì)量管理的程度。企業(yè)應(yīng)當(dāng)在加強(qiáng)全體員工的質(zhì)量意識上面多下功夫，定期對員工進(jìn)行全面的質(zhì)量管理思想教育，端正其對質(zhì)量工作的態(tài)度，培養(yǎng)員工的主人翁精神，使其形成自我管理、自我約束的新風(fēng)氣。

2.2完善質(zhì)量受權(quán)人制度

借鑒歐盟和世界衛(wèi)生組織成功的經(jīng)驗，2009年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了“關(guān)于推動藥品生產(chǎn)企業(yè)實施質(zhì)量受權(quán)人制度的通知”［4］，決定在藥企中推行質(zhì)量受權(quán)人制度。隨后2010年10月發(fā)布，2011年3月1日正式實施的新版GMP中也增加了關(guān)于質(zhì)量受權(quán)人的相關(guān)規(guī)定。自質(zhì)量受權(quán)人制度開始實施以來，社會各界對其給予了高度的評價。全國各省市均開展了關(guān)于質(zhì)量受權(quán)人的培訓(xùn)班，研討會及繼續(xù)教育，質(zhì)量受權(quán)人的專業(yè)知識也有了很大的提高，但是應(yīng)當(dāng)注意到發(fā)展過程中仍存在著制度體系不完善、職能定位尷尬、法律責(zé)任不明確、行政約束力不足等諸多問題。通過與歐盟藥品質(zhì)量受權(quán)人制度進(jìn)行橫向比較，筆者認(rèn)為我國質(zhì)量受權(quán)人制度以下3個方面還需進(jìn)一步完善。

（1）加強(qiáng)立法，使質(zhì)量受權(quán)人明確其職能定位和責(zé)任。

（2）通過建立制度的機(jī)構(gòu)框架來實現(xiàn)質(zhì)量受權(quán)人職業(yè)化正規(guī)化發(fā)展?？梢钥紤]職業(yè)資格準(zhǔn)入制度，積極引導(dǎo)質(zhì)量受權(quán)人向職業(yè)人進(jìn)行轉(zhuǎn)變。

（3）政府需要加強(qiáng)行政干預(yù)力度，以合適的方式引導(dǎo)企業(yè)積極建立以質(zhì)量受權(quán)人為核心的管理隊伍，并嘗試將該種制度與現(xiàn)有的其他制度融合并用。

2.3充分發(fā)揮質(zhì)量管理體系中的作用

GMP中規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門。質(zhì)量管理部門可獨(dú)立行使權(quán)利，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人的干預(yù)［5］。在有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的重大活動決策中，如供應(yīng)商的選擇，物料的放行，產(chǎn)品的放行，變更的實施以及風(fēng)險評估的實施等，質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)擁有一票否決權(quán)。在有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素面前，任何人情因素，經(jīng)濟(jì)因素，統(tǒng)統(tǒng)讓位于產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量管理部門在企業(yè)運(yùn)行過程中不能只走過場，流于形式，而應(yīng)該發(fā)揮切實的作用。

2.4切實加強(qiáng)對藥品各生產(chǎn)環(huán)節(jié)的控制

切實提高藥品生產(chǎn)監(jiān)管水平。監(jiān)管水平包括兩方面［6］：一是藥品監(jiān)管部門的監(jiān)管；二是企業(yè)自身的管理。藥品監(jiān)管者是否能在有限的監(jiān)管時間內(nèi)抓住關(guān)鍵問題并有效地進(jìn)行處理，是對其政策水平、專業(yè)知識、業(yè)務(wù)能力的三重挑戰(zhàn)。藥品GMP檢查員應(yīng)加強(qiáng)以上三方面的素質(zhì)。企業(yè)自身管理人員的水平也應(yīng)該要再上一個臺階。應(yīng)該給員工提供培訓(xùn)的機(jī)會，針對不同崗位的人員進(jìn)行專業(yè)性的培訓(xùn)，以不斷提高企業(yè)的管理水平。

在提高企業(yè)整體管理水平的基礎(chǔ)上，可采取一些措施來加強(qiáng)生產(chǎn)控制，如編制完善的過程質(zhì)量控制體系，確保“所有活動按照規(guī)定程序辦，所有操作都有記錄”，從“人治”轉(zhuǎn)變?yōu)椤胺ㄖ巍?；加?qiáng)中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制，中間體的質(zhì)量經(jīng)現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)督員確認(rèn)后才可流入下一工序；規(guī)范產(chǎn)品的放行程序，嚴(yán)格按照GMP的規(guī)定，只有在審核所有的相關(guān)記錄（包括偏差、OOS和其他異常情況）都經(jīng)過審核后，才可由質(zhì)量（轉(zhuǎn)）受權(quán)人簽字放行；完善質(zhì)量獎懲制度，把提高產(chǎn)品質(zhì)量變成員工的自覺行動，提高員工積極性。

3　GMP在藥品生產(chǎn)企業(yè)的實施

2002年制藥領(lǐng)域首次提出了風(fēng)險管理控制的概念，歐盟在ICH Q9發(fā)布后在其GMP中加入了有關(guān)風(fēng)險管理的內(nèi)容。我國在制定GMP實施計劃之前，對美國藥品生產(chǎn)管理體系進(jìn)行了考察及借鑒，也詳細(xì)分析了我國當(dāng)前階段的藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系發(fā)展?fàn)顩r，對于如何進(jìn)行有效質(zhì)量風(fēng)險管理以及如何提高藥品生產(chǎn)管理的效能進(jìn)行了研究，提出了加強(qiáng)風(fēng)險管理意識、構(gòu)建反映靈敏的信息反饋機(jī)制，以及加強(qiáng)全過程監(jiān)督的工作目標(biāo)。

就GMP當(dāng)前發(fā)展?fàn)顩r和發(fā)展歷程而言，藥品GMP具有時效性，是一種不斷提高、螺旋式上升的標(biāo)準(zhǔn)。2010版GMP旨在提升和完善藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平，逐步實現(xiàn)經(jīng)驗管理向科學(xué)管理的轉(zhuǎn)型。2010版GMP中強(qiáng)調(diào)了產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險控制的重要作用。質(zhì)量風(fēng)險管理是指貫穿產(chǎn)品生命周期的藥品質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、通報和回顧的系統(tǒng)化過程。藥品生產(chǎn)企業(yè)在GMP實施過程中，通過運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險管理的方法，分析生產(chǎn)環(huán)節(jié)工藝、偏差，識別生產(chǎn)過程中高風(fēng)險環(huán)節(jié)及影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝，可以有效保證藥品質(zhì)量?？傮w來說，2010版GMP從管理理念上有變化，管理的要求上有提高，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)上的硬性要求有一些明顯的改變，這些就保證了我們的藥品更安全更有效。

4　結(jié)語

質(zhì)量是產(chǎn)品的心臟，這一點(diǎn)對于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說尤為如此，只有質(zhì)量有效的藥品才能發(fā)揮應(yīng)有的藥效，早日解救患者的痛苦。隨著社會經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，醫(yī)藥行業(yè)的競爭力越來越大，企業(yè)要想獲得更大的發(fā)展，就必須要強(qiáng)化對藥品質(zhì)量的管理和監(jiān)督，從根本上把好質(zhì)量關(guān)。若想保證藥品質(zhì)量，就必須首先從藥物源頭即藥品生產(chǎn)企業(yè)入手，建立起系統(tǒng)全面的、與時俱進(jìn)的、科學(xué)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，設(shè)立相關(guān)的質(zhì)量控制結(jié)構(gòu)，加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)人員的管理和培訓(xùn)，保障藥品生產(chǎn)從采購到生產(chǎn)，從生產(chǎn)到銷售的每一過程都有明確的記錄，按照藥品生產(chǎn)流程規(guī)范和國家的法律法規(guī)辦事，以保障社會的用藥安全作為藥品生產(chǎn)的核心理念，杜絕藥毒事件的再次出現(xiàn)。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心.2015年度檢查報告［Z］.

［2］甘曉玲，孫利華.我國制藥企業(yè)物料質(zhì)量管理存在的問題及對策［J］.中國中醫(yī)藥咨訊，2010，2（8）：159-160.

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》計算機(jī)化系統(tǒng)和確認(rèn)與驗證兩個附錄的公告（2015年第54號）［Z］.

［4］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于推動藥品生產(chǎn)企業(yè)實施質(zhì)量受權(quán)人制度的通知［Z］.國食藥監(jiān)安［2009］121號.

［5］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［Z］.衛(wèi)生部令第79號.

［6］曾初秋，李衡.淺析藥品生產(chǎn)企業(yè)實施新版藥品GMP存在的主要問題［J］.中國藥事，2014，28（1）：74-76.

Problem s and Suggestions in the GMP Im plementation Process of Pharm a-ceutical Production Enterprise

GAO Huan，Dong Hai-yan
North China Pharmaceutical Huasheng Co.Ltd，Shijiazhuang，Hebei Province，052160 China

The quality management system of pharmaceutical production enterprises is the basis of ensuring the quality of drugs and it is of great significance to prevent drug accidents and to avoid the hidden dangers caused by drug quality.In this paper，firstly the problems observed in the process of drug production and quality management are analyzed.Some feasible suggestions and recommendations are also provided.Then the implementation of GMP（2010 version）in the pharmaceutical production enterprise is discussed with a view to provide a certain guidance for the qualitymanagement of pharmaceutical production enterprises in the future.

Pharmaceutical production enterprise；Qualitymanagement；GMP

R95

A

1672-5654（2016）08（a）-0181-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.22.181

2016-05-07）

高環(huán)（1984.9-），女，河北石家莊人，碩士，工程師，主要從事藥品質(zhì)量管理和藥品國際注冊。