預防HBV母嬰傳播中值得注意的幾個問題

中華肝臟病雜志 臨床肝膽病雜志 《肝臟》雜志 聯(lián)合社評

?

·社評與爭鳴·

預防HBV母嬰傳播中值得注意的幾個問題

中華肝臟病雜志 臨床肝膽病雜志 《肝臟》雜志 聯(lián)合社評

母嬰傳播是HBV的主要傳播途徑，特別是高地方性流行地區(qū)。嬰兒出生時注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，并隨后完成全程接種，可預防約95% HBsAg陽性母親將HBV傳播給其嬰兒，但仍可有5%～10%高水平病毒血癥母親的嬰兒為免疫預防失敗?，F(xiàn)已證明，在孕晚期給予高病毒載量孕婦核苷和核苷酸類藥物抗病毒治療，可進一步降低HBV母嬰傳播。本文討論了抗病毒治療預防母嬰傳播的標準，包括孕婦HBV DNA的閾值、開始治療時間、停藥時間、用藥種類，以及乙型肝炎疫苗的接種途徑等值得注意的幾個問題。

肝炎病毒，乙型；母嬰傳播；免疫球蛋白類；肝炎疫苗，乙型

HBsAg阻性母親的新生兒，出生后接受乙型肝炎免疫球蛋白( HBIG)和乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫，HBV母嬰傳播阻斷失敗率為5%～10%[1-2]。在這些阻斷失敗的嬰兒中，絕大多數(shù)是由子其母親分娩時血清HBV DNA水平高。因此，各國乙型肝炎防治指南或共識[3-9]均建議，對血清HBV DNA水平高的孕婦，在孕晚期給予口服抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播。

一、抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播的孕婦血清HBV DNA閾值

由表1可見，各國乙型肝炎防治指南或共識建議的抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播的孕婦血清HBV DNA閾值均在106IU/mL以上(除AASLD指南為>2×105IU/mL)，但AASLD指南特別指出，對血清HBV DNA水平≤2×105IU/mL的孕婦，不建議用抗病毒藥物降低HBV母嬰傳播的危險性。因此，我國指南將抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播的閾值定為>2×106IU/mL是正確的。但有專家認為應適當放寬，并建議用較低的HBV DNA閾值。

一項回顧性研究[10]納入869例HBsAg陽性母親的嬰兒，出生后接受HBIG+乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫，426例血清HBV DNA載量<106IU/mL母親所生嬰兒均未發(fā)生HBV母嬰傳播。本研究室承擔的“十一五”重大專項阻斷HBV母嬰傳播課題組的前瞻性研究表明，1370例HBsAg陽性母親所生的嬰兒，出生后接受HBIG+乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫，779例血清HBV DNA載量<107IU/mL母親所生嬰兒中，均未發(fā)生HBV母嬰傳播。上述研究說明，孕婦血清HBV DNA載量<106IU/mL無需用抗病毒藥物預防，只需給其新生兒及時進行HBIG+乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫，即可有效預防HBV母嬰傳播。因此，有專家“建議用較低的HBV DNA閾值”缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。

表1 抗病毒藥預防母嬰傳播孕婦的血清HBV DNA閾值

二、抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播的開始給藥時間

國內(nèi)外多數(shù)研究[11-13]表明，在妊娠晚期用抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播的效果，與妊娠早期和中期應用抗病毒藥物的效果無差異。一項前瞻性開放干預研究[14]，共納入HBeAg陽性、HBV DNA載量>6 log10拷貝/mL，ALT正常的孕婦673例，于孕期28周開始接受替比夫定(LdT，257例)或拉米夫定(LAM，53例)至產(chǎn)后4周，或不治療(對照組363例)，3組各分娩262、54和370名嬰兒。所有嬰兒出生后均接受HBIG+乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫(25例失訪)，分別有257、52和352例嬰兒隨訪至52周，按PP(per-protocol)分析，服藥組均未發(fā)生HBV母嬰傳播，分別為0/257和0/52，而對照組HBV母嬰傳播發(fā)生率為2.8% (10/352)。此外，Lai等[15]報道，應用LAM治療2周時，患者血清HBV DNA水平下降97%。Mar-cellin等[16]，應用替諾福韋酯(TDF)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者12周時，其HBV DNA下降4.5 log10。因此，各國乙型肝炎防治指南或共識均建議于孕晚期應用抗病毒藥預防HBV母嬰傳播是有循證醫(yī)學依據(jù)的，毋需提前(表2)。

表2 各國乙型肝炎指南建議抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播開始給藥時間

三、抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播的停藥時間

關于抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播的停藥時間，各國乙型肝炎防治指南或共識(除NICE指南外)，均建議可在產(chǎn)后停藥。如中國、美國和歐洲指南均建議在產(chǎn)后或分娩時至產(chǎn)后3個月內(nèi)停藥；亞太指南建議在分娩時或產(chǎn)后4～12周停藥。英圉NICE建議在產(chǎn)后4～12個月停藥(表3)。為了提高母乳喂養(yǎng)率，我國指南建議孕婦于分娩后停用抗病毒藥物是合理的。

國內(nèi)有專家認為，應延遲至產(chǎn)后1個月時停用抗病毒藥，理由是：(1)分娩后母親體內(nèi)激素水平恢復正常及子宮內(nèi)膜的修復需要1個月左右的時間；(2)新生兒出生后雖然進行了聯(lián)合免疫接種，但主動免疫產(chǎn)生抗體的時間是1個月以后。

表3 各國乙型肝炎指南建議抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播的停藥時間

但此2點不是延長孕婦抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播的理由：(1)乙型肝炎抗病毒藥物對母親體內(nèi)激素水平恢復正常和子宮內(nèi)膜修復無作用；(2)嬰兒已出生，母親繼續(xù)服用抗病毒藥物對預防母嬰傳播無效；(3)嬰兒已接受HBICJ和乙型肝炎疫苗，雖然生后半月內(nèi)尚未產(chǎn)生主動免疫抗體，但因已注射HBICJ，有被動抗-HBs可預防HBV感染。

四、預防HBV母嬰傳播抗病毒藥物的選擇

各國乙型肝炎防治指南或共識建議預防HBV母嬰傳播抗病毒藥物的選擇見表4。

表4 預防HBV母嬰傳播的抗病毒藥物選擇

我國乙型肝炎指南建議的抗病毒藥物選擇順序是：TDF、LdT和LAM。

但有專家認為，LdT在中國上市時間長，中國專家使用LdT進行妊娠期抗病毒干預積累了豐富的臨床經(jīng)驗，并且獲得了充分的循證醫(yī)學證據(jù)；TDF在國外應用較廣泛，特別是在HIV陽性的孕婦中，有大量病例服用TDF的數(shù)據(jù)。但是，尚未有一個發(fā)表的高質(zhì)量文獻支持TDF用于乙型肝炎母嬰阻斷。因此有專家建議首選LdT。

TDF抗病毒力強；耐藥發(fā)生率低；價格便宜(2016年5月20日衛(wèi)生計生委宣布，TDF的價格由每月1470元降至490元，下降67%)；在阻斷HIV母嬰傳播中有大量研究數(shù)據(jù)；在阻斷HBV母嬰阻斷中也有較多的研究數(shù)據(jù)[17-21]，而不是有專家認為的“尚未有一個發(fā)表的高質(zhì)量文獻支持TDF用于乙型肝炎母嬰阻斷”。因此，預防HBV母嬰傳播抗病毒藥物的選擇，應根據(jù)我國乙型肝炎指南建議的順序，即TDF、LdT和LAM。

五、關于乙型肝炎疫苗接種途徑

全球應用乙型肝炎疫苗已有34年歷史。我國于1986年正式批準乙型肝炎血源疫苗，1998年批準乙型肝炎酵母重組疫苗。我國使用乙型肝炎疫苗也達30余年，證明乙型肝炎疫苗安全有效。自1992年我國將乙型肝炎疫苗納入免疫規(guī)劃后，5歲以下兒童HBsAg流行率已由1992年的9.67%降至2014年的0.32%，下降了96.7%。

但有專家提出，鑒于在國家“十一五”和“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大侍染病專項的示范基地醫(yī)院，采用不同的乙型肝炎疫苗接種途徑，包括皮下注射、皮內(nèi)注射和肌肉注射等，建議乙型肝炎疫苗皮下注射，認為乙型肝炎疫苗皮下注射可取得更好的免疫效果。

乙型肝炎疫苗34年來的免疫實踐證明，肌肉注射優(yōu)于皮下注射和皮內(nèi)注射：(1)在乙型炎肝疫苗批準前，已對注射途徑進行了深入研究，大量研究表明，肌肉注射的效果優(yōu)于皮下注射；(2)乙型肝炎疫苗于1982年正式批準，34年來一直是肌肉注射，未發(fā)現(xiàn)有任何問題，且效果顯著；(3)全世界乙型肝炎疫苗接種均為肌肉注射；(4)國內(nèi)外乙型肝炎疫苗說明書均規(guī)定為肌肉注射；(5) Plotkin等[22]主編的《疫苗學》，是國際上公認的疫苗學專著，至今已發(fā)行6版，該書指出，由于皮下注射或注射至深部脂肪組織，可使乙型肝炎疫苗誘導保護性抗體水平下降；(6)至今尚無循證醫(yī)學證據(jù)證明“乙型肝炎疫苗皮下注射可取得更好的免疫效果”。

[1] Home C. Assessing completeness of perinatal hepatitis B virus infection reporting through comparison of immunization program and surveillance data-United States. MMWR, 2011, 60: 410-413.

[2] Andre FE, Zuckerman AJ. Review: protective efficacy of hepatitis B vaccines in neonates. J Med Virol, 1994, 44: 144-151.

[3] Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6: 1315-1341.

[4] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines : management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2012, 57: 167-185.

[5] National Clinical G uideline Centre(UK). Hepatitis B(chronic): diagnosis and management of chronic hepatitis B in children, young people and adults. London: National Institute for Health and Care Excellence ( UK), 2013.

[6] 中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 肝臟，2015，20：915-932.

[7] Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology, 2016, 63: 261-283.

[8] Sariwi SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: A 2015 update. Hepatol Int, 2016, 10: 1-98.

[9] Tita ATN, Silveman WIS. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Consult Series: #38: hepatitis B in pregnancy screening, treatment, and prevention of vertical transmission. Am J Obst Gynecol, 2016, 214: 6-14.

[10] Zou H, Chen Y, Duan Z, et al. Virologic factors associated with failure to passive active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers. J Viral Hepat, 2012, 19: e18-e25.

[11] Wu O, Huang H, Sun X, et al. Telbivudine prevents vertical transmission of hepatitis B virus from women with high viral loads: a prospective long-term study. Clin Gastro enterol Hepatol, 2015, 13: 1170-1176.

[12] Yu MM, Jiang O, Ji Y, et al. Comparison of telbivudine versus lamivudine in interrupting perinatal transmission of hepatitis B virus. J Clin Virol, 2014, 61: 55-60.

[13] Han GR, Jiang HX, Yue X, et al. Efficacy and safety of telbivudine treatment: an open-label, prospective study in pregnant women for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Viral Hepat, 2015, 22: 754-762.

[14] Zhang H, Pan CO, Pang O, et al. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice. Hepatology, 2014, 60: 468-476.

[15] Lai CL, Chien RC, Leung NWY, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med, 1998, 339: 61-68.

[16] Marcelliwi P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate vers usadefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2008, 359: 2442-2455.

[17] Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options. Cleve Clin J Med, 2009, 76: s25-s29.

[18] Greenup AJ, Tan PK, Wiguyen V, et al. Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus. J Hepatol, 2014, 61: 502-507.

[19] Nguyen V, Tan PK, Greenup AJ, et al. Anti-viral therapy for prevention of perinatal HBV transmission: extending therapy beyond birth does not protect against post-partum flare. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 39: 1225-1234.

[20] Chen HL, Lee CWI, Chang CH, et al. Efficacy of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother-to-infant transmission of hepatitis B virus. Hepatology, 2015, 62: 375-386.

[21] Pan CO, Duan Z, Dai E, et al. Tenofovir to prevent hepatitis B transmission in mothers with high viral load. N Engl J Med, 2016, 374: 2324-2334.

[22] Plotkiwi SA, Orenstren WA, Offit PA. Vaccines. 6th Ed. Elsevier Saunders, 2013. 205-234.

(本文編輯：錢燕)

Several issues regarding prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus

ChineseJournalofHepatology,JournalofClinicalHepatology,andChineseHepatology

Mother-to-child transmission (MTCT) is the major route of transmission of hepatitis B virus (HBV), especially areas with high prevalence rates. Injection of hepatitis B immunoglobulin (HBIG) and hepatitis B vaccine for infants at birth, followed by complete vaccination, can prevent HBV transmission to infants in 95% of HBsAg-positive mothers. However, immunoprophylaxis failure is still observed in 5%～10% infants born to mothers with high-level viremia. It has been demonstrated that nucleos(t) ide analogues for pregnant women with a high viral load in late pregnancy as antiviral therapy can further reduce MTCT of HBV. This article discusses the criteria of antiviral therapy for the prevention of MTCT, including the threshold of HBV DNA level in pregnant women, time of the start of treatment, time of drug withdrawal, type of drugs, and inoculation route of hepatitis B vaccine.

Hepatitis B virus; Mother-to-child transmission; Immunoglobulins; Hepatitis B vaccines

2016-09-10)