王寬，劉樹柏，王志坤，史越峰

(1. 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100190；2. 中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所，北京 100101)

豬圓環(huán)病毒2型疫苗專利綜述

王寬1，劉樹柏1，王志坤1，史越峰2*

(1. 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100190；2. 中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所，北京 100101)

豬圓環(huán)病毒2型(PCV2)是引起斷奶仔豬多系統(tǒng)衰竭綜合征的主要病原，疫苗免疫是防控PCV2的重要手段之一。文章從專利角度對(duì)PCV2疫苗的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述，對(duì)涉及PCV2疫苗的專利申請(qǐng)概況、專利分布、重要申請(qǐng)人以及重點(diǎn)專利進(jìn)行了分析，旨在為PCV2疫苗的開發(fā)和專利申請(qǐng)?zhí)峁﹨⒖肌?/p>

豬圓環(huán)病毒2型；疫苗；專利

豬圓環(huán)病毒2型(Porcine circovirus type 2，PCV2)是引起斷奶仔豬多系統(tǒng)衰竭綜合征(Postweaning multisystemic wasting syndrome，PMWS)的主要病原，在分類學(xué)上屬于圓環(huán)病毒科圓環(huán)病毒屬[1]；除此之外，PCV2還能夠引起包括母豬繁殖障礙、肉芽腫性腸炎、先天性震顫等多種疾病，這些與PCV2相關(guān)的疾病統(tǒng)稱為豬圓環(huán)病毒病(Porcine circovirus disease，PCVD)[2-4]。疫苗免疫接種是防控PCVD的有效手段，國(guó)內(nèi)外在PCV2疫苗研究方面開展了大量研究[5-7]。滅活疫苗與亞單位疫苗是早期研究的疫苗[8-9]，這些疫苗為PCV2感染的控制發(fā)揮了重要作用，但免疫效果仍然有待進(jìn)一步提高。弱毒疫苗也進(jìn)行了大量研究[10]，但病毒增殖能力、毒力返強(qiáng)等問題仍需要解決。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，活載體疫苗、核酸疫苗、嵌合疫苗等新型疫苗正在積極開發(fā)中[11-13]，成為目前主要的研究熱點(diǎn)。

作為專利制度的產(chǎn)物，專利文獻(xiàn)中不僅記載了申請(qǐng)日、申請(qǐng)人、發(fā)明人、國(guó)別等基本信息，還記載了大量與申請(qǐng)主題有關(guān)的技術(shù)信息。王艷等[14]通過對(duì)國(guó)內(nèi)PCV2疫苗專利綜述分析，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人在馴化和篩選適應(yīng)PCV2生長(zhǎng)的細(xì)胞系、構(gòu)建重組病毒株、建立高密度培養(yǎng)技術(shù)等方面做了大量工作。本文從全球?qū)＠麛?shù)據(jù)出發(fā)，對(duì)涉及PCV2疫苗的專利申請(qǐng)概況、專利分布、重點(diǎn)申請(qǐng)人以及重要專利進(jìn)行了分析，以期為國(guó)內(nèi)對(duì)PCV2疫苗的研發(fā)和專利申請(qǐng)?zhí)峁┲笇?dǎo)。

1 專利申請(qǐng)概覽

在SIPOABS數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行專利數(shù)據(jù)檢索，全球涉及PCV2疫苗的專利申請(qǐng)量在1660件左右，申請(qǐng)量變化趨勢(shì)如圖1所示。2005年以前，申請(qǐng)量相對(duì)較少；2005年之后，申請(qǐng)量逐漸增多，在2006和2008年達(dá)到兩個(gè)峰值；2009-2012年，申請(qǐng)量出現(xiàn)短暫降低的情形，但在2013年又逐漸升高。由于專利申請(qǐng)的公開具有滯后性，2014-2015年的大部分專利申請(qǐng)還未公開，導(dǎo)致近兩年檢索到的專利申請(qǐng)數(shù)量大幅減少。

圖1 全球涉及PCV2疫苗專利申請(qǐng)量變化趨勢(shì)圖

由于專利權(quán)具有地域性，比如：我國(guó)只保護(hù)在中國(guó)獲得專利權(quán)的專利申請(qǐng)，而外國(guó)專利權(quán)在中國(guó)境內(nèi)不受法律保護(hù)?；诖耍绻暾?qǐng)人有意向在不同的國(guó)家或地區(qū)進(jìn)行專利保護(hù)，則必須在該國(guó)家或地區(qū)進(jìn)行專利申請(qǐng)。以專利申請(qǐng)的公開地作為檢索入口，采用“PN”字段進(jìn)行檢索，可以對(duì)專利的目標(biāo)市場(chǎng)地進(jìn)行分析。圖2示出了PCV2疫苗專利申請(qǐng)排名前十的目標(biāo)市場(chǎng)地，可以看出在中國(guó)的專利申請(qǐng)最多，美國(guó)和歐洲緊隨其后，表明PCV2疫苗在中國(guó)具有廣闊的應(yīng)用市場(chǎng)和發(fā)展?jié)摿?，各?guó)申請(qǐng)人非常注重在中國(guó)的專利申請(qǐng)。

圖2 PCV2疫苗專利申請(qǐng)目標(biāo)市場(chǎng)地分布

專利數(shù)據(jù)檢索中的優(yōu)先權(quán)“PR”字段通常能夠反映該專利申請(qǐng)的技術(shù)產(chǎn)出地，對(duì)該字段進(jìn)行分析可以在一定程度上反映不同的國(guó)家或地區(qū)在PCV2疫苗領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展水平。圖3示出了PCV2疫苗專利申請(qǐng)排名前十的技術(shù)產(chǎn)出國(guó)家或地區(qū)。從中可以看出，美國(guó)是PCV2疫苗專利技術(shù)產(chǎn)出的領(lǐng)頭羊，貢獻(xiàn)了大量的PCV2疫苗技術(shù)，而中國(guó)排名第三位。該結(jié)果表明，雖然我國(guó)在PCV2疫苗領(lǐng)域具有廣闊的市場(chǎng)，但是我國(guó)自主研發(fā)的PCV2疫苗專利技術(shù)卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于美國(guó)。

圖3 PCV2疫苗專利申請(qǐng)技術(shù)產(chǎn)出地分布

2 重點(diǎn)申請(qǐng)人

采用“PA”字段可以統(tǒng)計(jì)不同申請(qǐng)人的專利申請(qǐng)量，對(duì)PCV2疫苗領(lǐng)域國(guó)外和國(guó)內(nèi)的重點(diǎn)申請(qǐng)人進(jìn)行分析，結(jié)果如圖4所示。國(guó)外申請(qǐng)人中梅里亞公司(MERIAL)、勃林格公司(BOEHRINGER)、薩斯喀徹溫大學(xué)(UNIV SASKATCHEWAN)、貝爾法斯特皇后大學(xué)(UNIV BELFAST)以及弗吉尼亞科技知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限公司(VIRGINIA TECH INTELL PROP)排名前五；而國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人中普萊柯生物工程股份有限公司、江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、南京農(nóng)業(yè)大學(xué)和中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所排名前五。由圖4還能夠得知，國(guó)外申請(qǐng)人的專利申請(qǐng)數(shù)量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人的專利申請(qǐng)數(shù)量，尤其是梅里亞公司和勃林格公司，二者可謂是行業(yè)佼佼者。

圖4 PCV2疫苗領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外重點(diǎn)申請(qǐng)人分析(圖中數(shù)字表示專利申請(qǐng)數(shù)量/件)

3 重點(diǎn)專利技術(shù)

不同類型的疫苗具有不同的適用特點(diǎn)和應(yīng)用范圍，以下針對(duì)涉及不同類型疫苗的重點(diǎn)專利技術(shù)進(jìn)行了分析。

3.1 滅活疫苗 PCV2滅活疫苗通常是將PCV2的培養(yǎng)液通過加熱或化學(xué)試劑處理將其滅活，然后加入佐劑制備而成，具有安全、穩(wěn)定、高效等特點(diǎn)，是國(guó)內(nèi)外研究較多的疫苗。

梅里亞公司率先于1998年提出關(guān)于PCV2滅活疫苗的專利申請(qǐng)F(tuán)R2769322A1，將其應(yīng)用到仔豬和母豬的PCV2病毒防治中。我國(guó)自主研發(fā)的滅活的PCV2a全病毒(LG株)、滅活的PCV2b全病毒(SH株)也是通過篩選合適的毒株制備全病毒滅活疫苗。

目前，普遍將PCV2分為3種基因亞型(PCV2a、PCV2b、PCV2c)，其中PCV2a和PCV2b是主要存在的類型。我國(guó)豬群中主要流行PCV2b亞型[15]，但是針對(duì)PCV2b亞型的滅活疫苗研究相對(duì)較少，毒株數(shù)量有限，因此國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人可致力于開發(fā)新的PCV2b全病毒滅活疫苗。

3.2 亞單位疫苗 亞單位疫苗是利用微生物的抗原成分制備成為能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗體的疫苗，PCV2的基因組中存在11個(gè)開放閱讀框，其中ORF2編碼的Cap蛋白是PCV2的主要免疫保護(hù)性抗原，是研制PCV2亞單位疫苗的優(yōu)選靶抗原[16]。

昆蟲細(xì)胞/桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)與病毒蛋白的表達(dá)情況最為接近，成為PCV2亞單位疫苗生產(chǎn)的常用表達(dá)系統(tǒng)[17-18]。勃林格公司的專利申請(qǐng)WO2006072065A2、WO2007076520A2和英特威(INTERVET)公司的專利申請(qǐng)WO2007028823A1涉及了PCV2 Cap亞單位疫苗，上述專利申請(qǐng)均采用昆蟲細(xì)胞/桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行PCV2 Cap亞單位疫苗的制備。此外，日本國(guó)立大學(xué)的專利申請(qǐng)JP2009254302A、普萊柯生物工程股份有限公司的專利申請(qǐng)CN101920012A也提出了采用家蠶/桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)制備PCV2 Cap亞單位疫苗。

酵母表達(dá)系統(tǒng)作為一種真核表達(dá)系統(tǒng)，具有培養(yǎng)條件普通、細(xì)胞生長(zhǎng)速度快、易獲得可溶性蛋白、生產(chǎn)成本相對(duì)較低等特點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于外源蛋白的商品化疫苗研發(fā)[19]。普萊柯生物工程股份有限公司的專利申請(qǐng)CN102115755A、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的專利申請(qǐng)CN102127533A以及中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所的專利申請(qǐng)CN102634525A均公開了利用酵母表達(dá)系統(tǒng)來表達(dá)制備PCV2 Cap病毒樣顆粒的亞單位疫苗。

大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)具有遺傳背景清楚、基因工程操作簡(jiǎn)單、抗污染能力強(qiáng)、蛋白純化技術(shù)成熟等優(yōu)點(diǎn)，也受到研究者的青睞[20-21]。普萊柯生物工程股份有限公司的專利申請(qǐng)CN101948849A和南京農(nóng)業(yè)大學(xué)的專利申請(qǐng)CN102174086A均公開了利用大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)制備PCV2 Cap蛋白疫苗，通過攻毒實(shí)驗(yàn)可以產(chǎn)生免疫保護(hù)。

3.3 活載體疫苗 將抗原基因插入到表達(dá)載體使之表達(dá)可以制備活載體疫苗，根據(jù)載體類型的不同，研究者開發(fā)了多種多樣的活載體疫苗，為PCV2疾病的防控以及疫苗的使用提供了更多的選擇。

3.3.1 腺病毒載體 腺病毒載體具有制備簡(jiǎn)便、宿主范圍廣、感染性強(qiáng)、轉(zhuǎn)基因效率高等優(yōu)勢(shì)，是最具應(yīng)用前景的載體，可廣泛應(yīng)用于疫苗開發(fā)、基因治療等領(lǐng)域[22]。梅里亞公司的專利申請(qǐng)WO0047756A1、加拿大圭爾夫大學(xué)(UNIV GUELPH)的專利申請(qǐng)WO0183737A2以及南京農(nóng)業(yè)大學(xué)的專利申請(qǐng)CN1769435A均提及了構(gòu)建PCV2的腺病毒活載體疫苗。雖然腺病毒是一種理想的疫苗載體，但其仍存在不足之處，比如：整合到靶細(xì)胞的基因組DNA中可能會(huì)對(duì)動(dòng)物基因組進(jìn)行修飾，有潛在的轉(zhuǎn)基因生物安全風(fēng)險(xiǎn)，并且腺病毒自身還具有一定的免疫原性。

3.3.2 偽狂犬病毒載體 偽狂犬病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的增殖能力較強(qiáng)，可供外源基因插入，缺失毒力基因的偽狂犬病毒具有良好的安全性，其可以作為PCV2疫苗的候選載體[23-24]。華中農(nóng)業(yè)大學(xué)的專利申請(qǐng)CN1523103A公開了一種多基因缺失的偽狂犬病毒載體，該申請(qǐng)人的專利申請(qǐng)CN101457215A提及了可有效防治豬偽狂犬病毒-豬繁殖與呼吸綜合征病毒-豬圓環(huán)病毒的三價(jià)基因工程疫苗。

3.3.3 噬菌體載體 噬菌體載體具有安全、穩(wěn)定、不需要佐劑等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于噬菌體治療、噬菌體展示、細(xì)菌分型以及疫苗制備等領(lǐng)域，將免疫肽段與改進(jìn)的噬菌體外殼蛋白融合可以制備噬菌體載體疫苗[25]。薩斯喀徹溫大學(xué)的專利申請(qǐng)WO2009135295A1公開了將PCV2 Cap蛋白的優(yōu)勢(shì)表位區(qū)克隆至λ噬菌體展示顆粒(LDP)頭部蛋白(D)基因下游形成融合基因，成功構(gòu)建了表達(dá)融合蛋白D-CAP的重組λ噬菌體展示載體LDP-D-CAP，免疫仔豬后，未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)并且首免后即可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗PCV2的特異性免疫反應(yīng)。

3.3.4 乳酸菌載體 乳酸菌是一種有效的蛋白表達(dá)系統(tǒng)，是安全的口服細(xì)菌，以乳酸菌作為載體可以表達(dá)抗原成分從而制備疫苗[26]；研究者將缺失核定位信號(hào)區(qū)的PCV2 ORF2基因最終克隆入乳酸鏈球菌而獲得的乳酸菌口服疫苗，小鼠口服后可產(chǎn)生PCV2特異性抗體[27]；胡文峰的專利申請(qǐng)CN101875941A公開了一種根據(jù)乳酸乳球菌密碼子偏好性優(yōu)化的PCV2 ORF2基因，并將其在乳酸乳球菌NZ9000中表達(dá)，可用于制備口服(粘膜)疫苗。

3.4 核酸疫苗 核酸疫苗是將編碼抗原的基因直接導(dǎo)入到機(jī)體內(nèi)，并通過宿主細(xì)胞的表達(dá)合成抗原蛋白從而達(dá)到免疫的效果，具有制備簡(jiǎn)單、免疫效果好、應(yīng)用較安全、易于貯存等優(yōu)點(diǎn)[28]。喬治亞大學(xué)研究基金會(huì)(UNIV GEORGIA RES FOUND INC)的專利申請(qǐng)WO9945956A1首次公開了關(guān)于PCV2的核酸疫苗，其是將PCV2基因組的大部分序列(38～1711bp)構(gòu)建到表達(dá)調(diào)控序列后克隆形成DNA疫苗；梅里亞公司的專利申請(qǐng)WO0077188A2公開了針對(duì)PCV2 ORF1、ORF2的質(zhì)粒核酸疫苗；浙江大學(xué)的專利申請(qǐng)CN1579553A公開了以pCI-neo為骨架載體的PCV2 ORF1/ORF2/ORF3的真核質(zhì)粒核酸疫苗；山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所的專利申請(qǐng)CN101401936A公開了一種共表達(dá)PRRSV ORF5和PCV2 ORF2的重組質(zhì)粒pIRES-ORF2/ORF5核酸疫苗。

3.5 嵌合疫苗 嵌合疫苗是在基因水平上對(duì)抗原進(jìn)行改造，是應(yīng)用基因工程手段構(gòu)建的一類新型疫苗，其通過將多種抗原片段采用不同方式連接或置換，從而得到能表達(dá)多種抗原成分的重組基因[29]。弗吉尼亞科技知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限公司的專利申請(qǐng)WO03049703A2首次公開了采用PCV2 ORF2基因置換PCV1 ORF2基因而構(gòu)建的PCV1-2嵌合病毒。

4 展望

國(guó)內(nèi)外研究者已對(duì)PCV2及其疫苗進(jìn)行了大量研究和實(shí)驗(yàn)，商品化的PCV2疫苗能顯著降低PCV2感染豬群的臨床癥狀，提高豬群生長(zhǎng)性能。目前，PCV2疫苗研究總體呈現(xiàn)出良好的發(fā)展態(tài)勢(shì)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和基因工程技術(shù)的發(fā)展，將涌現(xiàn)出更多新型的PCV2基因工程疫苗，能否形成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)將影響國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人在該領(lǐng)域的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

從專利數(shù)據(jù)上來看，我國(guó)PCV2疫苗專利申請(qǐng)數(shù)量較高，這是因?yàn)閲?guó)內(nèi)具有較大的養(yǎng)殖規(guī)模，有大量的國(guó)外申請(qǐng)人在華進(jìn)行了專利申請(qǐng)以搶占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。但是，從技術(shù)產(chǎn)出地來看，我國(guó)的研發(fā)實(shí)力明顯不足，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于美國(guó)；重點(diǎn)申請(qǐng)人的分析也可以說明此問題，國(guó)外申請(qǐng)人在該領(lǐng)域進(jìn)行了大量的專利申請(qǐng)，而國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人專利申請(qǐng)量則相對(duì)較少；這表明，我國(guó)在PCV2疫苗領(lǐng)域的專利申請(qǐng)和專利布局相對(duì)于國(guó)內(nèi)的養(yǎng)殖規(guī)模來說處于嚴(yán)重欠缺階段。國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人在進(jìn)行PCV2疫苗研發(fā)時(shí)不僅要發(fā)展自身已掌握的技術(shù)，還要從不同方向拓展研發(fā)思路，開闊專利布局范圍，比如：梅里亞公司在推出商業(yè)化PCV2全病毒滅活疫苗Circovac?的同時(shí)，在載體疫苗、核酸疫苗等領(lǐng)域也有較多的專利申請(qǐng)。

目前，針對(duì)PCV2疫苗仍有許多問題有待進(jìn)一步解決，包括：PCV2接種后產(chǎn)生明顯細(xì)胞病變的細(xì)胞系、疫苗抗原產(chǎn)量較低、疫苗生產(chǎn)檢驗(yàn)和效力評(píng)價(jià)、商品化疫苗價(jià)格較高等問題，迫切需要開發(fā)出更優(yōu)質(zhì)的PCV2疫苗。伴隨著PCV2研究的進(jìn)一步深入以及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，將會(huì)有更多高效、低價(jià)的PCV2疫苗問世。國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人在進(jìn)行PCV2疫苗研發(fā)的同時(shí)，不僅要注重對(duì)研究成果進(jìn)行有效的專利保護(hù)，形成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品或技術(shù)，還要時(shí)刻注意競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手所進(jìn)行的專利申請(qǐng)和專利布局，了解對(duì)手的申請(qǐng)策略和研發(fā)方向，從而在與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的博弈中占得先機(jī)。

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(編輯：李文平)

Review of Patents on the Vaccines for Porcine Circovirus Type 2

WANG Kuan1, LIU Shu-bai1, WANG Zhi-kun1, SHI Yue-feng2*

(1.PatentExaminationCooperationCenterofthePatentOffice,SIPO,Beijing100190,China；2.InstituteofGeneticsandDevelopmentalBiology,ChineseAcademyofSciences,Beijing100101,China)

Porcine circovirus type 2 (PCV2) was the main pathogen of postweaning multisystemic wasting syndrome (PMWS). Vaccine immunization was one of the major methods for the prevention of PCV2. The current status of PCV2 vaccines was reviewed based upon patent data, and the general situation of patent application, patent distribution, the important applicants and the key patents for PCV2 vaccines were analyzed, which could provide reference for the development and patent application of PCV2 vaccines.

porcine circovirus type 2; vaccine; patent

王寬，博士，從事微生物生理生化方面的研究；劉樹柏，博士，從事腫瘤免疫學(xué)研究，為共同第一作者。

史越峰。E-mail: yfshi@genetics.ac.cn

2016-01-22

A

1002-1280 (2016) 03-0064-06

S852.65