王金慧 綜述 同 軍 審校

脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白的研究進(jìn)展

王金慧 綜述 同 軍 審校

脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid-binding protein 4， FABP4）為脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid-binding proteins， FABPs）家族中研究最為詳細(xì)的一種亞型，主要參與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的交換、代謝和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究證實(shí)FABP4是機(jī)體代謝及炎性反應(yīng)的關(guān)鍵遞質(zhì)，有可能成為治療糖脂代謝、哮喘、腫瘤等的潛在靶標(biāo)。目前FABP4的靶向治療納入相關(guān)疾病的免疫治療方法，并且處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，有望成為相關(guān)疾病新的治療策略。

脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白；糖脂代謝；哮喘；腫瘤

脂 肪 酸 結(jié) 合 蛋 白（fatty acid-binding proteins，F(xiàn)ABPs）最初由美國(guó)科學(xué)家在腸黏膜中發(fā)現(xiàn)［1］，是一組分子量為14～15 Ku的細(xì)胞質(zhì)蛋白，迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)9種不同類(lèi)型：肝型（L-）、小腸型（I-）、心型（H-）、脂肪型（A-）、表皮型（E-）、回腸型（IL-）、腦型（B-）、髓磷脂型（M-）及睪丸型（T-）。不同類(lèi)型的FABPs在不同疾病中具有不同意義。目前，研究最為廣泛的為脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid-binding protein4，F(xiàn)ABP4）。FABP4能夠通過(guò)與脂肪酸、類(lèi)花生酸類(lèi)和維甲酸結(jié)合，參與細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)代謝，在細(xì)胞分化、代謝、炎性反應(yīng)等的調(diào)節(jié)方面具有中心樞紐作用［2］。長(zhǎng)鏈脂肪酸、胰島素、過(guò)氧化物酶增殖因子活性受體γ （peroxisome proliferatoractivated receptor-γ，PPARγ）激動(dòng)劑均能夠誘導(dǎo)FABP4基因的表達(dá)。研究證實(shí)，F(xiàn)ABP4與糖脂代謝、哮喘、腫瘤、心血管疾病的發(fā)病存在一定關(guān)聯(lián)。筆者主要對(duì)FABP4的基因表達(dá)及生物學(xué)功能、相關(guān)性疾病及FABP4相關(guān)治療方法進(jìn)行綜述。

1 FABP4的表達(dá)及生物學(xué)功能

1.1 表達(dá) 人類(lèi)FABP4基因定位于8q21染色體區(qū)域，含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，包含1個(gè)逆向和3個(gè)順向脂肪特異性元件（fat-specific elements，F(xiàn)SE），1個(gè)甘油-3-磷酸脫氫酶基因和l個(gè)FSE2元件［3］。FABP4分子量大約15 Ku，共含有134個(gè)氨基酸，由2個(gè)α螺旋和1個(gè)β折疊結(jié)構(gòu)組成，以螺旋-卷曲-螺旋的結(jié)構(gòu)域形式存在。FABP4在各種正常組織、細(xì)胞中廣泛表達(dá)，尤其在脂肪組織和巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，是成熟脂肪細(xì)胞的重要胞質(zhì)蛋白，而在其他組織如腎臟、心臟中表達(dá)水平較低。FABP4表達(dá)的主要部位是白色和棕色脂肪組織及正在分化的脂肪細(xì)胞，占細(xì)胞質(zhì)中蛋白質(zhì)總含量的0.5%～6%。FABP4作為脂肪細(xì)胞分化的標(biāo)志，其表達(dá)具體由胰島素和/或IGF-1，地塞米松和脂肪酸介導(dǎo)，同時(shí)可以作為PPARγ激動(dòng)劑的下游靶標(biāo)。除此之外，F(xiàn)ABP4在其他類(lèi)型細(xì)胞如巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，特別是在炎性反應(yīng)中，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在支氣管上皮中FABP4存在高表達(dá)情況［4］。

1.2 生物學(xué)功能 FABP4的重要功能單位是一個(gè)由α螺旋、β、C-F片層所組成的“開(kāi)口”結(jié)構(gòu)，能夠與脂肪酸分子甲基相結(jié)合并限制脂肪酸分子的移動(dòng)，同時(shí)，此結(jié)構(gòu)域能夠通過(guò)與疏水性飽和脂肪酸和類(lèi)花生酸相結(jié)合，增強(qiáng)游離脂肪酸的可溶性［5］，從而幫助脂質(zhì)由脂膜部位轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體或過(guò)氧化物酶體中，氧化分解成甘油三酯或磷脂，或轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，以及在細(xì)胞核中調(diào)控基因的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4基因敲除小鼠的短鏈脂肪與長(zhǎng)鏈脂肪比在肌肉和脂肪組織中有所增加，同時(shí)FABP4能夠提高磷酸激酶活性、脂肪酸氧化、胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和葡萄糖吸收，還能幫助長(zhǎng)鏈脂肪酸聚集在肝臟組織中［6］。因此，F(xiàn)ABP4的主要生物學(xué)功能是參與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和靶向定位，通過(guò)參與一些與代謝或炎性相關(guān)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)影響全身能量代謝活動(dòng)和炎性反應(yīng)。

2 FABP4與相關(guān)性疾病

2.1 糖脂代謝

2.1.1 FABP4在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察 以胰島素抵抗、2型糖尿病、冠心病、脂肪肝等疾病為主的代謝性臨床癥候群，肥胖是導(dǎo)致代謝性疾病發(fā)生及發(fā)展的主要原因之一［7］。FABP4在脂肪細(xì)胞分化和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的表達(dá)受PPARγ激動(dòng)劑、游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)As）、地塞米松和胰島素的調(diào)控。在脂肪細(xì)胞中，F(xiàn)ABP4激活激素敏感酯酶（hormone-sensitive lipase， HSL）調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的脂解作用。Bernlohr等［8］成功建立FABP4-/-小鼠模型，研究中將高脂飲食或遺傳性肥胖小鼠作為實(shí)驗(yàn)組，發(fā)現(xiàn)FABP4-/-小鼠的血清葡萄糖及胰島素水平顯著下降，同時(shí)體外脂肪細(xì)胞降解速度下降40%，這可能是FABP4改變了體內(nèi)脂質(zhì)代謝和炎性因子調(diào)控的結(jié)果。Hotamisligil等［9］報(bào)道高脂飲食誘導(dǎo)FABP4-/-鼠發(fā)展為肥胖，但沒(méi)有胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和糖尿病的發(fā)生；其脂肪組織中腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達(dá)降低。提示FABP4是聯(lián)系肥胖與IR的中心環(huán)節(jié)，可能與TNF-α調(diào)節(jié)脂肪酸代謝有關(guān)。Baar等［10］研究報(bào)道FABP4-/-小鼠脂肪細(xì)胞的脂肪酸流出水平降低，導(dǎo)致胰島素敏感性提高，機(jī)體優(yōu)先利用葡萄糖，避免了高血糖的發(fā)生。這些研究表明FABP4參與了調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖代謝以及FABP4與脂肪細(xì)胞因子的關(guān)系。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)鼠胚胎干細(xì)胞由于缺乏PPARγ和FABP4基因的表達(dá)，而不能發(fā)育成脂肪細(xì)胞，提示FABP4基因參與了脂肪細(xì)胞的分化及肥胖的發(fā)生［11］。以上結(jié)果顯示FABP4參與脂肪細(xì)胞的糖脂代謝，脂肪細(xì)胞FABP4的高表達(dá)與肥胖及胰島素抵抗有關(guān)。

2.1.2 人群FABP4基因表達(dá) 血清中FABP4蛋白主要由脂肪細(xì)胞分泌，F(xiàn)ABP4同時(shí)也是機(jī)體內(nèi)的一個(gè)脂肪因子。大量血清學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)外周血中FABP4蛋白水平的升高與代謝綜合征、糖尿病、心血管疾病等代謝性疾病的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系密切［11-13］；對(duì)中國(guó)人群5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血清中高濃度的FABP4可以預(yù)測(cè)代謝綜合征的發(fā)生［14］；10年回顧性研究也顯示血清中高濃度FABP4可以預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)生［15］。通過(guò)對(duì)高加索人及其他健康人群進(jìn)行FABP4 單核苷酸（single nucleotide polymorphisms，SNP）位點(diǎn)的突變研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)FABP4基因活性的降低減少了慢性代謝性疾病的發(fā)生，與動(dòng)物模型中FABP4基因的缺失具有相似的作用［14，15］。以上研究結(jié)果顯示，人類(lèi)機(jī)體FABP4基因功能異常導(dǎo)致機(jī)體肥胖，過(guò)多的脂肪細(xì)胞分泌大量的FABP4，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體慢性代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.2 哮喘 肺部炎性疾病（如哮喘）的發(fā)生時(shí)常伴有氣道新血管形成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在哮喘患者氣道血管重塑中起到重要作用［16］。VEGF介導(dǎo)FABP4的內(nèi)皮細(xì)胞中脂質(zhì)伴侶，F(xiàn)ABP4在體外有促血管生成功能，但是目前其具體作用機(jī)制尚不明確。為了驗(yàn)證FABP4是否具有促進(jìn)VEGF誘導(dǎo)氣道血管生成的作用，Ghelfi等［17］通過(guò)建立轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)VEGF的小鼠氣道中FABP4 mRNA及內(nèi)皮細(xì)胞中FABP4顯著升高。提高VEGF水平后，F(xiàn)ABP4-/-小鼠形成新血管和內(nèi)皮細(xì)胞的功能明顯下降，氣道血管中的這些變化都伴隨著炎性介質(zhì)的表達(dá)降低。

除此之外，一氧化氮合成酶作為VEGF介導(dǎo)的活性酶，VEGF-TG/FABP4-/-小鼠和VEGF-TG小鼠相比內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合成酶的表達(dá)顯著降低［17］。實(shí)驗(yàn)組小鼠氣管中FABP4含量較對(duì)照組顯著增高，提示FABP4高水平表達(dá)為哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素。雖然PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮能夠起到上調(diào)脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中FABP4的表達(dá)的作用，但其對(duì)人支氣管上皮細(xì)胞FABP4 mRNA的表達(dá)作用不大，人的支氣管細(xì)胞中白介素4介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物6（signal transducers and activators of transcription 6，STAT6）可致FABP4的基因高表達(dá)，STAT6是過(guò)敏性炎性反應(yīng)中起主要調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄因子，在哮喘中其表達(dá)明顯增強(qiáng)，單獨(dú)活化STAT6可使FABP4基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。在白介素4干預(yù)下，STAT6+/+小鼠氣道上皮細(xì)胞中FABP4表達(dá)增強(qiáng)；而STAT6基因敲除小鼠氣道上皮細(xì)胞中FABP4表達(dá)沒(méi)有改變，因此哮喘中氣道上皮細(xì)胞FABP4表達(dá)增強(qiáng)。哮喘時(shí)Th1/Th2細(xì)胞因子失衡，Th2細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞因子、IFN-γ下調(diào)氣道上皮細(xì)FABP4的表達(dá)，而Th2細(xì)胞因子、白介素4和白介素13上調(diào)FABP4的表達(dá)［17］，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)哮喘組小鼠較對(duì)照組小鼠氣道上皮細(xì)胞中FABP4染色顯著性增強(qiáng)［18］。這些數(shù)據(jù)顯示FABP4可能是驗(yàn)證哮喘氣道重塑的潛在靶標(biāo)。

2.3 腫瘤

2.3.1 FABP4作用機(jī)制 腫瘤組織的一個(gè)共同特征是誘導(dǎo)血管生成，VEGF在腫瘤新生血管生成中具有非常重要的作用。Harjes等［19］研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Delta like4（DLL4），從而促進(jìn)旁分泌通路激活相鄰細(xì)胞中的NOTCH信號(hào)通路，并間接誘導(dǎo)FABP4基因啟動(dòng)并轉(zhuǎn)錄FABP4。當(dāng)磷酸化蛋白酪氨酸激酶（agammaglobulinaemia tyrosine kinase，AKT）活性降低時(shí)，F(xiàn)orkhead轉(zhuǎn)錄因子（Forkhead box protein O1，F(xiàn)OXO1）將儲(chǔ)存在細(xì)胞核中，同時(shí)促進(jìn)依賴DLL4-NOTCH通路的FABP4表達(dá)。AKT的激活將誘導(dǎo)FOXO1磷酸化減少FABP4表達(dá)，抑制ATK可以將FOXO1禁錮于細(xì)胞核中，進(jìn)而促進(jìn)FABP4表達(dá)。富含VEGFA的腫瘤細(xì)胞環(huán)境中，高表達(dá)FABP4基因促進(jìn)腫瘤組織中血管的生長(zhǎng)［20］。

2.3.2 FABP4在腫瘤組織中表達(dá) Hancke等［21］研究151名乳腺癌患者及49名對(duì)照組患者血清中FABP4、瘦素水平，發(fā)現(xiàn)FABP4與乳腺癌的高危因素有關(guān)，能夠成為乳腺癌患者的新型預(yù)后相關(guān)因素。采用回顧性分析，用免疫組織化學(xué)染色方法檢測(cè)FABP4在58例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（infiltrating ductal breast cancer， IDC）組織及12例正常乳腺組織中的表達(dá)分布，發(fā)現(xiàn)正常乳腺組織中FABP4陽(yáng)性表達(dá)率為16.7%（1/6）， 58例IDC組織中FABP4陽(yáng)性表達(dá)率分別為79.3%（46/58），F(xiàn)ABP4在IDC有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、且腫瘤直徑＞2 cm組織中陽(yáng)性表達(dá)百分率較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑≤2 cm組織中高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［22］。

3 FABP4相關(guān)治療方法

3.1 FABP4小分子抑制劑治療 目前，關(guān)于FABPs治療都集中在FABP4抑制劑的研究上，且以肥胖、糖尿病、心血管疾病、遺傳研究的動(dòng)物模型為基礎(chǔ)［23］。FABPs的分子結(jié)構(gòu)和生理學(xué)特性在人和動(dòng)物模型之間具有一定的相似性，這說(shuō)明可以將FABP4的靶向治療納入慢性代謝性疾病的免疫治療方法中。對(duì)于遺傳性肥胖小鼠給予BMS309403藥物治療，可以改善其葡萄糖代謝平衡和胰島素敏感性，降低脂肪組織中的炎性反應(yīng)，并減少非酒精性脂肪肝的脂質(zhì)蓄積，這種合成小分子FABP4抑制劑能夠顯著改善載脂蛋白E基因敲除小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，改善血管內(nèi)皮功能［24］。在巨噬細(xì)胞中，另一個(gè)小分子FABP4抑制劑HTS01037，能夠誘導(dǎo)解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein 2，UCP2）表達(dá)并衰減促炎NF-κB信號(hào)。其他FABP4抑制劑已經(jīng)被逐步開(kāi)發(fā)出來(lái)，雖然尚未應(yīng)用于臨床，但在動(dòng)物試驗(yàn)中一些FABP4抑制劑已被證實(shí)能夠改善肥胖小鼠的炎性反應(yīng)、糖尿和脂肪肝［25，26］。

3.2 FABP4配體治療 除了新合成的小分子FABP4抑制劑，美國(guó)食品藥物管理局（food and drugadministration， FDA）新批準(zhǔn)的藥物中出現(xiàn)了幾個(gè)FABP4配體［27］。廣譜抗生素左氧氟沙星被確定為FABP4的高親和力配體［28］。此外，具有尿酸排泄促進(jìn)性質(zhì)的藥物苯溴馬隆，也被確定為FABP4的配體，同時(shí)能夠顯著降低肥胖小鼠的血糖 。這些分子參與代謝活動(dòng)或者其衍生物具有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。

3.3 靶向FABP4干擾RNA治療 將修改載體的小干擾RNA（small interfering RNAs， siRNAs）作用于特定細(xì)胞類(lèi)型的分子技術(shù)已經(jīng)取得了很大進(jìn)展。例如，β1，3-D-葡聚糖封裝iRNAs主要靶向作用于腫瘤壞死因子（tmmor necrosis factor， TNF）和骨橋蛋白，當(dāng)被應(yīng)用于動(dòng)物模型后發(fā)現(xiàn)，脂肪組織或者肥胖動(dòng)物的巨噬細(xì)胞能夠提高胰島素敏感性及葡萄糖耐受性［28］。目前已發(fā)現(xiàn)出一種作用于脂肪組織FABP4上的短發(fā)夾RNA（shorthairpin RNAs， shRNAs），shRNAs能夠通過(guò)與體內(nèi)脂肪組織中具有特異性傳遞作用的肽序列耦合，最終導(dǎo)致FABP4的表達(dá)受到顯著抑制［29］。shRNAs通過(guò)抑制脂肪組織中FABP4的表達(dá)能夠增加胰島素敏感性和葡萄糖耐受性，降低血糖水平，同時(shí)證明了機(jī)體使用靶向FABP4干擾RNA治療疾病的可行性。

由于FABP4的分泌功能，特別是在與糖尿病、肥胖等疾病密切相關(guān)，使用抗體介導(dǎo)的中和靶向FABP4治療完全具有可行性和可靠性。研究證實(shí)，治療肥胖型糖尿病小鼠的靶向FABP4多克隆抗體能顯著改善胰島素敏感性及顯著改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)［30］。但是將FABP4抑制劑應(yīng)用于臨床還需要單克隆抗體技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，迄今為止只有一位研究者報(bào)道了應(yīng)用FABP4單克隆抗體治療肥胖糖尿病小鼠，達(dá)到了改進(jìn)糖耐量與胰島素敏感性的目的［31］。雖然目前研究均在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行，但抑制FABP4有望成為相關(guān)疾病新的治療策略，值得充分重視。

4 展 望

過(guò)去20年通過(guò)細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)ABP4廣泛表達(dá)，不僅表達(dá)于脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，還表達(dá)于全身多數(shù)臟器微血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞如支氣管上皮細(xì)胞等，這種分布的廣泛性提示其功能的多樣性。FABP4代表了FABPs家族在代謝平衡和代謝性疾病中的作用，F(xiàn)ABP4不僅參與脂肪酸生存與代謝、調(diào)解內(nèi)分泌，同時(shí)具有特殊生物學(xué)功能。然而，隨著FABPs和脂質(zhì)生物學(xué)研究領(lǐng)域的探索不斷深入，分子之間作用機(jī)制也將會(huì)逐漸明確，F(xiàn)ABP4抑制劑應(yīng)用于慢性代謝性疾病的治療已基本明確，能否應(yīng)用于惡性腫瘤的治療，如卵巢癌，乳腺癌和前列腺惡性腫瘤等，仍需要未來(lái)醫(yī)學(xué)進(jìn)一步研究證實(shí)。

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（2016-03-23 收稿 2016-06-24 修回）

（責(zé)任編輯 宋宮儒）

Research progress on fatty acid-binding protein 4

WANG Jinhui and TONG Jun. Clinical College， General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces， Anhui Medical University， Beijing 100039， China
Corresponding author： TONG Jun， E-mail：tj_212@163.com

Fatty-acid-binding protein 4 （FABP4）， as a well-studied subtype in FABP family， plays an important role in intracellular lipid exchange， metabolism and signal transduction. Confirmed as a key neurotransmitter in metabolism and inflammatory response， FABP4 serves as a potential target in the treatment of glucose and lipid metabolish， asthma， cancer， etc. So far， the targeted therapy of FABP4 has been included in the immune treatment of relevant diseases. It is now in the phase of animal experiments and could be a potential therapeutic strategy for related diseases.

fatty acid-binding protein4； glucose and lipid metabolish； asthma； tumor

R72；R54

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.07.016

王金慧，碩士研究生在讀，E-mail： wjhui147@126.com 作者單位：100039 北京，安徽醫(yī)科大學(xué)武警總醫(yī)院臨床學(xué)院 通訊作者： 同 軍，E-mail：tj_212@163.com