毛 佳王 真楊珺超

中藥治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛型Meta分析

毛 佳1王 真2楊珺超2

慢性阻塞性肺疾?。环纹馓撔?；中藥；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)中的常見(jiàn)病、多發(fā)病，臨床癥狀以咳、痰、喘、脹為特點(diǎn)，但穩(wěn)定期患者咳、痰、喘、脹的表現(xiàn)并不十分突出，主要表現(xiàn)肺脾腎三臟的虛證。而脾胃充足能起到補(bǔ)益精氣的作用，故又有“補(bǔ)腎不如補(bǔ)脾”之說(shuō)。故論治慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期時(shí)強(qiáng)調(diào)補(bǔ)脾益氣。中醫(yī)藥在COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型治療中有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。目前國(guó)內(nèi)亦開(kāi)展了不少中藥治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），但其中大樣本、多中心的RCT開(kāi)展不多，其臨床有效性更缺乏相應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，故進(jìn)行本研究彌補(bǔ)其中不足。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入對(duì)象均符合慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期屬穩(wěn)定期；中醫(yī)辨證為肺脾氣虛證型；年齡40～80歲。同時(shí)排除合并有肝、腎、腦、造血系統(tǒng)等較嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；合并腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病、消化性潰瘍等疾??；妊娠或哺乳期婦女；精神病患者；合并有下肢疾病，影響下肢行走功能者；正在參加其它臨床試驗(yàn)者。

1.2 研究設(shè)計(jì) 所有中草藥治療COPD肺脾氣虛型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法。

1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為中西醫(yī)聯(lián)合治療（中藥+基礎(chǔ)西藥治療），對(duì)照組為單純基礎(chǔ)西藥，或基礎(chǔ)西藥加安慰劑。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：顯效率（顯效：主要癥狀、體征明顯緩解，客觀指標(biāo)恢復(fù)正常，以治療前后的積分差與治療前的積分相比證候積分減少70%以上）。次要結(jié)局指標(biāo)：（1）肺功能：治療前后第一秒用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）；（2）生活質(zhì)量：采用圣喬治呼吸問(wèn)卷（st george's respiratory questionnaire，SGRQ）測(cè)評(píng)；（3）運(yùn)動(dòng)耐量：6min步行距離。

1.5 資料檢索 以慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期、COPD穩(wěn)定期、慢阻肺穩(wěn)定期、肺脾氣虛為檢索詞檢索CBM、CKNI、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed。為盡可能全面檢索文獻(xiàn)，本次檢索未設(shè)定檢索年限。

1.6 質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取 納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer’Handbook 4.2.2RCT的4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：隨機(jī)方法是否正確；是否做到分配隱藏、方法是否正確；是否采用盲法；有無(wú)失訪、退出或丟失。如有失訪、退出、丟失時(shí)，是否采用意向性治療分析（ITT）或最差病例分析（worst case analysis）以判斷損耗偏倚。同時(shí)對(duì)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行Jadad質(zhì)量評(píng)分，RCTs分為1～5分（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究）。由兩位研究者各自獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，并單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，遇有不一致的評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)需由兩人討論解決，意見(jiàn)一致后通過(guò)。

根據(jù)中醫(yī)藥文獻(xiàn)特點(diǎn)，制定出統(tǒng)一的文獻(xiàn)信息提取表，由兩位研究者各自獨(dú)立閱讀問(wèn)題，提取信息，主要包括患者一般資料、疾病特征、干預(yù)措施、療效判定指標(biāo)、研究結(jié)果等，并進(jìn)行交叉核對(duì)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算效應(yīng)量時(shí)計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%CI，計(jì)量資料選用權(quán)重均數(shù)差（WMD）。采用χ2檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，再據(jù)I2值估計(jì)異質(zhì)性程度：0～40%無(wú)明顯異質(zhì)性，30%～60%中度異質(zhì)性，50%～90%顯著異質(zhì)性，75%～100%有實(shí)質(zhì)異質(zhì)性，不主張合并（Cochrane Handbook 5.0）。對(duì)具有臨床和方法學(xué)同質(zhì)性的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，若結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，如無(wú)明顯臨床異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)異質(zhì)性過(guò)大時(shí)，只進(jìn)行描述性分析。如文獻(xiàn)數(shù)量充分，可行漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)215篇，均為中文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)后得到文獻(xiàn)81篇。經(jīng)閱讀題目，剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，得到文獻(xiàn)46篇。進(jìn)一步閱讀全文，剔除非RCT研究、非中藥治療，得到文獻(xiàn)38篇。參考納入標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)分析資料，剔除前后數(shù)據(jù)矛盾、診斷標(biāo)準(zhǔn)不符、結(jié)局指標(biāo)不可用的文獻(xiàn)，最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)14篇，全部為發(fā)表在中文期刊上的中文文獻(xiàn)，且所有試驗(yàn)均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行。

2.2 納入研究的基本特征 最終納入RCT試驗(yàn)14個(gè)[1-4，6-15]，共納入受試者1024人，各研究樣本量在52～132不等，其中結(jié)局指標(biāo)涉及顯效率的11篇[1-4，6，8，10，12-15]，涉及肺功能的 9篇[3-4，7-11，13，15]，涉及 SGRQ評(píng)分的5篇[1，8-9，12，15]，涉及6min步行距離的5篇[8-10，12，15]。所納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量研究 納入研究的方法質(zhì)量學(xué)見(jiàn)表2。

2.4 療效評(píng)價(jià) （1）主要指標(biāo)：顯效率。共11個(gè)研究[1-4，6，8，10，12-15]結(jié)局指標(biāo)涉及顯效率，所有研究均表示中西醫(yī)結(jié)合治療效果優(yōu)于單純基礎(chǔ)西藥治療，但僅2個(gè)研究[3，8]的結(jié)果具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.97，I2=0%，說(shuō)明不存在異質(zhì)性，進(jìn)行變量合并后，RR=1.60，95%CI[1.28，2.01]，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型效果優(yōu)于單純基礎(chǔ)西藥治療。具體森林圖見(jiàn)圖1。（2）次要指標(biāo)：肺功能。共9個(gè)研究[3-4，7-11，13，15]結(jié)局指標(biāo)涉及肺功能，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＜0.00001，I2=96%，具有實(shí)質(zhì)異質(zhì)性，不進(jìn)行合并分析。故僅作描述性分析，見(jiàn)表3。（3）SGRQ評(píng)分。共5個(gè)研究[1，8-9，12，15]結(jié)局指標(biāo)涉及SGRQ評(píng)分，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＜0.00001，I2=89%，具有實(shí)質(zhì)異質(zhì)性，不進(jìn)行合并分析。故僅作描述性分析，見(jiàn)表4。（4）6min步行距離。共 5個(gè)研究[8-10，12，15]結(jié)局指標(biāo)涉及6min不行距離，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＜0.00001，I2= 96%，具有實(shí)質(zhì)異質(zhì)性，不進(jìn)行合并分析。故僅作描述性分析，見(jiàn)表5。

3 討論

本次共納入RCT試驗(yàn)14個(gè)，Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型，在癥狀積分改善方面有著較為穩(wěn)定的良好療效，且明顯優(yōu)于單純西藥治療，OR=2.06，95%CI[1.47，2.90]，但存在一定的發(fā)表偏倚，且均未采用統(tǒng)一的干預(yù)措施及治療時(shí)間。在治療后肺功能（FEV1%）、SGRQ評(píng)分及6min步行的改善，中西醫(yī)結(jié)合治療組也有優(yōu)于單純基礎(chǔ)西藥治療組的趨勢(shì)。

表2 納入研究的方法質(zhì)量學(xué)

圖1 11個(gè)研究結(jié)局顯效率森林圖

表3 各研究肺功能比較（%，s）

表3 各研究肺功能比較（%，s）

納入研究謝嘉嘉2014[8]楊珺超2013[15]盧文生2014[9]夏廣彬2013[3]王麗潔2014[4]歐江琴2013[13]史肅育2014[10]裘雯慧2014[7]魏耕樹(shù)2014[11]例數(shù) 治療后肺功能 結(jié)果試驗(yàn)組31 60 67 34 33 30 28 50 30對(duì)照組32 58 65 33 32 30 24 50 30試驗(yàn)組43.3±13.4 50.53±18.36 41.85±2.17 80.59±13.35 72.34±5.03 53.19±5.10 53.46±10.26 50.93±6.87 92.2±14.2對(duì)照組51.7±10.3 49.85±19.41 39.04±4.15 77.50±13.08 72.48±4.98 49.63±4.87 49.56±11.64 45.64±5.82 78.4±1.3統(tǒng)計(jì)值P＜0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05臨床意義合用六君子湯優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾顆粒與舒利迭合用安慰劑效果無(wú)異合用益氣健脾方優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾化痰方與單用舒利迭或愛(ài)全樂(lè)無(wú)異合用益氣健脾化痰方與單用舒利迭或愛(ài)全樂(lè)無(wú)異合用加減補(bǔ)肺湯優(yōu)于單用支氣管舒張劑合用健脾益肺口服液優(yōu)于單用支氣管擴(kuò)張劑+激素合用六君子湯優(yōu)于單用支氣管擴(kuò)張劑+激素合用宣肺益氣湯優(yōu)于單用抗感染、化痰治療

但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中所納入的文獻(xiàn)研究質(zhì)量普遍偏低，共14個(gè)RCT試驗(yàn)研究，其中Jadad評(píng)分5分的僅1個(gè)，3分3個(gè)，2分5個(gè)，1分5個(gè)。多數(shù)試驗(yàn)樣本量較小，且均未進(jìn)行樣本量估算。雖然所納入的研究均稱為隨機(jī)試驗(yàn)，但僅6個(gè)研究述及隨機(jī)方法，僅1個(gè)采用雙盲及分配隱藏。7個(gè)研究述及退出和失訪情況，退出和失訪情況會(huì)造成減員偏倚，進(jìn)行ITT分析課減少減員偏倚，但所有研究均未采用ITT分析。近年，隨著制藥生產(chǎn)工藝技術(shù)的改進(jìn)，藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的要求越來(lái)越嚴(yán)謹(jǐn)，采用模擬劑方式進(jìn)行中藥的多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)應(yīng)該愈來(lái)愈多，但本文14個(gè)研究中，僅1個(gè)采用安慰劑對(duì)照。

表4 各研究SGRQ評(píng)分（分±s）

表4 各研究SGRQ評(píng)分（分±s）

納入研究謝嘉嘉2014[8]盧文生2014[9]楊珺超2013[15]羅勝2007[1]陳錦秀2010[12]例數(shù) 治療后SGRQ評(píng)分 結(jié)果試驗(yàn)組30 67 60 28 31對(duì)照組30 65 58 29 28試驗(yàn)組41.69±13.40 42.26±2.02 25.68±19.35 58.89±13.41 36.76±19.87對(duì)照組30.85±11.07 50.19±2.83 20.28±15.32 74.86±8.45 49.95±16.97統(tǒng)計(jì)值P＜0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＜0.01 P＜0.01臨床意義合用六君子湯優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾方優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾顆粒與舒利迭合用安慰劑效果無(wú)異合用培土生金方顯著優(yōu)于單用支氣管擴(kuò)張劑+激素合用健脾保肺粥顯著優(yōu)于單純健康教育

表5 各研究6min步行距離（m，±s）

表5 各研究6min步行距離（m，±s）

療后納入研究謝嘉嘉2014[8]盧文生2014[9]楊珺超2013[15]史肅育2014[10]陳錦秀2010[12]例數(shù) 治6min步行距離 結(jié)果試驗(yàn)組30 67 60 28 31對(duì)照組30 65 58 29 28試驗(yàn)組573.1±150.4 474.25±14.15 444.77±117.68 368.52±92.15 337.71±115.26對(duì)照組668.2±157.2 414.36±12.57 463.71±100.42 311.63±88.21 284.52±81.21統(tǒng)計(jì)值P＜0.05 P＜0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＜0.05臨床意義合用六君子湯優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾方優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾顆粒與舒利迭合用安慰劑效果無(wú)異合用健脾益飛口服液與單用支氣管擴(kuò)張劑+激素?zé)o異合用健脾保肺粥顯著優(yōu)于單純健康教育

綜上，中西醫(yī)結(jié)合治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型有著顯著的優(yōu)勢(shì)，但中醫(yī)試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上缺乏完善性，即臨床科研方法低下，隨機(jī)方法、分配隱藏、雙盲、退出與失訪，以及意向性分析未妥善處理，造成數(shù)據(jù)可信度降低。雖然本Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型效果明顯優(yōu)于單純西藥治療，且眾多臨床療效也提示中藥治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但仍缺乏多中心、大樣本的規(guī)范化RCT試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

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（收稿：2015-11-04 修回：2015-11-23）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310000）；2浙江省中醫(yī)院呼吸科（杭州 310000）

王真，Tel：13605801386