李明芬

(天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院，天津 300270)

對比劑腎病的藥物預(yù)防研究現(xiàn)狀

李明芬

(天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院，天津 300270)

對比劑腎病(CIN)發(fā)病機制復(fù)雜，是一種由對比劑引起的急性腎功能損傷，對比劑腎病可能與氧化應(yīng)激作用、腎髓質(zhì)缺血、對比劑對腎小管的直接損害等有關(guān)。放射性造影劑在冠狀動脈造影(CAG)和經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)中使用比例近年來明顯上升。而由于造影劑在臨床的廣泛使用，由此導(dǎo)致對比劑腎病的發(fā)病率也逐年增高，CIN顯著增加了住院期間的病死率和不良事件的發(fā)生率。臨床上對CIN主要以預(yù)防為主，藥物預(yù)防對比劑腎病的有效性研究成為近幾年關(guān)注熱點。本文綜述了近幾年對比劑腎病的藥物預(yù)防研究成果，以期為臨床有效預(yù)防CIN提供理論依據(jù)，為CIN的藥物預(yù)防提供研究思路。

對比劑腎病，他汀類藥物，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

對比劑腎病(CIN)發(fā)病機制復(fù)雜,是由對比劑引起的急性腎功能損傷，確切的機制尚未完全闡明，有可能與氧化應(yīng)激作用、腎髓質(zhì)缺血、對比劑對腎小管的直接損害等有關(guān)。近年來對比劑腎病引起臨床醫(yī)生的高度重視，但目前臨床對CIN的治療尚無有效方法，臨床上對CIN主要以預(yù)防為主，藥物預(yù)防對比劑腎病的有效性研究成為近幾年關(guān)注熱點，現(xiàn)綜述如下。

1 他汀類藥物

1.1 阿托伐他汀 陳笑瑛等[1]報道了阿托伐他汀對高劑量造影劑致對比劑腎病的臨床研究，強化治療組術(shù)前1 d 80 mg，術(shù)前2 h 40 mg，口服，常規(guī)治療組術(shù)前一日20 mg，口服。研究結(jié)果表明，使用造影劑>120 ml的患者中CIN發(fā)生率為14%,使用造影劑≤120 ml的患者中CIN發(fā)生率為4%(P<0.05)；強化治療組CIN發(fā)生率(2%)較常規(guī)治療組(12%)低(P<0.05)，表明采用術(shù)前給予強化劑量的阿托伐他汀，并適量減少造影劑用量，能預(yù)防CIN的發(fā)生，有效保護腎功能。曹世平等[2]觀察接受冠脈造影術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)的患者180例，高劑量組在術(shù)前3 d給予阿托伐他汀40 mg/d,術(shù)后給予20 mg/d的標準劑量，長期服用；低劑量組20 mg/d常規(guī)口服。結(jié)果顯示，高劑量組有6例發(fā)生CIN，常規(guī)劑量組有18例發(fā)生CIN。術(shù)后48～72 h，高劑量組血肌酐、血胱抑素低于低劑量組，腎小球濾過率(eGFR)高于低劑量組。術(shù)后24 h高劑量組患者過氧化物酶(MPO)和丙二醛(MDA)水平低于低劑量組，超氧化物歧化酶(SOD)活性高于低劑量組，表明術(shù)前強化阿托伐他汀治療能預(yù)防對比劑腎病，機制可能與高劑量阿托伐他汀抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。軻利東[3]報道了不同劑量的阿托伐他汀預(yù)防PCI術(shù)后CIN的研究。研究結(jié)果表明，術(shù)前給予40 mg阿托伐他汀，CIN發(fā)生率為4.8%，顯著低于20 mg的17.7%，結(jié)果提示術(shù)前口服高劑量阿托伐他汀能夠降低CIN的發(fā)生率；且高劑量阿托伐他汀能抑制術(shù)后超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)升高，提示阿托伐他汀預(yù)防CIN可能與抗炎作用有關(guān)。紀芳杰等[4]選擇擇期PCI術(shù)的高血壓合并腎功能不全患者共242例，隨機分為強化治療組和常規(guī)治療組，兩組患者均在水化基礎(chǔ)上于PCI術(shù)前3 d，分別給予阿托伐他汀40 mg/次,和20 mg/次,1次/d，口服，結(jié)果顯示，強化治療組121例患者中僅2例發(fā)生CIN， CIN發(fā)病率為1.7%；常規(guī)治療組121例患者中有11例發(fā)生CIN，發(fā)病率為9.1%，兩組有顯著性差異(P<0.05)。郭曉華等[5]的臨床研究表明阿托伐他汀可能通過促進熱休克蛋白90(HSP 90)表達，增加一氧化氮產(chǎn)生，以及改善血管內(nèi)皮細胞功能、抗氧化應(yīng)激等機制來保護腎功能, 降低對比劑腎病的發(fā)生。陳暉等[6]觀察老年中、重度慢性腎病(CKD)接受冠狀動脈介入術(shù)的患者，阿托伐他汀組術(shù)前12 h給予阿托伐他汀80 mg,術(shù)前2 h阿托伐他汀40 mg,術(shù)后40 mg/d，對照組術(shù)前、術(shù)后均予其他他汀類藥物常規(guī)治療，結(jié)果 PCI術(shù)后對照組中血肌酐(SCr) 峰值、血漿胱抑素C(Cys C)峰值顯著高于對照組(P<0.05)。考察根據(jù)SCr標準的CIN發(fā)生率,對照組(22.2%)顯著高于阿托伐他汀組(10.4%)(P<0.05)；考察根據(jù)Cys C標準的CIN,對照組 (31.1%)明顯高于阿托伐他汀組 (14.6%)，表明阿托伐他汀序貫治療能夠預(yù)防老年中、重度CKD患者應(yīng)用對比劑后腎功能的惡化。

1.2 瑞舒伐他汀 徐卓文等[7]將PCI手術(shù)患者182例均分為兩組：A組術(shù)前72 h給予瑞舒伐他汀20 mg；B組10 mg，每晚睡前口服。研究結(jié)果顯示術(shù)后24和72 h，B組患者血清肌酐、高敏C反應(yīng)蛋白較A組高，肌酐清除率明顯低于A組，CIN發(fā)生率B組高于A組，表明術(shù)前給予強化瑞舒伐他汀治療，可能通過減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)降低PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率。鄭淑鶯等[8]采取觀察組每晚給予10 mg瑞舒伐他汀，至少服藥2次后進行手術(shù),術(shù)后連續(xù)服用3 d；對照組在術(shù)前、術(shù)后3 d內(nèi)未服用他汀類藥物。通過對糖尿病(DM)合并輕中度慢性腎功能不全且應(yīng)用利尿劑高?；颊逷CI術(shù)后發(fā)生CIA的考察發(fā)現(xiàn)，CIA發(fā)生率觀察組為1.96%(1/51)，對照組為16.33%(8/49),兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%(4/51)，對照組為4.08%(2/49)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 抗氧化藥物

2.1 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸NAC具有抗炎、擴張腎動脈及抗氧化應(yīng)激等作用，可預(yù)防CIN的發(fā)生，其確切作用有待研究證實。張浩等[9]選取冠狀動脈造影和冠狀動脈介入治療的患者143例，行冠狀動脈CT檢查的患者共14例，隨機分為治療組和對照組。治療組介入治療或CT檢查后第1～3 d使用乙酰半胱氨酸注射液4.0 g加入到5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，對照組不使用乙酰半胱氨酸注射液，于使用對比劑前后52～72 h檢測血清肌酐水平。結(jié)果兩組相比，在使用對比劑前后血肌酐水平在對比劑用量少于60 ml及60～130 ml者無顯著性差異，對比劑用量超過130 ml時對照組較治療組血肌酐水平升高，差異具有顯著性。結(jié)果表明，乙酰半胱氨酸注射液可以預(yù)防對比劑腎病，尤其是在造影劑用量較大時對腎功能的保護作用更為顯著。王勇等[10]選取行擇期PCI術(shù)的患者521例，隨機分為兩組，對照組給予常規(guī)水化治療， NAC組在此基礎(chǔ)上，分別于PCI術(shù)前2 d和術(shù)后3 d給予NAC 600 mg/次口服，2次/d。結(jié)果顯示，PCI術(shù)后72 h，兩組患者的CIN發(fā)生率、血肌酐、尿素氮、微球蛋白、肌酐清除率差異未見統(tǒng)計學(xué)意義；NAC組的C-反應(yīng)蛋白、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)水平低于對照組，表明PCI術(shù)前使用NAC具有一定的抗炎及抗氧化應(yīng)激的作用。黃敏等[11]的Meta分析研究表明，NAC預(yù)防PCI術(shù)后CIN的發(fā)生存在不確定性：對于腎小球濾過率(GFR)≤90 ml/min患者，NAC具有預(yù)防作用(P<0.01)；對于GFR>90 ml/min患者，無預(yù)防作用(P>0.05)。對于對比劑用量<140 ml的患者,NAC具有預(yù)防作用(P<0.05)；對于對比劑用量≥140 ml的患者,無預(yù)防作用(P>0.05)。可見NAC對腎功能受損及對比劑用量<140 ml的患者有預(yù)防PCI術(shù)后發(fā)生CIN的作用。

2.2 普羅布考 趙凱等[12]將擬行PCI術(shù)治療的163例老年不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機分為基礎(chǔ)治療組和普羅布考組，普羅布考組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，術(shù)前3 d～術(shù)后3 d口服普羅布考250 mg，3次/d。結(jié)果兩組共發(fā)生CIN 15例，其中基礎(chǔ)治療組12例(14.81%)，普羅布考組3例(3.66%)，兩組CIN的發(fā)病率差異顯著(P<0.05)，表明對不穩(wěn)定型心絞痛接受PCI治療的老年患者預(yù)防性應(yīng)用普羅布考可以降低CIN的發(fā)生率,有效地保護腎臟。李景照等[13]發(fā)現(xiàn)普羅布考應(yīng)用于接受PCI治療的穩(wěn)定型心絞痛患者，能患者保護腎功能、減輕腎損害，能有效預(yù)防對比劑腎損害。王四坤等[14]通過對冠心病合并糖尿病患者的臨床觀察，顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服普羅布考，能減輕脂質(zhì)過氧化損傷，改善內(nèi)皮功能，有效抑制PCI術(shù)后的炎癥反應(yīng)，預(yù)防CIN的發(fā)生。

2.3 曲美他嗪 曲美他嗪具有抗氧化劑活性的作用,可以抑制氧自由基的過量釋放、減少細胞內(nèi)酸中毒、抑制缺血區(qū)的中性粒細胞浸潤，減少細胞膜脂質(zhì)的過氧化，加快糖的代謝。臨床研究表明，曲美他嗪在PCI所致的對比劑腎病中有預(yù)防作用。陳嚴等[15]報道慢性腎功能不全的患者行PCI治療后，治療組用水化的同時，術(shù)前48 h～術(shù)后3 d口服曲美他嗪20 mg/次, 3次/d, 術(shù)后服用7 d，可顯著降低PCI治療時對比劑腎病的發(fā)生，這一作用可能與曲美他嗪的抗氧化應(yīng)激及增加腎髓質(zhì)血流作用有關(guān)。

2.4 維生素C 陳暉等[16]選取132例血清肌酐≥11 mg/L(97.2 μmol/L)的冠心病患者，隨機分為兩組。干預(yù)組在水化基礎(chǔ)上于造影前給予靜脈維生素C 3 g及造影后口服維生素C 0.5 g/次，2次/d,連服2 d；對照組僅予水化治療，觀察術(shù)后患者的腎功能及心血管事件。研究結(jié)果表明，對于合并腎功能不全的冠心病患者短程應(yīng)用大劑量維生素C有降低對比劑腎病發(fā)生的趨勢,與常規(guī)水化治療相比可降低CIN的發(fā)生率及血清肌酐(SCr)增加值，但無顯著性差異，因此維生素C預(yù)防CIN的有效性尚需大樣本臨床試驗來證實。

2.5 維生素E 彭俊夫等[17]采用對照組給予靜脈水化治療，治療組以口服維生素E聯(lián)合靜脈水化，觀察兩組術(shù)前術(shù)后48 h腎功能的變化和CIN的發(fā)生率。結(jié)果治療組CIN發(fā)生率為4.90%，較對照組的13.46%低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與術(shù)前比，術(shù)后48 h對照組的血肌酐、血尿素氮水平較術(shù)前高，肌酐清除率較術(shù)前低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后48 h與對照組比較，治療組Scr水平較低，Ccr水平較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明維生素E在一定程度上能預(yù)防行PCI患者CIN的發(fā)生。

3 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)

3.1 依那普利 胡軼囡等[18]通過觀察ACEI類藥物依那普利對冠狀動脈介入治療患者腎功能的影響，研究依那普利預(yù)防CIN的作用。結(jié)果依那普利組術(shù)前腎功能及基本臨床情況與對照組相似，術(shù)后依那普利組血清肌酐、腎小球濾過率估測值(eGFR)較術(shù)前無統(tǒng)計學(xué)差異；對照組Scr較術(shù)前升高(P<0. 05), eGFR較術(shù)前顯著降低(P<0.01)。依那普利組發(fā)病率低于對照組,術(shù)后無腎功能損害, 術(shù)后兩組尿素氮(BUN)均有減低,依那普利組有統(tǒng)計學(xué)意義，提示術(shù)前應(yīng)用ACEI類藥物依那普利可能有預(yù)防對比劑腎病的作用。

3.2 貝那普利 李婷婷等[19]選擇119例冠心病并發(fā)高血壓并接受冠狀動脈介入治療的患者，隨機分為鹽酸貝那普利組和對照組(未用鹽酸貝那普利)。鹽酸貝那普利組在冠狀動脈造影前至少3 d應(yīng)用鹽酸貝那普利10 mg/次,1次/d,術(shù)后繼續(xù)使用至少3 d。結(jié)果鹽酸貝那普利組手術(shù)前后eGFR、血清肌酐差異無顯著性。但對照組術(shù)后eGFR較術(shù)前明顯降低,術(shù)后血清肌酐較術(shù)前明顯增加。術(shù)后72 h血清肌酐與基線血清肌酐的差值(ΔScr)對照組明顯升高,ΔeGFR明顯降低，鹽酸貝那普利組CIN發(fā)生率較對照組有下降趨勢。該觀察結(jié)果表明，對高血壓合并冠心病患者進行冠狀動脈介入治療,術(shù)前給予鹽酸貝那普利是安全的,并可能有預(yù)防對比劑急性腎損傷的作用。

4 前列腺素

董江川等[20]選擇行PCI術(shù)的患者隨機分為對照組38例，給予常規(guī)靜脈水化治療；試驗組42例，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合前列地爾。觀察兩組患者PCI術(shù)前和術(shù)后腎功能指標，比較兩組患者CIN的發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示試驗組術(shù)后48、72 h及7 d時的血清肌酐、血尿素氮、尿β2-微球蛋白(β2-mG)下降較對照組同期更為顯著 (P<0.05或P<0.01)，對照組CIN發(fā)生率(5例,13.1%)顯著高于試驗組(3例,7.1%) (P<0.05)，兩組患者均未見不良反應(yīng)發(fā)生。采用相同的治療方法，張萬玲[21]觀察到前列地爾能夠預(yù)防冠心病(CHD)合并糖尿病(DM)患者PCI術(shù)后發(fā)生對比劑腎病的風(fēng)險；雷靖祎等[22]發(fā)現(xiàn)前列地爾聯(lián)合水化治療對老年患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后對比劑腎病的發(fā)生有預(yù)防作用。王正東等[23]觀察到前列地爾能夠預(yù)防急性心肌梗死患者急診介入治療術(shù)后對比劑腎病的發(fā)生。以上結(jié)果均表明接受PCI術(shù)的患者,在常規(guī)水化基礎(chǔ)上加用前列地爾可以顯著降低CIN的發(fā)生率，有效改善患者腎功能，安全性較好。

5 中藥注射劑

隨著中藥注射液臨床應(yīng)用日益廣泛，醫(yī)藥工作者研究發(fā)現(xiàn)部分中藥注射液可以預(yù)防對比劑引起的腎損害，減少CIN的發(fā)生。

5.1 丹紅注射液 李文華等[24]將擬行冠狀動脈介入術(shù)的急性冠脈綜合征患者144例隨機分成丹紅治療組(72例)和基礎(chǔ)治療組(72例)?；A(chǔ)治療組常規(guī)給予抗血小板、抗凝、擴冠、調(diào)脂及水化等治療，丹紅組PCI開始前1 h給予丹紅注射液40 ml加入氯化鈉注射液250 ml靜滴，結(jié)果對照組發(fā)生CIN 11例(15.3%)，丹紅組2例(2.8%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明丹紅注射液能有效預(yù)防發(fā)生CIN風(fēng)險，其作用的機制有待進一步研究。劉駿涯等[25]報道丹紅注射液具有良好的腎臟保護作用，能降低介入治療術(shù)后Scr水平，降低CIN的發(fā)生率，臨床觀察顯示丹紅使用組術(shù)后3 d內(nèi)Scr最高值降低，術(shù)前術(shù)后Scr差值降低(P<0.05)，CIN發(fā)生率明顯降低，提示丹紅注射液能夠降低介入治療圍手術(shù)期CIN的發(fā)生風(fēng)險，有效減輕腎損害。

5.2 注射用丹參多酚酸鹽 張愛軍等[26]將PCI手術(shù)的老年患者86例，隨機分為觀察組48例和對照組38例。觀察組加用丹參多酚酸鹽注射劑200 mg，1次/d，治療時間為PCI手術(shù)前后各3 d，結(jié)果表明丹參多酚酸鹽可以保護老齡冠心病患者的腎功能，預(yù)防PCI術(shù)后對比劑腎病的發(fā)生。許賢彬等[27]觀察注射用丹參多酚酸鹽臨床應(yīng)用于預(yù)防對比劑腎病的效果，結(jié)果顯示注射用丹參多酚酸鹽有助于降低術(shù)后血清肌酐的升高和對比劑腎病的發(fā)生率，有利于患者預(yù)后。

5.3 腎康注射液 王新東等[28]觀察了腎康注射液對老年冠心病患者介入術(shù)后急性腎損傷和CIN發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示，術(shù)前術(shù)后靜脈滴注腎康與水化療法相比對患者術(shù)后SCr的影響療效相當(dāng)，統(tǒng)計學(xué)未見明顯差異；術(shù)后血SCr增加值腎康組在各時間點均小于水化組，術(shù)后腎康組CIN發(fā)生率也低于水化組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

近年來部分他汀類藥物、ACEI藥物、抗氧化藥物以及中藥注射液都有預(yù)防對比劑腎病的作用，但預(yù)防作用與給藥劑量、給藥途徑、用藥時間等因素有關(guān)，其確切作用有待進一步研究。

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醫(yī)藥管理

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