梁永智

(天津市紅橋區(qū)佳園里衛(wèi)生中心，天津 300134)

影響硝酸甘油臨床療效的因素分析

梁永智

(天津市紅橋區(qū)佳園里衛(wèi)生中心，天津 300134)

硝酸甘油(NTG)作為抗心絞痛的經(jīng)典藥物已有一個多世紀(jì)，隨著其廣泛應(yīng)用人們發(fā)現(xiàn)，除此之外，其還有許多其他作用，如介入現(xiàn)象、降低肝硬化門靜脈高壓、治療高血壓急癥、預(yù)防氣管拔管引起的心血管反應(yīng)、治療心源性休克和治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。硝酸甘油不同藥理作用的發(fā)揮受多種因素的影響，主要是基因因素、劑型因素、聯(lián)合用藥因素，用藥劑量、給藥途徑、個體差異及患者的生理狀態(tài)也會對其藥效造成影響。雖然硝酸甘油臨床應(yīng)用歷史悠久，在很多情況下極其奏效，但其一些不良反應(yīng)不容忽視，而且長期使用會產(chǎn)生耐藥，甚至?xí)a(chǎn)生毒理作用。本文綜述了硝酸甘油的藥理作用、不良反應(yīng)和耐受性及產(chǎn)生不良反應(yīng)和耐受性的可能機(jī)制，還有影響硝酸甘油藥效的因素。

硝酸甘油，NO，心絞痛，聯(lián)合用藥，劑型

一氧化氮(NO, 即內(nèi)皮炎生化松弛因子，EDRF)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的重要調(diào)節(jié)因子，作用于鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加。cGMP作用于平滑肌細(xì)胞，有擴(kuò)張血管的作用；作用于血小板，有抑制血小板凝聚的作用。一些病理變化可造成NO的生成受阻，使患者表現(xiàn)出一系列的臨床癥狀[1]。

硝酸甘油在體內(nèi)經(jīng)過有巰基參加的生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生NO，彌補(bǔ)內(nèi)源性NO的不足，發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。通過擴(kuò)張血管，改善心肌缺血區(qū)供血供氧，降低心臟前負(fù)荷，降低心肌耗氧量；對血小板的凝聚作用的抑制，可能對不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死的治療有幫助[2，3]。硝酸甘油主要經(jīng)腸胃道、皮膚、黏膜迅速吸收。硝酸甘油體內(nèi)代謝涉及多種代謝酶活性、內(nèi)源性活性物質(zhì)水平以及受體活性變化，其代謝途徑尚未明了[4]。

1 硝酸甘油的藥理作用

在心腦血管方面，硝酸甘油可以治療心絞痛、高血壓急癥、急性心肌梗死、慢性充血性心衰、心源性休克、肝硬化門脈高壓；其他治療作用包括治療哮喘、化學(xué)性肺水腫、食管靜脈出血、膽絞痛、腎絞痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、輸尿管結(jié)石、老年糖尿病患者頑固性疼痛、術(shù)后尿潴留；另外，硝酸甘油還有治療急性水腫性胰腺炎、肛裂、陽痿、痛經(jīng)，預(yù)防乳腺癌術(shù)后皮瓣壞死，終止早產(chǎn)，預(yù)防氣管拔管引起的心血管反應(yīng)，治療支氣管擴(kuò)張大咯血和介入現(xiàn)象等的報道[5，6]。

2 影響硝酸甘油藥效的因素

2.1 基因因素

2.1.1 線粒體乙醛脫氫酶2(aldehyde dehydrogenase，ALDH2)基因多態(tài)性對硝酸甘油效應(yīng)的影響 近幾年有研究提示ALDH2基因在硝酸甘油對肺部及循環(huán)系統(tǒng)血管床的生物轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用[7]。線粒體乙醛脫氫酶2是硝酸甘油的有效代謝物一氧化氮形成的關(guān)鍵酶，研究發(fā)現(xiàn)，ALDH2基因在12號外顯子504位點(diǎn)存在一個點(diǎn)突變，出現(xiàn)堿基置換(G-A)，因而ALDH2基因存在ALDH2*1、ALDH2*2 兩個等位基因，ALDH2*1/ALDH2*1基因型(野生型)具有ALDH2的正?；盍?，ALDH2*1/ALDH2*2基因型(突變型雜合型)存在6%的酶活力，而ALDH2*2/ALDH2*2基因型(突變型純合型)則完全喪失酶的活力[8，9]。

張怡等[10]根據(jù)硝酸甘油藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)，選取含服硝酸甘油前及服藥后5 min、15 min 三個具有代表意義的時間點(diǎn)，應(yīng)用無創(chuàng)血流動力學(xué)檢測儀(ICG)監(jiān)測健康人含服硝酸甘油前后無創(chuàng)血流動力學(xué)指標(biāo)CO及SVR的變化，評價硝酸甘油的效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含服硝酸甘油后5 min 及15 min 較含服硝酸甘油前比較：①野生型CO均上升，突變型CO均下降。②兩種基因型的SVR均下降，野生型下降幅度較大，即ALDH2基因多態(tài)性影響反應(yīng)硝酸甘油效應(yīng)的CO及SVR的變化。說明健康受試者含服硝酸甘油后無創(chuàng)血流動力學(xué)參數(shù)CO及SVR的變化與ALDH2基因型有關(guān)。但趙吉等[11]選取臨床經(jīng)冠脈造影確診為冠心病(主要冠脈狹窄≥50%)并有穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作史及穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作時單獨(dú)舌下含服過硝酸甘油的患者，將患者分為硝酸甘油有效組及無效組，根據(jù)硝酸甘油起效時間將有效組進(jìn)一步分為迅速起效組及緩慢起效組，測定ALDH2基因型，分別比較有效組與無效組之間、迅速起效組與緩慢起效組之間以及迅速起效組與無效組之間的基因型分布情況。結(jié)果在有效組與無效組之間、迅速起效組與緩慢起效組之間以及迅速起效組與無效組之間，均未發(fā)現(xiàn)ALDH2基因型分布存在顯著性差異。

2.1.2 降鈣素基因相關(guān)肽對硝酸甘油效應(yīng)的影響 降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)為辣椒素敏感感覺神經(jīng)的主要遞質(zhì)，廣泛分布于心血管組織。CGRP具有強(qiáng)效舒張血管、強(qiáng)心、保護(hù)血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞等復(fù)雜的心血管作用, 其釋放受多種內(nèi)源性活性物質(zhì)(包括NO)所調(diào)節(jié)[12]。

杜艷華等[13]研究發(fā)現(xiàn)降鈣素基因相關(guān)肽介導(dǎo)硝酸甘油的舒血管作用、心臟保護(hù)作用、影響硝酸甘油釋放NO。其依據(jù)是：①硝酸甘油與CGRP均能舒張血管和保護(hù)心肌與內(nèi)皮細(xì)胞，且兩者半衰期相似；②硝酸甘油能上調(diào)CGRP mRNA表達(dá)并增加血漿CGRP含量；③辣椒素耗竭CGRP或用鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑均能取消硝酸甘油促CGRP合成與釋放，并顯著減弱其舒血管和降血壓作用。

2.1.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對硝酸甘油效應(yīng)的影響 硝酸甘油在急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛中廣泛應(yīng)用，而這些情況下血小板聚集和血栓形成起著重要作用。黃雅樂等[14]研究發(fā)現(xiàn)加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的血小板聚集抑制程度較硝酸甘油組明顯，臨床情況改善也較硝酸甘油組明顯。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑加強(qiáng)硝酸甘油抗血小板聚集作用主要與血小板環(huán)磷酸鳥苷和血漿6-酮-前列腺素F1α有關(guān)。即卡托普利和不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑均可加強(qiáng)硝酸甘油的抗血小板聚集的作用。

2.2 劑型因素和給藥方法對硝酸甘油效應(yīng)的影響 目前，硝酸甘油的劑型，國內(nèi)外已上市很多，包括片劑(口頰片、舌下片)、注射劑、軟膏劑、透皮貼劑、口腔噴霧劑、氣霧劑等。硝酸甘油常見的給藥方式有靜脈直接滴注、舌下以及微量注射泵。

2.2.1 硝酸甘油舌下給藥劑型 舌下含服對于急性心絞痛患者前期有效，能夠快速緩解心絞痛癥狀，但是由于硝酸甘油本身半衰期短，故作用時間短，在后期需要輔助靜脈滴注或者微量注射泵法。①片劑：硝酸甘油舌下片給藥后，很快被口腔黏膜的毛細(xì)血管吸收，匯總至黏膜內(nèi)層大血管，通過頸內(nèi)靜脈直至心臟，隨血液循環(huán)向全身分布, 不存在胃腸吸收不完全和肝臟首過作用。舌下給藥起效快, 但維持時間短；但是硝酸甘油具有高度的揮發(fā)性，藥片含量不穩(wěn)定, 且發(fā)現(xiàn)藥片之間的硝酸甘油會互相遷移。陳小微等[15]通過對不同劑型硝酸甘油預(yù)防內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)術(shù)后胰腺炎(PEP)的作用分析及安全性評價，發(fā)現(xiàn)舌下含服硝酸甘油預(yù)防能明顯降低PEP發(fā)生率, 其他劑型效果尚不肯定。②膜劑：硝酸甘油膜劑用基質(zhì)PVP和PVA制成，由于PVP、PVA對硝酸甘油的物理包覆作用，故比硝酸甘油片穩(wěn)定性好，含量均勻不易下降，釋藥迅速，臨床奏效快，工藝簡單, 適于醫(yī)院制作，使用攜帶方便。

2.2.2 硝酸甘油的口服劑型 ①膠囊劑：血液動力學(xué)的研究表明，口服硝酸甘油膠囊后能降低靜脈張力達(dá)l h以上。本品大劑量(13～19.5 mg)能降低充血性心衰病人的左心室充盈壓力達(dá)4 h之久。②微囊化制劑：硝酸甘油制成微囊可使藥物在腸胃道逐漸地全部釋放，維持時間比舌下給藥長得多[16]。

2.2.3 硝酸甘油局部用藥劑型 硝酸甘油油膏：以羊毛脂-凡士林為基質(zhì)的2%硝酸甘油油膏，高效、安全。其經(jīng)皮吸收和生物利用度受解剖部位、皮膚的水化作用、賦形劑種類、使用面積、劑量和影響皮膚血流變化的因素(例如溫度)影響。邱楓等[18]研究中國健康志愿者單劑量涂敷硝酸甘油軟膏后的藥代動力學(xué)行為，讓10名健康志愿者單劑量在肛周涂敷硝酸甘油軟膏0.375 g(含硝酸甘油0. 75 mg)，得出硝酸甘油體內(nèi)吸收不規(guī)則，僅有少量吸收，血藥濃度較低的結(jié)論。

2.2.4 硝酸甘油靜脈滴注給藥 靜脈直接滴注可快速達(dá)到血藥濃度，但是由于滴速難控制，比較容易發(fā)生不良反應(yīng)。孫婧[19]對靜脈滴注硝酸甘油治療慢性心力衰竭的臨床觀察，將57例心功能Ⅲ～Ⅳ級慢性心力衰竭患者隨機(jī)分為對照組(22例)和治療組(35例)。對照組采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加硝酸甘油靜脈滴注，觀察兩組患者癥狀及心功能好轉(zhuǎn)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率91.4%明顯高于對照組63.6%，即該法的療效及實(shí)用性好。

2.2.5 硝酸甘油微量注射泵法給藥 微量注射泵法可以有效控制藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度，保持有效血藥濃度，減少低血壓、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生。劉艷紅[17]探討硝酸甘油不同給藥方法治療心絞痛的效果，得出微量注射泵治療心絞痛，可有效促進(jìn)患者的康復(fù)，改善其生存狀態(tài)，值得推廣的結(jié)論。

2.3 聯(lián)合用藥因素

2.3.1 低分子肝素聯(lián)合硝酸甘油 孫立宏[20]探討低分子肝素聯(lián)合硝酸甘油治療冠心病的療效及其對血流動力學(xué)的影響，通過研究得出低分子肝素聯(lián)合硝酸甘油治療冠心病有顯著效果，而且能夠明顯改善患者的血液動力學(xué)水平，值得推廣使用的結(jié)論。

23.2 硝酸甘油聯(lián)合利多卡因 小橈動脈內(nèi)徑(RAD)和血管痙攣是橈動脈插管的障礙。對于橈動脈插管冠脈造影術(shù)，硝酸甘油已被證明可有效治療橈骨動脈痙攣；利多卡因皮下注射結(jié)合二硝酸異山梨酯已經(jīng)顯示出可提高橈動脈插管的成功率。為了解NTG聯(lián)合利多卡因是否會削弱增加RAD，防止插管前痙攣的效應(yīng)，David T Majure等[21]研究發(fā)現(xiàn)，局部用硝酸甘油加利多卡因30～60 min內(nèi)可顯著增加RAD，而不會影響全身血壓。

2.3.3 多巴酚丁胺聯(lián)合硝酸甘油 姚美娟等[22]探討多巴酚丁胺聯(lián)合硝酸甘油治療慢性頑固性心力衰竭的療效。通過研究得出多巴酚丁胺聯(lián)合硝酸甘油治療頑固性心力衰竭比單用硝酸甘油療效更好、見效更快，尤其適合洋地黃使用受限、利尿劑慎用的老年患者，對不適宜應(yīng)用洋地黃、利尿劑慎用的頑固性心力衰竭患者，特別是并發(fā)有腎功能不全的老年患者，多巴酚丁胺聯(lián)合硝酸甘油治療是一種較理想的方法，具有療效好、見效快、安全、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，可以縮短癥狀緩解時間和住院時間。

2.3.4 硝酸甘油聯(lián)合酚妥拉明 張丹等[23]分析小劑量硝酸甘油聯(lián)合酚妥拉明治療新生兒肺動脈高壓的臨床療效與安全性。通過研究得出的結(jié)論是小劑量硝酸甘油聯(lián)合酚妥拉明可以有效改善新生兒肺動脈高壓的各項指標(biāo)，提高治療效果，且有良好的治療安全性，值得在臨床中廣泛應(yīng)用。

2.3.5 垂體后葉素聯(lián)合硝酸甘油 徐大林等[24]評價小劑量垂體后葉素聯(lián)合硝酸甘油治療咯血的療效及不良反應(yīng)，結(jié)論是小劑量垂體后葉素聯(lián)合硝酸甘油治療中量咯血比垂體后葉素單藥治療療效明顯提高, 且能減少垂體后葉素不良反應(yīng)。

2.3.6 艾司洛爾聯(lián)合硝酸甘油 李勝德等[25]研究不同劑量艾司洛爾對硝酸甘油控制性降壓的影響。通過研究得出的結(jié)論是，艾司洛爾聯(lián)合硝酸甘油進(jìn)行控制性降壓用于腦動脈瘤夾閉術(shù)病人降壓效果確切, 有較大安全系數(shù)。

2.4 劑量因素 路考生[26]觀察口服硝酸甘油對于骨質(zhì)疏松大鼠骨折術(shù)后骨愈合的影響，探究不同劑量的硝酸甘油對于去勢骨質(zhì)疏松大鼠骨折術(shù)后的輔助治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量、中劑量和高劑量硝酸甘油組體內(nèi)NO 濃度較對照組高，低劑量和中劑量組骨折愈合情況較同期對照組與高劑量組好，骨痂處骨小梁數(shù)量較多。即低劑量、中劑量硝酸甘油促進(jìn)骨折的愈合，而高劑量無促進(jìn)骨折愈合作用。王群英等[27]探討不同劑量硝酸甘油對大鼠血流動力學(xué)的影響及對大鼠離體缺血再灌注心肌的影響。結(jié)論是硝酸甘油對缺血再灌注心肌的作用與劑量有關(guān)。靜脈持續(xù)1 h 泵入小劑量硝酸甘油( 2 μg/kg·min-1) 對大鼠血流動力學(xué)無明顯影響，但卻能明顯減輕心肌組織缺血再灌注損傷，大劑量硝酸甘油(6 μg/kg·min-1)則加劇損傷。吳靜[28]比較硝酸甘油不同劑量對急性左心衰竭患者治療效果，并分析其藥理作用，結(jié)論是采用硝酸甘油治療急性左心衰竭療效確切，其中大劑量硝酸甘油起效迅速，可以更快更好地緩解癥狀，具有積極的臨床意義。

3 硝酸甘油的不良反應(yīng)和耐受性

硝酸甘油用于治療心絞痛療效確切，且其應(yīng)用范圍也不斷擴(kuò)大，但隨該藥在臨床的廣泛長期應(yīng)用，會出現(xiàn)不良反應(yīng)和耐受性。目前發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)主要有：竇性心動過緩、室顫、休克、胃輕癱、急性心肌梗死、急性左心力衰竭、心肌缺血加重、皮膚過敏反應(yīng)、精神失常、視物模糊、聽力障礙、高鐵血紅蛋白血癥、劇烈頭痛和停藥綜合征等[29，30]。硝酸甘油長期應(yīng)用不僅可以影響其在平滑肌細(xì)胞中生物活化途徑的各個環(huán)節(jié), 還可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙, 致使硝酸甘油引起的血管生物學(xué)效應(yīng)降低，具體表現(xiàn)為擴(kuò)張外周血管改善血流動力學(xué)效應(yīng)和擴(kuò)張冠狀動脈改善心肌缺血作用迅速減弱、甚至消失，即形成了所謂的硝酸甘油耐受。其機(jī)制為：①硝酸甘油生物轉(zhuǎn)化酶的活性降低；②NO/cGMP/PKG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑；③血管內(nèi)皮功能障礙[31，32]。李濤等[33]依據(jù)硝酸甘油耐受性的最新研究成果，即超氧陰離子增多導(dǎo)致一氧化氮大量滅活，從而導(dǎo)致硝酸甘油擴(kuò)血管效應(yīng)大幅下降，產(chǎn)生耐受性，提出采用超氧陰離子清除劑維生素C清除超氧陰離子，保護(hù)一氧化氮不被滅活，可以改善硝酸甘油的耐受性，提高了治療效果，并通過研究得到證實(shí)。石曌玲等[34]研究發(fā)現(xiàn)，乙醛脫氫酶2(ALDH2)激動劑(Alda-1)激活A(yù)LDH2可顯著抑制對硝酸甘油耐受(NT)導(dǎo)致的大鼠心肌缺血/再灌注損傷(MI/RI)加重，其機(jī)制可能與減輕心肌蛋白質(zhì)氧化損傷有關(guān)。

4 總結(jié)

雖然硝酸甘油臨床應(yīng)用歷史悠久，關(guān)于其研究已有很多，但是其作用機(jī)制還沒有完全清楚，其耐受性和不良反應(yīng)等問題還沒有徹底解決，為了更好地發(fā)揮硝酸甘油的藥理作用，提高其生物利用度，還需要大量的研究和實(shí)驗。

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2016-01-29

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