韓璐，宋豐舉，陳可欣

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乳腺癌預(yù)后生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

韓璐，宋豐舉，陳可欣

摘要：乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的最主要原因。近些年乳腺癌患者數(shù)量呈逐年增加趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性的生命健康和生活質(zhì)量。因此，乳腺癌預(yù)后的研究對(duì)乳腺癌患者意義深遠(yuǎn)。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，一些分子生物學(xué)標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌患者預(yù)后有關(guān)，這使得更準(zhǔn)確、有效地評(píng)估乳腺癌患者的預(yù)后成為可能。本文旨在對(duì)乳腺癌預(yù)后生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：乳腺腫瘤；預(yù)后；生物學(xué)標(biāo)記；綜述；miRNA-21；miRNA-210；CXCR4；ALDH1A1；BCL2；BRCA1/BRCA2

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2015年的報(bào)道，2012年全球女性新發(fā)乳腺癌1 676 600例，死亡521 900例，位居各類(lèi)癌癥的首位［1］。雖然我國(guó)乳腺癌發(fā)病率相對(duì)較低，但人口基數(shù)較大，發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)；乳腺癌發(fā)病高峰為45～60歲，并呈年輕化的趨勢(shì)［2］。隨著乳腺癌預(yù)后研究的深入，有越來(lái)越多的預(yù)后標(biāo)志物被人們發(fā)現(xiàn)，部分已經(jīng)應(yīng)用于臨床作為乳腺癌分子分型的依據(jù)，如雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因Her2均為陰性的三陰性乳腺癌標(biāo)志物，往往提示患者預(yù)后較差［3］?，F(xiàn)根據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行分子分型的乳腺癌有十幾種，但有關(guān)預(yù)后標(biāo)志物的研究尚存有爭(zhēng)議，本文就此作一綜述。

1　miRNA-21

miRNA-21是第17號(hào)染色體（17q23.2）上的一段非編碼序列，在常見(jiàn)的脆性位點(diǎn)FRA17B內(nèi)，參與基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過(guò)程。miRNA-21是致癌基因，在多種惡性腫瘤組織中均過(guò)表達(dá)，其能通過(guò)降低其靶基因——腫瘤抑制基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的靶基因有 PDCD4（proprammed cell death 4）、tpm1（tropomyosin1）和RECK（reversion-inducingcysteine-rich protein with kazal motifs）基因［4］。

Si等［5］研究顯示，相對(duì)于配對(duì)的癌旁組織，miRNA-21在乳腺癌組織中過(guò)表達(dá)；該研究還通過(guò)對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7轉(zhuǎn)染抗miRNA-21寡核苷酸證實(shí)，在體外和動(dòng)物模型中抗miRNA-21寡核苷酸均能抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Ozgun等［6］研究顯示，miRNA-21高表達(dá)與乳腺癌臨床分期較晚（Ⅲ期及以上）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（超過(guò)3個(gè)腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）以及Her2陽(yáng)性表達(dá)相關(guān)；miRNA-21高表達(dá)的患者比miRNA-21低表達(dá)者的無(wú)病生存時(shí)間要短。Markou等［7］研究表明，排除患者患病年齡的影響，miRNA-21表達(dá)與組織學(xué)分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER/PR以及Her2狀態(tài)仍存在相關(guān)性，miRNA-21高表達(dá)是患者無(wú)病生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)Meta分析表明，miRNA-21高表達(dá)的乳腺癌患者的總體生存、無(wú)病生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存均較miRNA-21低表達(dá)者差，miRNA-21高表達(dá)與較晚的TNM分期、較高的組織學(xué)分級(jí)、ER陰性和PR陰性均具有相關(guān)性；亞洲乳腺癌患者miRNA-21高表達(dá)提示其預(yù)后較差，但在白人組未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似現(xiàn)象［4-8］。上述報(bào)道說(shuō)明miRNA-21與乳腺癌的術(shù)后生存狀況密切相關(guān)，可能是評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后的重要生物標(biāo)志物。

2　miRNA-210

miRNA-210位于第11號(hào)染色體上，在各類(lèi)細(xì)胞中均有表達(dá)，是已知的缺氧誘導(dǎo)型miRNA，而缺氧對(duì)于實(shí)體腫瘤的病理生理學(xué)進(jìn)展有重要影響［9］。miRNA-210是參與細(xì)胞增殖、線粒體呼吸作用、DNA修復(fù)、血管生物學(xué)過(guò)程和血管再生的重要因子；其受缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)控并控制細(xì)胞對(duì)缺氧的應(yīng)答，可在一定程度上輔助細(xì)胞適應(yīng)缺氧環(huán)境。缺氧驅(qū)動(dòng)因子miRNA-210可以直接靶向調(diào)控E2F3（E2F transcription factor 3），由于E2F3基因有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1到S期以及啟動(dòng)DNA復(fù)制的功能，故miRNA-210能通過(guò)對(duì)其調(diào)控來(lái)抑制多種癌癥細(xì)胞系的細(xì)胞增殖［10］。此外，HOXA1（Homeobox A1）也是miRNA-210的靶基因之一，HOXA1過(guò)表達(dá)不僅能誘導(dǎo)P44/42 MAP激酶活性來(lái)支持細(xì)胞增殖，還能逆轉(zhuǎn)miRNA-210對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用［11］。Wang等［12］研究顯示，miRNA-210過(guò)表達(dá)對(duì)于部分實(shí)體腫瘤患者的不良預(yù)后有提示作用，與乳腺癌、腎癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌等的無(wú)病生存、無(wú)進(jìn)展生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存有關(guān)，但與這些癌癥的總生存卻沒(méi)有關(guān)聯(lián)。然而，也有研究認(rèn)為miRNA-210是三陰性乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，miRNA-210在三陰性乳腺癌患者中的表達(dá)顯著高于ER陽(yáng)性者，在三陰性乳腺癌患者中miRNA-210低表達(dá)的無(wú)病生存和總生存情況均優(yōu)于高表達(dá)者［13］。通過(guò)乳腺癌細(xì)胞系的功能研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-210參與了細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲過(guò)程，其表達(dá)與腫瘤增殖和分化有關(guān)［14］。miRNA-210的生物學(xué)特征在一定程度上解釋了其與癌癥進(jìn)展之間的聯(lián)系，miRNA-210很有可能成為評(píng)估乳腺癌臨床結(jié)局的有力指標(biāo)，但其對(duì)于乳腺癌預(yù)后的作用還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3　CXCR4

CXCR4（C-X-C chemokine receptor type 4）在體內(nèi)大部分組織和實(shí)質(zhì)臟器中都有表達(dá)，是由352個(gè)氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。趨化因子受體CXCR4是趨化因子（C-X-C）配體12（CXCL12又稱(chēng)趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1）的特異受體；CXCL12對(duì)淋巴細(xì)胞有強(qiáng)烈的趨化作用，CXCR4在多種生理功能中均起到重要作用，如參與T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡。在組織再生中，CSCL12/CXCR4體系對(duì)促使干細(xì)胞歸巢有重要作用［15］。

CXCR4在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，其與趨化作用、侵襲、血管再生和細(xì)胞增殖過(guò)程有關(guān)，且對(duì)乳腺癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后有明確的提示作用；已有系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，CXCR4高表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后較差［16］。綜合了15個(gè)研究（共計(jì)3 104例患者）結(jié)果的Meta分析發(fā)現(xiàn)，CXCR4在乳腺癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，全細(xì)胞或胞漿中CXCR4高表達(dá)往往提示乳腺癌預(yù)后較差［17］。另一篇系統(tǒng)綜述也證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)，并且認(rèn)為CXCR4過(guò)表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，有著較低的總生存率和無(wú)病生存率，但其與乳腺癌臨床特征腫瘤分期、ER和PR并無(wú)相關(guān)［15］。但因Meta分析文獻(xiàn)檢索過(guò)程等難免存在疏漏，且不同研究間人群的差異，所以CXCR4具體的作用機(jī)制以及能否通過(guò)放化療來(lái)改變其作用尚需要進(jìn)一步深入研究。

4　ALDH1A1

ALDH1A1（Aldehyde dehydrogenase 1 family，member A1）編碼的蛋白質(zhì)屬于醛脫氫酶家族［18］。乙醛脫氫酶是乙醇代謝的主要氧化途徑的第2酶，肝酶主要包含胞漿型和線粒體型2種亞型，該基因編碼的肝酶主要為胞漿型，胞漿型與線粒體型相比對(duì)醛類(lèi)的親和力較低；同時(shí)ALDH1A1也是角膜晶狀體蛋白的重要組成成分，有利于維持角膜的透明性。

在癌癥方面，ALDH1A1被視為乳腺腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物，而腫瘤干細(xì)胞有較強(qiáng)的致癌性和自我更新能力，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中起重要作用。因此，很多學(xué)者對(duì)ALDH1A1的表達(dá)與乳腺癌患者臨床特征間的關(guān)系進(jìn)行了研究［19］。Tan等［20］研究顯示，ALDH1A1在乳腺癌組織中高表達(dá)，但其與預(yù)后無(wú)關(guān)，ALDH1在25%的腫瘤中表達(dá)，年輕患者的ALDH1陽(yáng)性率幾乎是高齡患者的14倍；認(rèn)為ALDH1A1是ER陰性的獨(dú)立影響因素，但其與乳腺癌復(fù)發(fā)及相關(guān)死亡沒(méi)有關(guān)聯(lián)。更多的研究認(rèn)為，ALDH1A1的表達(dá)提示乳腺癌預(yù)后較差［19，21-22］。一項(xiàng)來(lái)自日本的研究發(fā)現(xiàn)，26%的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者均有ALDH1的表達(dá)，其與較大的腫瘤、較高的組織學(xué)分級(jí)、較晚的TNM分期、Her2過(guò)表達(dá)以及激素受體陰性相關(guān)，ALDH1A1表達(dá)組的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間和總生存時(shí)間較不表達(dá)組短［22］。一項(xiàng)納入15篇研究共計(jì)3 274例乳腺癌患者的Meta分析結(jié)果與日本研究的結(jié)果基本一致；此外，ALDH1A1表達(dá)者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，證實(shí)了ALDH1A1是腫瘤進(jìn)展和預(yù)后較差的標(biāo)志物［19］。ALDH1A1是提示患者病情進(jìn)展以及預(yù)后較差的重要指標(biāo)，但其作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

5　BCL2

BCL2（B-cell lymphoma-2）位于第18號(hào)染色體上，有編碼完整的線粒體膜外蛋白，可限制淋巴細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等的凋亡，其編碼的蛋白Bcl2是BCL2家族調(diào)節(jié)蛋白的重要成員，被認(rèn)為是重要的抗凋亡蛋白，因而B(niǎo)CL2被認(rèn)為是致癌基因［23］。BCL2是包括乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥的促癌基因，可導(dǎo)致癌癥治療抵抗［24］。研究證實(shí)，Bcl2陽(yáng)性的乳腺癌患者較陰性者總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間都較好［23］。Dawson等［25］研究發(fā)現(xiàn)，檢出BCL2的早期乳腺癌患者預(yù)后較好；但較早的研究卻發(fā)現(xiàn)BCL2表達(dá)陽(yáng)性與較好的預(yù)后的關(guān)聯(lián)經(jīng)過(guò)多因素分析后就不存在了［24］。另有研究發(fā)現(xiàn)，即使在三陰性乳腺癌患者中Bcl2表達(dá)者也會(huì)有相對(duì)較好的預(yù)后，因此，如果BCL2的作用得到證實(shí)，可用于評(píng)估三陰性乳腺癌的預(yù)后［25-26］。

BCL2受miRNA-21的調(diào)控，miRNA-21能夠抑制BCL2的表達(dá)，如果BCL2是乳腺癌預(yù)后較好的標(biāo)志物，那也能間接提示miRNA-21高表達(dá)與預(yù)后較差相關(guān)。因此，BCL2陽(yáng)性表達(dá)很可能提示乳腺癌患者預(yù)后較好。

6　BRCA1/BRCA2

BRCA1和BRCA2（BRCA1/BRCA2）是人類(lèi)腫瘤抑制基因，分別位于17號(hào)和13號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，BRCA1和BRCA2的結(jié)構(gòu)不同，但作用相互關(guān)聯(lián)，其編碼的蛋白分別為乳腺癌1型和2型易感性蛋白，在DNA的修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用［27］。BRCA2結(jié)合DNA單鏈能直接影響重組酶促進(jìn)鏈的入侵，這是同源重組的關(guān)鍵步驟，而RAD51定位到DNA雙鏈裂解則需要形成BRCA1-PALB2-BRCA2復(fù)合物，因此，BRCA1/BRCA2編碼的蛋白在維持人類(lèi)基因組穩(wěn)定性和防止危險(xiǎn)基因重排中的意義重大［28-29］。BRCA1/BRCA2在DNA雙鏈斷裂修復(fù)過(guò)程中起著重要作用：若DNA被損壞BRCA1/ BRCA2則參與DNA修復(fù)；當(dāng)受損的DNA無(wú)法進(jìn)行修復(fù)時(shí)，它們則會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡；若BRCA1/BRCA2發(fā)生突變，則無(wú)法完成DNA修復(fù)，反而可促使腫瘤的發(fā)生發(fā)展［30］。

BRCA1/BRCA2發(fā)生突變是公認(rèn)的誘發(fā)乳腺癌的危險(xiǎn)因素，但對(duì)乳腺癌預(yù)后的作用還存在爭(zhēng)議。現(xiàn)有研究似乎傾向于BRCA1/BRCA2對(duì)于乳腺癌的預(yù)后影響不大。Bordeleau等［31］研究顯示，BRCA相關(guān)乳腺癌與散發(fā)乳腺癌間的總生存情況并未存在差異。另有Meta分析認(rèn)為，根據(jù)66篇文獻(xiàn)所得的證據(jù)尚不能支持BRCA1/BRCA2突變攜帶者預(yù)后較差；該研究分析了BRCA1突變攜帶、BRCA2突變攜帶以及兩者同時(shí)突變攜帶與乳腺癌患者無(wú)復(fù)發(fā)生存、無(wú)轉(zhuǎn)移生存以及總生存的關(guān)系，經(jīng)臨床因素調(diào)整后認(rèn)為它們并沒(méi)有關(guān)聯(lián)［32］。因此，BRCA突變對(duì)于乳腺癌進(jìn)展的作用，以及BRCA突變相關(guān)乳腺癌的靶向治療效果還有待于大規(guī)模多中心的前瞻性研究來(lái)加以證實(shí)。

綜上所述，乳腺癌的預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物還處于研究階段，BCL2和BRCA1/BRCA2是與乳腺癌發(fā)病相關(guān)的基因，但若將其應(yīng)用到乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)尚需更多研究。此外，單一的預(yù)后因子對(duì)于乳腺癌患者的預(yù)后評(píng)價(jià)較為片面，如三陰性乳腺癌是由3種因子共同判定，但上述敘述都是考慮單一因素對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響。若能綜合多種生物標(biāo)志物的檢測(cè)以及結(jié)合臨床指標(biāo)、流行病學(xué)指標(biāo)，則對(duì)乳腺癌預(yù)后的評(píng)估會(huì)更為全面和精準(zhǔn)。

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（2015-12-08收稿2016-01-07修回）

（本文編輯陸榮展）

Research advances in biomarkers of the prognosis of breast cancer

HAN Lu，SONG Fengju，CHEN Kexin
Department of Epidemiology and Biostatistics，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hosipital，National Clinical Research Center for Cancer，Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China Corresponding AuthorE-mail:chenkexin@tjmuch.com

Abstract：Breast cancer has become the most common malignant tumor and the major cause of cancer-related death for women around the world.The number of patients shows an increasing trend recently.Breast cancer is a big threaten to women's health and quality of life.With the development of molecular biology，molecular biomarkers have been found assiciated with prognosis in patients with breast cancer，which makes it possible to predict cancer patient survival precisely and practically.This review summarized those new developments of biomarkers on the prognosis of breast cancer.

Key words：breast neoplasms；prognosis；biological markers；review；miRNA-21；miRNA-210；C-X-C chemokine receptor type 4；aldehyde dehydrogenase 1 family，member A1；B-cell lymphoma-2；BRCA1/BRCA2

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.9，R342.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20150383

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81473039，81172762）

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室腫瘤分子流行病與生物統(tǒng)計(jì)研究室（郵編300060）

作者簡(jiǎn)介：韓璐（1989），女，碩士在讀，主要從事腫瘤分子流行病學(xué)研究

通訊作者E-mail:chenkexin@tjmuch.com