劉映川，張梅

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亞臨床甲狀腺功能減退癥與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

劉映川，張梅

摘要：亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞臨床甲減）是一種僅有促甲狀腺素水平升高而甲狀腺素水平正常的代謝性疾病。國內(nèi)外已有大量研究表明，亞臨床甲減可能與動(dòng)脈粥樣硬化以及左室舒張功能障礙相關(guān)，從而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生率和死亡率增加。亞臨床甲減會(huì)影響脂質(zhì)代謝異常、高血壓、凝血功能異常、血管內(nèi)皮功能損傷及糖代謝異常等，并與同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白及脂蛋白等存在相關(guān)性，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。近年來亞臨床甲減與心血管疾病之間的關(guān)系越來越受到關(guān)注，本文就有關(guān)兩者相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：甲狀腺功能減退癥；心血管疾??；冠心??；動(dòng)脈粥樣硬化；心力衰竭；亞臨床甲狀腺功能減退癥；甲狀腺素治療；綜述

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）簡稱亞臨床甲減，是指臨床表現(xiàn)上無癥狀或癥狀輕微，僅有血清促甲狀腺素（TSH）水平升高，而游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）等水平均無明顯異常改變的代謝性疾病。由于臨床表現(xiàn)不明顯，?？赡艹霈F(xiàn)誤診或漏診，診斷主要依賴于實(shí)驗(yàn)室生化檢查。亞臨床甲減在成年人中的患病率約為4%～20%，并隨年齡增長而升高，以老年人、女性以及碘攝入充足地區(qū)人群多見［1］。目前國內(nèi)外已有大量研究表明，亞臨床甲減可能與動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclero，AS）相關(guān)，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑陌l(fā)生率和死亡率增加，其可能是冠心病的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。此外，亞臨床甲減可增加罹患心臟病或存在心臟病風(fēng)險(xiǎn)的患者發(fā)生心力衰竭（heart failure，HF）的風(fēng)險(xiǎn)［3］。近年來亞臨床甲減與心血管疾病之間的關(guān)系越來越受到關(guān)注，本研究就有關(guān)兩者相關(guān)性的研究綜述如下。

1　亞臨床甲減與冠心病危險(xiǎn)因素

1.1亞臨床甲減與脂質(zhì)代謝異常脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的因素之一，大多數(shù)研究認(rèn)為亞臨床甲減患者常伴有血脂異常。López Rubio等［4］通過對326例亞臨床甲減患者的甲狀腺激素與血脂水平分析發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減與高甘油三酯血癥相關(guān)。Van Tienhoven-wind等［5］和Karthick等［6］的研究均顯示，與甲狀腺功能正常人群相比，亞臨床甲減患者血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及三酰甘油（TG）水平均明顯升高。甲狀腺素對于脂質(zhì)代謝具有重大影響，亞臨床甲減患者甲狀腺素水平多在正常范圍，僅有TSH水平升高，但即使TSH僅有輕微變化也會(huì)影響脂質(zhì)代謝，進(jìn)而影響血液中的脂質(zhì)水平。

脂蛋白（a）［Lp（a）］包含載脂蛋白（Apo）A和ApoB，因Lp（a）和纖溶酶原（PLG）的結(jié)構(gòu)具有高度同源性，一般認(rèn)為Lp（a）與動(dòng)脈粥樣硬化和血栓性疾病關(guān)系密切，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一。Milionis等［7］研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減患者Lp（a）水平較對照組明顯升高，且經(jīng)左旋甲狀腺素（L-T4）替代治療后Lp（a）水平降低。ApoB-48是ApoB的兩個(gè)亞型（ApoB-48和ApoB-100）之一，是參與脂質(zhì)代謝過程的重要物質(zhì)，其表達(dá)量受多種因素影響，異常表達(dá)可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。Ito等［8］評估了18例臨床甲減和18例亞臨床甲減患者在經(jīng)過3個(gè)月L-T4替代治療后的血脂及ApoB-48水平，結(jié)果顯示臨床甲減組患者除了Lp（a）外所有血清脂蛋白水平均顯著降低，亞臨床甲減組患者TC、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、殘粒樣微粒膽固醇（RLP-C）、ApoB和ApoB-48水平顯著降低，而TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、ApoA-1和Lp（a）變化不明顯；在所有36例患者中，ApoB-48與TSH水平呈正相關(guān)（r=0.39，P＜0.05），提示L-T4可能通過擾亂乳糜殘粒代謝來降低臨床和亞臨床甲減患者血清ApoB-48水平。

1.2亞臨床甲減與高血壓高血壓是中老年人群中的常見病，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成，從而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。有研究對2 988例35～80歲的受試者進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減和高TSH水平是中老年女性患高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。Ittermann等［10］研究了6 435例兒童（3～10歲）和5 918例青少年（11～17歲）血清TSH水平與血壓的關(guān)系，結(jié)果顯示兩者呈正相關(guān)性，提示亞臨床甲減與高血壓相關(guān)。Inal等［11］通過分析109例臨床或亞臨床甲減患者的血壓顯示，高TSH組舒張壓及平均動(dòng)脈壓明顯高于對照組。近年來一些相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，輕度的血清TSH水平異常，即使在正常范圍內(nèi)也可以導(dǎo)致血壓升高，說明正常范圍內(nèi)的甲狀腺功能改變也可能對血壓產(chǎn)生影響［12］。

1.3亞臨床甲減與凝血功能異常凝血功能異?？纱偈寡ㄐ纬珊桶l(fā)展，是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一。Erem等［13］研究顯示，與對照組相比，甲狀腺功能減退組凝血酶活性纖維蛋白溶解抑制劑（TAFI）、血漿凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）、Ⅶ因子增加，而Ⅴ因子、Ⅷ因子、血管性血友病因子（vWF）和組織因子途徑抑制物（TFPI）等減少，提示高凝和低纖溶狀態(tài)可增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。血小板活化是冠心病的重要病理生理機(jī)制，血小板平均體積（MPV）是血小板活化的指標(biāo)之一。Yilmaz等［14］對60例亞臨床甲減患者的血小板指標(biāo)和代謝參數(shù)進(jìn)行檢測，并與78例甲狀腺功能正常受試者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除MPV明顯增加外，其他指標(biāo)無明顯差異；亞臨床甲減組MPV與甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Abs）呈正相關(guān)（P＜0.001），提示亞臨床甲減患者血小板易被激活，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，亞臨床甲減可能通過凝血功能異常增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.4亞臨床甲減與血管內(nèi)皮功能損傷血管內(nèi)皮功能損傷影響一氧化氮（NO）的生物活性，NO減少及炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。有研究采用實(shí)時(shí)定量PCR和蛋白免疫印跡法測定在不同劑量（0.1、0.5、1.0、2.0 μmol/L）和不同作用時(shí)間（6、12、24、48 h）下，TSH對內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、前列環(huán)素（PGI）2、內(nèi)皮素（ET-1）及纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）-1 mRNA表達(dá)水平的影響，結(jié)果顯示，與空白對照組相比，TSH刺激內(nèi)皮細(xì)胞后，隨TSH濃度和作用時(shí)間的增加，eNOS及PGI2基因的mRNA表達(dá)水平逐漸降低，而ET-1及PAI-1基因的mRNA表達(dá)水平逐漸升高，提示TSH水平升高可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，血管內(nèi)皮損傷可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展［15］。

1.5亞臨床甲減與糖代謝異常糖尿病同樣是公認(rèn)的冠心病又一重要危險(xiǎn)因素，糖代謝異常可引起脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。亞臨床甲減能降低胰島素敏感性，加速2型糖尿病進(jìn)展，從而增加心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16］。有研究對991例2型糖尿病患者的橫斷面調(diào)查顯示，2型糖尿病合并亞臨床甲減患者罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高于對照組［17］。另一研究也發(fā)現(xiàn)TSH升高時(shí)可出現(xiàn)血管內(nèi)皮受損，從而增加心血管疾病發(fā)生和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，提示亞臨床甲減是2型糖尿病合并冠心病的危險(xiǎn)因素之一［18］。有研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減患者胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)指數(shù)（HOMA-IR）高于對照組，且與血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平呈正相關(guān)［19］。胰島素抵抗（IR）干擾了在靶器官（如肝臟、肌肉和脂肪組織）的胰島素通路，這種干擾會(huì)影響糖代謝、脂肪生成和脂肪細(xì)胞因子的產(chǎn)生。IR引起的糖代謝異常在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，并顯著增加冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［19］。

1.6亞臨床甲減與其他指標(biāo)一些其他指標(biāo)與亞臨床甲減或升高的TSH水平關(guān)系密切，如Hcy、N端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和髓過氧化物酶（MPO）等。高Hcy的主要危害是損害血管平滑肌功能，使血管內(nèi)皮血流減少而加重受損，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，增強(qiáng)血小板功能，增加纖維蛋白酶生成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。一項(xiàng)薈萃分析顯示，Hcy水平與甲狀腺功能減退的嚴(yán)重程度相關(guān)，應(yīng)用L-T4治療有助于降低甲狀腺功能減退癥者的Hcy水平［20］。Masaki等［21］對83例未經(jīng)治療的亞臨床甲減患者的心踝血管指數(shù)（CAVI）、NT-proBNP、CRP、動(dòng)脈硬化度及二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度（E＇）進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，與對照組相比，亞臨床甲減患者CAVI、NT-proBNP和CRP水平升高，E＇水平降低，提示亞臨床甲減可能是動(dòng)脈硬化相關(guān)心血管事件的危險(xiǎn)因素。有研究表明MPO與冠心病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［22］。Düzgün?inar等［23］研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的生化標(biāo)志物TC及HDL等相比，MPO與冠脈病變程度（Gensini評分）的相關(guān)性更高。Roman等［24］研究認(rèn)為，對比CRP，MPO是反映急性冠脈綜合征患者斑塊不穩(wěn)定程度更好的觀察指標(biāo)。MPO與動(dòng)脈粥樣硬化病變密切相關(guān)，是冠心病的又一新危險(xiǎn)預(yù)測因子［25］。據(jù)此，姚曉璐等［26］對40名冠心病合并亞臨床甲減患者的TG、TC、NO、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）以及MPO水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，與對照組相比，亞臨床甲減患者NO水平降低，其余指標(biāo)均升高（P＜0.05），說明亞臨床甲減不僅影響冠心病患者的脂質(zhì)代謝，還會(huì)加重血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)，從而增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2　亞臨床甲減與冠心病

近些年來國內(nèi)外已有大量關(guān)于亞臨床甲減與冠心病相關(guān)性的研究報(bào)道［27］。多數(shù)研究結(jié)果提示亞臨床甲減可引起脂質(zhì)代謝異常、血壓改變、凝血功能障礙、糖代謝異常以及多種炎癥因子指標(biāo)異常等，增加冠心病的發(fā)病率。Walsh等［28］對亞臨床甲減患者進(jìn)行20年的隨訪研究，結(jié)果顯示，其冠心病的發(fā)病率明顯高于甲狀腺功能正常者，提示亞臨床甲減可能是發(fā)生冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有一部分學(xué)者對于亞臨床甲減是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素存在爭議。Kim等［29］對344例亞臨床甲減患者和2 624例甲狀腺功能正常者進(jìn)行10年的隨訪，期間共發(fā)生251起心血管事件，僅在男性受試者中發(fā)現(xiàn)血清TSH水平升高是發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而在動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)評分或雷諾危險(xiǎn)評分（RRS）模型中，無論男性還是女性，加入血清TSH這一指標(biāo)對模型幾乎沒有影響。

3　亞臨床甲減與心力衰竭（HF）

HF是多種心臟疾病的主要并發(fā)癥。2013年美國心臟病學(xué)院（ACCF）/美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）心力衰竭管理指南定義HF是一種伴有心室充盈和（或）射血功能受損，多由心肌收縮或舒張功能缺陷，或兩者協(xié)同作用導(dǎo)致的一種復(fù)雜的臨床綜合征。亞臨床甲減的持續(xù)存在可增加HF發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。Rodondi等［30］對老年受試者（≥65歲）的研究發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲減患者中TSH水平≥10 mU/L者的E峰值流速升高并伴有射血分?jǐn)?shù)降低，罹患HF的風(fēng)險(xiǎn)增加，而TSH水平在4.5～9.9 mU/L間者罹患HF的風(fēng)險(xiǎn)并未增加，提示TSH水平≥10 mU/L的老年亞臨床甲減患者更容易罹患HF。ACCF/AHA心力衰竭管理指南也推薦對HF患者應(yīng)進(jìn)行血清TSH水平的篩查。

4　亞臨床甲減的治療

目前針對亞臨床甲減是否需要行甲狀腺素替代治療及治療所依據(jù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有分歧。有研究認(rèn)為，對于橋本甲狀腺炎引起的亞臨床甲減、TPO-Abs陽性和TSH＞10 mU/L者，早期應(yīng)用L-T4治療是必要的，而當(dāng)血TSH水平為4.5～10 mU/L時(shí)，可暫不進(jìn)行甲狀腺素替代治療，但需密切隨訪以及定期復(fù)查甲狀腺素譜和血清TSH水平［31］。由于亞臨床甲減可能與老年人罹患HF相關(guān)，有文獻(xiàn)報(bào)道低劑量L-T4替代治療能夠改善老年亞臨床甲減患者的左室舒張功能，降低其罹患HF的風(fēng)險(xiǎn)［32］。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）和臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）的最新準(zhǔn)則，對于TPO-Abs陽性或TSH＞10 mU/L的甲狀腺功能減退人群需要應(yīng)用個(gè)體化L-T4替代治療。Rosario等［33］對252例確診為亞臨床甲減且TSH＜10 mU/L的非孕婦女進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，92%的受試者具有TPOAbs陽性，或至少1項(xiàng)經(jīng)典心血管高危因素，或甲狀腺功能減退征象，建議對診斷為亞臨床甲減且TSH＜10 mU/L的女性應(yīng)給予L-T4治療。但Razvi等［34］對4 735例亞臨床甲減患者的研究發(fā)現(xiàn)，L-T4治療僅可降低70歲以下患者心血管事件的發(fā)病率，而隨著血清TSH水平被抑制，70歲以上患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此應(yīng)該根據(jù)不同年齡制定不同的治療標(biāo)準(zhǔn)。

5　結(jié)論

綜上所述，亞臨床甲減與動(dòng)脈粥樣硬化具有相關(guān)性，可能是冠心病的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。亞臨床甲減能夠使心血管功能及結(jié)構(gòu)改變，并使患者罹患HF的風(fēng)險(xiǎn)增加，而對亞臨床甲減患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熌軌蚋纳谱笮墓δ?，延緩HF的進(jìn)程。因此，對于心血管疾病高危人群進(jìn)行甲狀腺功能篩查是有必要的，對于中度以上亞臨床甲減臨床上建議給予L-T4治療，但此結(jié)論仍有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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（2015-07-23收稿2015-11-17修回）

（本文編輯陳麗潔）

Research progress on correlation between subclinical hypothyroidism and cardiovascular diseases

LIU Yingchuan，ZHANG Mei
Department of Cardiology of Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People′s Armed Police Forces，Tianjin 300162，China Corresponding AuthorE-mail:chyouyou@126.com

Abstract：Subclinical hypothyroidism is a metabolic disease，defined by increased thyroid-stimulating hormone（TSH）and accompanied by normal thyroid hormone levels.Recent years，many domestic and foreign studies have showed that subclinical hypothyroidism may be related with atherosclerosis and left ventricular diastolic dysfunction，which increasing the risk and mortality of cardiovascular diseases.Subclinical hypothyroidism may be associated with lipid metabolic disorders，hypertension，coagulation dysfunction，endothelial dysfunction，abnormal glucose metabolism，homocysteine，C-reactive protein and lipoprotein.At present，controversy persists on the subclinical hypothyroidism.The aim of this study is to review the correlation between cardiovascular diseases and subclinical hypothyroidism.

Key words：hypothyroidism；cardiovascular diseases；coronary disease；atherosclerosis；heart failure；subclinical hypothyroidism；thyroxine therapy；review

中圖分類號：R581.2，R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20150059

作者單位：武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)二科（郵編300162）

作者簡介：劉映川（1987），男，碩士在讀，主要從事冠心病相關(guān)研究

通訊作者E-mail：chyouyou@126.com