尹夢笛　李秋

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補(bǔ)體系統(tǒng)在C3腎小球病中的作用

尹夢笛李秋

【摘要】C3腎小球病是一組與C3裂解產(chǎn)物沉積及補(bǔ)體缺陷和/或失調(diào)相關(guān)的腎小球病。其腎活檢特征性表現(xiàn)為免疫熒光染色C3沉積為主，不伴或伴少量其他免疫復(fù)合物沉積。C3腎小球病被認(rèn)為是補(bǔ)體調(diào)控缺陷及旁路途徑過度活化的結(jié)果，而補(bǔ)體調(diào)控異常與遺傳變異和自身免疫有關(guān)。目前尚需進(jìn)一步研究明確疾病的發(fā)病機(jī)制、找出精確的生物學(xué)標(biāo)志物以及制定有效的治療方法。

【關(guān)鍵詞】C3腎小球??；補(bǔ)體系統(tǒng)；C3腎炎因子；CFHR基因

C3腎小球病是對一類有特定C3沉積的腎小球病理改變的統(tǒng)一描述，早在1974年就由Verroust等對此病進(jìn)行了描述，但一直缺乏統(tǒng)一的定義，直到2012年第一屆C3腎小球病會議[1]才提出，C3腎小球病（C3G）是一組免疫熒光以補(bǔ)體C3沉積為主的腎小球腎炎，且在排除感染后腎小球腎炎（PIGN）及其他腎小球病后方可診斷。

1　分類

在過去幾年中C3腎小球病的病理形態(tài)譜不斷得到擴(kuò)展，專家共識將C3腎小球病分為致密物沉積病（DDD）和C3腎小球腎炎（C3GN），而喻小娟等[2]又將C3GN細(xì)分為補(bǔ)體H因子相關(guān)蛋白5腎病、單純C3沉積的I型MPGN及家族性III型MPGN。

1.1致密物沉積病

DDD主要特征是電鏡下腎小球基膜致密層出現(xiàn)均質(zhì)“飄帶狀”嗜鋨酸電子致密物沉積。專家共識指出除基膜致密層外，致密物還可分布于腎小球系膜區(qū)、腎小管基膜及鮑曼囊，從而影響腎小球系膜細(xì)胞功能。

1.2C3腎小球腎炎

其電鏡可見腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下和/ 或系膜區(qū)電子致密物沉積（與DDD的“飄帶狀”外觀不同）。研究發(fā)現(xiàn)，C3GN的病理類型與沉積物種類及部位有關(guān)[1]，當(dāng)I因子存在時，降解的C3b沉積到毛細(xì)血管袢表現(xiàn)為MPGN，而當(dāng)I因子缺乏時，C3b不能繼續(xù)降解而沉積到系膜區(qū)表現(xiàn)為非MPGN,當(dāng)H因子缺乏或功能缺陷時，C3沉積于系膜區(qū)及毛細(xì)血管壁，光鏡下表現(xiàn)為MsPGN。

1.3單純C3沉積的I型MPGN

免疫熒光下表現(xiàn)為孤立C3沉積，而免疫復(fù)合物陰性，沉積物在腎小球系膜和基底膜（GBM）或內(nèi)皮下形成，這可能與補(bǔ)體激活和腎小球損傷有關(guān)[3]。

1.4家族性Ⅲ型MPGN

2002年由Neary[4]等報道，電鏡下表現(xiàn)為僅見C3在腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)和內(nèi)皮下沉積。此病為常染色體顯性遺傳，受檢者均存在染色體1q31-32 突變，此區(qū)包含H因子的編碼基因，說明補(bǔ)體激活參與本病的發(fā)生[5]。

1.5CFHR5腎病

CFHR5腎病是一種在塞浦路斯人中發(fā)現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病，患者存在CFHR5基因突變[6]，其免疫熒光染色以單純C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積，電鏡表現(xiàn)為大量的電子致密物沉積于內(nèi)皮下和系膜區(qū)。

2　發(fā)病機(jī)制

2.1補(bǔ)體調(diào)控異常

C3G被認(rèn)為是補(bǔ)體調(diào)控缺陷及旁路途徑過度活化的結(jié)果。補(bǔ)體系統(tǒng)由固有成分、多種調(diào)節(jié)因子及補(bǔ)體相關(guān)受體等組成，其激活途徑有：經(jīng)典途徑（CP）、甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）途徑及旁路途徑（AP）。C3作為三條補(bǔ)體激活途徑的共同通路，能與各相關(guān)因子發(fā)生相互作用，引起級聯(lián)反應(yīng)，具有重要的生物學(xué)活性[7]。C3G的旁路途徑異常，導(dǎo)致C3b直接在腎小球基底膜沉積，這被認(rèn)為是局部補(bǔ)體持續(xù)激活、修復(fù)反應(yīng)及免疫應(yīng)答的結(jié)果。同時，體液中補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白缺陷促進(jìn)了AP異?；罨?，也會導(dǎo)致補(bǔ)體成分在毛細(xì)血管壁沉積。

2.2自身免疫損害

自身抗體如抗CFH抗體、C3 腎炎因子（C3NeF）等可阻止補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白的活化，從而導(dǎo)致補(bǔ)體調(diào)控異常引起疾病。

2.2.1C3NeF研究表明[8]C3NeF的存在與慢性AP活化相關(guān)，一方面它能夠結(jié)合并穩(wěn)定旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶，延長酶的半衰期；另一方面它可以結(jié)合C3轉(zhuǎn)化酶抑制因子（如H因子、CR1、DAF），阻止酶的分解，并不斷裂解C3、驅(qū)動補(bǔ)體活化，造成C3消耗。

2.2.2其他 在C3G患者中還發(fā)現(xiàn)了多種自身抗體。其中抗H因子抗體通過阻止H因子與C3b和C3轉(zhuǎn)化酶結(jié)合，導(dǎo)致補(bǔ)體過度活化，而抗B因子抗體則可以與B因子或C3b結(jié)合，穩(wěn)定C3轉(zhuǎn)換酶并活化AP。

2.3遺傳因素

在C3G患者中已有多個遺傳基因被報道，其中包括補(bǔ)體基因、C3轉(zhuǎn)化酶基因、B因子及H因子調(diào)節(jié)因子基因、CFHR基因等，這些基因的突變導(dǎo)致編碼蛋白異?；罨鹧a(bǔ)體系統(tǒng)異常而致病。

2.3.1C3 2010年Martinei-barricarte等[9]報道的一個DDD家系中均存在雜合突變的C3。該C3蛋白不能被AP的C3轉(zhuǎn)化酶裂解，導(dǎo)致AP持續(xù)活化，從而不斷地激活和消耗患者體內(nèi)由正常C3等位基因產(chǎn)生的C3 WT蛋白。

2.3.2H因子 在MPGN、C3G和DDD患者中均可發(fā)現(xiàn)H因子的遺傳變異[10]。突變H因子蛋白積聚在細(xì)胞內(nèi)，不能釋放到血漿中，造成活化時間延長及C3消耗。突變位于SCRS1-7可以影響FHL1 和H因子兩種蛋白質(zhì)的表達(dá)，而突變位于SCRS8-20則僅影響調(diào)節(jié)蛋白FHL1。

2.3.3CFHR基因 有報道顯示C3G患者存在CFHR基因簇遺傳變異。該基因簇[11]位于人類染色體1q32片段，并包括五個CFHR基因，依次為CFHR3-CFHR1- CFHR4-CFHR2-CFHR5。CFHR1通過結(jié)合C3和C3b來抑制C5轉(zhuǎn)化酶，CFRH2及CFHR3則是C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑，而CFHR5的突變都與C3G相關(guān)聯(lián)[6]，并且導(dǎo)致血漿和膜表面補(bǔ)體調(diào)節(jié)的差異。CFHR基因簇改變是近年來研究的熱點，已報道的有：（1） CFHR2-CFHR5缺失[12]：2014年被Zipfel等報道，這類C3G患者的腎活檢病理都有C3和C5b-9染色、致密物沉積形成、血漿C3降低。這種遺傳缺失導(dǎo)致CFHR212-CFHR5雜合蛋白的表達(dá)，該蛋白能穩(wěn)定AP中C3轉(zhuǎn)化酶，使C3不斷消耗，血漿C3水平降低；（2）CFHR5外顯子Ⅱ-Ⅲ重復(fù)[13]：2010年Gale等對兩個塞浦路斯家族性常染色體顯性遺傳性鏡下血尿患者的研究顯示存在CFHR5外顯子II和III的內(nèi)部復(fù)制，并命名為CFHR5腎病。突變的CFHR5蛋白與C3b結(jié)合，抑制C3轉(zhuǎn)化酶活性，導(dǎo)致AP持續(xù)活化；（3）CFHR1基因外顯子Ⅱ-Ⅴ重復(fù)[14]：該基因突變形成多聚復(fù)合物，增加了與補(bǔ)體激活產(chǎn)物的結(jié)合強(qiáng)度，并競爭性抑制H因子，導(dǎo)致補(bǔ)體失調(diào)。這些變異的發(fā)現(xiàn)有助于闡述疾病的發(fā)病機(jī)制。

3　總結(jié)及展望

C3腎小球病是一個復(fù)雜的補(bǔ)體相關(guān)疾病。多方報道顯示補(bǔ)體缺陷會引起腎小球損害。解剖病理推進(jìn)了對這種疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，確定了形態(tài)變化，以及免疫沉積造成損害的差異及腎小球的病理改變。遺傳方法將C3轉(zhuǎn)化酶組件和調(diào)節(jié)因子H的活性缺陷以及CFHR基因改變作為致病因子，凸顯了有缺陷的旁路調(diào)節(jié)在疾病病理中的作用。然而要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、病理改變和致病機(jī)制制定個體化的治療方案，改善患者預(yù)后，仍然是未來要研究的重點。

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C3 Glomerular Disease Pathogenesis

YIN Mengdi LI Qiu, Chongqing Medical University Affiliated Children's Hospital, Chongqing 400014, China

[Abstract]Objective C3 glomerulopathy describes a spectrum of disorders with glomerular pathology associated with C3 cleavage product deposition and with defective complement action and regulation. Kidney biopsies from these patients show glomerular accumulation or deposition of C3 cleavage fragments, but no or minor deposition of immunoglobulins.C3G is subdivided into C3G-DDD with specific dense deposits subforms and into C3 glomerulonephritis. C3G is considered to be the consequences of defective complement control and in particular deregulation of the alternative pathway, and complement system is associated with genetic variations and autoimmune factors. At present further studies are needed to clear the pathogenesis of the disease, identify the precise biological markers and develop efiective treatments.

[Key words]C3 glomerulopathy, Complement system, C3 nephritic factor, CFHR genetic

通訊作者：李秋，E-mail：liqiu_21@126．com

doi：10．3969/j．issn．1674-9308．2016．03．103

【文章編號】1674-9308（2016）03-0147-02

【中圖分類號】R692

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

作者單位：400014 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院