陳 玥 錢 星 郝紅偉# 李路明,2#*

1(神經(jīng)調(diào)控技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室，北京 100084)2(北京腦重大疾病研究院癲癇研究所，北京 100093)

腦深部刺激適應(yīng)癥局部場(chǎng)電位節(jié)律特征研究進(jìn)展

陳 玥1錢 星1郝紅偉1#李路明1,2#*

1(神經(jīng)調(diào)控技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室，北京 100084)2(北京腦重大疾病研究院癲癇研究所，北京 100093)

腦深部電刺激(DBS)作為一種植入性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在治療腦功能障礙的同時(shí)，也為研究人員打開了局部場(chǎng)電位(LFP)探究大腦的窗口?；诿绹?guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的4種DBS適應(yīng)癥，包括帕金森病、肌張力障礙、特發(fā)性震顫和強(qiáng)迫癥的治療現(xiàn)狀和致病機(jī)理假說，重點(diǎn)總結(jié)上述疾病患者相關(guān)腦區(qū)LFP的Theta節(jié)律、Alpha節(jié)律、Beta節(jié)律，Gamma節(jié)律以及更高頻段節(jié)律的特征，分析各種節(jié)律與臨床癥狀及行為的關(guān)聯(lián)，得到DBS刺激靶點(diǎn)或相關(guān)腦區(qū)的LFP節(jié)律能夠顯著反映疾病特征的結(jié)論，還介紹首例實(shí)時(shí)全植入式的LFP研究工具和其最新研究結(jié)果。這些LFP特征為后續(xù)的病理研究、DBS機(jī)制探索和新療法改進(jìn)提供理論基礎(chǔ)。最后，基于目前LFP研究的不足之處，提出未來LFP研究在DBS神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的潛在發(fā)展方向，對(duì)神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的發(fā)展具有重要的意義。

腦深部電刺激；適應(yīng)癥；局部場(chǎng)電位；節(jié)律；神經(jīng)調(diào)控

引言

腦深部刺激(deep brain stimulation，DBS)是一種神經(jīng)外科治療手段，初期多用于病灶定位[1-2]，到1991年被證明可作為運(yùn)動(dòng)障礙疾病可靠的治療手段[3]。隨著人們對(duì)DBS認(rèn)識(shí)的深入，越來越多的難治性神經(jīng)類疾病開始嘗試用DBS作為一種治療方案。帕金森病(Parkinson′s disease, PD)、肌張力障礙(dystonia)、特發(fā)性震顫(essential tremor, ET)、強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsive disorder, OCD)是目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)的4種DBS適應(yīng)癥。其中，前3種屬于典型的運(yùn)動(dòng)障礙類疾病，強(qiáng)迫癥則是目前唯一被批準(zhǔn)DBS應(yīng)用的精神障礙類疾病。研究清楚這些疾病的特征和機(jī)制，對(duì)治療運(yùn)動(dòng)障礙疾病、探索大腦功能有著重要的意義。

局部場(chǎng)電位(local field potential，LFP)是一種細(xì)胞外場(chǎng)電位，可看作多個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞放電的低頻部分(約300 Hz以下)，能夠代表大多數(shù)反映神經(jīng)元群體協(xié)同活動(dòng)相對(duì)緩慢(3 ms以上)事件[4]。圖1說明了LFP記錄的電極位置和采集模式。

圖1 局部場(chǎng)電位和神經(jīng)元單元放電的記錄方式[5]Fig.1 Recordings of LFP and neurons spikes[5].

按照腦電圖(electroencephalogram，EEG)的低頻信號(hào)節(jié)律分類方法，LFP低頻部分通常被分為5種節(jié)律，分別是Delta(δ，0～4 Hz)節(jié)律、Theta(θ，4～8 Hz)節(jié)律、Alpha(α，8～12 Hz)節(jié)律、Beta(β，12～24/30 Hz)節(jié)律和Gamma(γ，24/30～40/80 Hz)節(jié)律[5]。研究發(fā)現(xiàn)，LFP不同節(jié)律的變化可以代表神經(jīng)元活動(dòng)的某種狀態(tài)，或與疾病相關(guān)，或與大腦功能相關(guān)。DBS手術(shù)需要在腦深部植入特制的電極，從而對(duì)大腦指定區(qū)域進(jìn)行電脈沖刺激[1]，這一特殊的手術(shù)過程和DBS電極的條件，恰好為研究人員提供了記錄上述腦深部區(qū)域LFP的機(jī)會(huì)，使得DBS適應(yīng)癥的LFP節(jié)律成為研究熱點(diǎn)。2013年，帶有LFP采集功能的DBS設(shè)備被全植入人體體內(nèi)，“第一次真正打開了大腦的一扇窗口”[6]，這將對(duì)腦疾病和腦功能的研究帶來極大的促進(jìn)。

在此概括了DBS適應(yīng)癥目前的治療情況，對(duì)其相應(yīng)的LFP節(jié)律特征研究進(jìn)行了深入的分析和總結(jié)。運(yùn)動(dòng)障礙類疾病中以帕金森病LFP生物標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)最為典型。作為DBS的第四種適應(yīng)癥，難治性強(qiáng)迫癥也在LFP節(jié)律活動(dòng)上有所體現(xiàn)，值得研究者進(jìn)行后續(xù)關(guān)注。下面將分別介紹這些DBS適應(yīng)癥的LFP節(jié)律特征研究進(jìn)展。

1 帕金森病

帕金森病，作為最常見的一種神經(jīng)退行性疾病，影響著世界上65歲以上老年人口的1%～2%[7]。其主要癥狀包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直和運(yùn)動(dòng)不能，晚期或伴有中線癥狀。近年來，帕金森病的發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)，且呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)，在醫(yī)學(xué)研究界引起了高度重視。1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)丘腦深部電刺激治療帕金森病的震顫癥狀；2002年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)丘腦底核電刺激治療帕金森病的其他癥狀；2003年，蒼白球電刺激治療帕金森病也被FDA批準(zhǔn)。與帕金森病直接相關(guān)的腦神經(jīng)區(qū)域是基底節(jié)及其周圍組織，基底節(jié)的損傷或功能的異常導(dǎo)致了帕金森病的產(chǎn)生。1990年，Michael D. Crutcher和Mahlon R. Delong分別發(fā)表在TINS的兩篇文章[8-9]正式提出基底節(jié)-丘腦-皮層回路模型的工作機(jī)理及致病機(jī)制的假說。紋狀體致密區(qū)的多巴胺分泌減少后，基底節(jié)中的直接通路被抑制，間接通路被激活，二者平衡的破壞導(dǎo)致丘腦底核(subthalamic nucleus, STN)和蒼白球內(nèi)側(cè)(globus pallidus internus, GPi)均產(chǎn)生異常的興奮，進(jìn)而抑制了丘腦和大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)，造成了運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直或運(yùn)動(dòng)不能的出現(xiàn)。這一假說的建立，為DBS靶點(diǎn)的選擇提供了理論依據(jù)，也對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙以及涉及基底節(jié)功能的精神障礙的病理提供了解釋，成為后續(xù)計(jì)算神經(jīng)科學(xué)仿真、相關(guān)疾病研究的理論基礎(chǔ)。

1.1 Beta節(jié)律

LFP的記錄一直伴隨著基底節(jié)的探索，在證明相關(guān)環(huán)路的同時(shí)，也揭開了帕金森病腦深部電活動(dòng)的神秘面紗。Beta振蕩作為帕金森病運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直或運(yùn)動(dòng)不能癥狀的生物標(biāo)記，已被越來越多的研究者認(rèn)可。Beta節(jié)律的變化最早是通過多巴胺藥物作用前后對(duì)比發(fā)現(xiàn)的，處于藥物關(guān)期的帕金森病患者的STN和GPi放電相關(guān)性顯著，LFP的Beta頻段在頻域上均呈現(xiàn)出明顯的峰值[10]。這一發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了帕金森病患者LFP同步電活動(dòng)研究的空白，對(duì)后續(xù)生物標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)提供了基礎(chǔ)。此后，Beta節(jié)律被進(jìn)一步證明存在于相關(guān)大腦皮層[11]和連接大腦皮層和基底節(jié)的橋梁——紋狀體中[12]。在接下來的研究中，藥物引起的僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀的改善，與Beta節(jié)律的抑制程度被明確為正相關(guān)關(guān)系[13-14]。類似的，DBS作用后也使得STN和GPi的Beta節(jié)律顯著降低[15-16]。研究發(fā)現(xiàn)DBS刺激參數(shù)與Beta節(jié)律的抑制程度存在定量關(guān)系，高頻電刺激(>100 Hz)的刺激幅值越高，Beta節(jié)律的抑制效果越明顯[16-17]，如圖2所示。當(dāng)刺激頻率越高時(shí)，神經(jīng)元放電的抑制強(qiáng)度也越大[18]。上述研究從藥物和DBS兩種療法出發(fā)，論證了Beta節(jié)律與臨床癥狀改善的關(guān)系。Beta節(jié)律在治療前后、個(gè)體之間較為穩(wěn)定的可復(fù)現(xiàn)性，是其作為臨床癥狀的電生理生物標(biāo)記最基本的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

圖2 帕金森病患者STN的局部場(chǎng)電位記錄[19]。(a)靜息狀態(tài)下LFP功率譜表現(xiàn)出的Beta節(jié)律；(b)時(shí)頻分析顯示逐漸增加DBS刺激幅值可以抑制Beta節(jié)律，關(guān)閉刺激后Beta節(jié)律立刻出現(xiàn)Fig.2 LFP recorded from STN of PD patients[19]. (a) Beta oscillation in the power spectrum of LFP recorded without stimulation. (b) Time-frequency analysis shows that as stimulation amplitude increases, beta rhythm is gradually suppressed. Once DBS is turned off, beta rhythm recovered immediately

有關(guān)運(yùn)動(dòng)功能的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明Beta節(jié)律確實(shí)是一種運(yùn)動(dòng)功能減退性癥狀的生物標(biāo)記。主動(dòng)運(yùn)動(dòng)包括運(yùn)動(dòng)的準(zhǔn)備、運(yùn)動(dòng)指令的發(fā)出和運(yùn)動(dòng)的完成，可分解為前饋運(yùn)動(dòng)和感覺反饋運(yùn)動(dòng)，后兩者分別可以用想象運(yùn)動(dòng)和被動(dòng)運(yùn)動(dòng)來模擬。通過對(duì)事件相關(guān)的LFP研究發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的發(fā)生會(huì)伴隨基底節(jié)Beta節(jié)律活動(dòng)的減弱[20-21]，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)和想象運(yùn)動(dòng)的發(fā)生也可以得到類似的結(jié)果，但抑制程度相對(duì)較低[22-24]。上述結(jié)果說明基底節(jié)的Beta節(jié)律與整個(gè)運(yùn)動(dòng)過程密切相關(guān)。

采用新型帶有感知功能的DBS設(shè)備，可以實(shí)現(xiàn)全植入體內(nèi)部后利用傳統(tǒng)DBS宏電極記錄腦深部區(qū)域的LFP信號(hào)。體內(nèi)脈沖發(fā)生器通過特制的天線，將數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)傳輸至體外計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)。圖3為帶有LFP感知功能的DBS系統(tǒng)示例(G102RS，北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司)。該方法能夠?qū)崿F(xiàn)患者在各種狀態(tài)下LFP靈活的記錄，并能在DBS開啟刺激的同時(shí)獲取電刺激對(duì)大腦即時(shí)的響應(yīng)，這將成為研究大腦功能的有力手段[25-26]。

圖3 帶有感知功能的DBS系統(tǒng)示意圖Fig.3 Schematic of the DBS with the ability of LFP sensing

目前，筆者所屬團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了G102RS整套系統(tǒng)的研發(fā)，并完成了首例臨床實(shí)驗(yàn)。接受植入手術(shù)的帕金森病患者，年齡57歲，性別男，PD病史14年，左側(cè)曾接受GPi毀損術(shù)，DBS治療史6年，臨床癥狀以僵直為主，并伴有震顫。在完成刺激器更換手術(shù)后，采集到患者雙側(cè)STN的靜息態(tài)LFP信號(hào)，如圖4(a)所示。利用加窗的傅里葉變換進(jìn)行功率譜密度估計(jì)，得到信號(hào)在頻域的表現(xiàn)，如圖4(b)所示。從頻譜中可以看到，患者雙側(cè)STN中存在較明顯的Beta節(jié)律振蕩，其中未毀損GPi的右側(cè)STN更為顯著。

圖4 帶感知功能的DBS臨床LFP采集結(jié)果。(a)雙側(cè)STN時(shí)域LFP信號(hào)；(b)LFP功率譜估計(jì)Fig.4 The LFP signal collected by G102RS of the first clinical trial. (a) LFP time serials of bilateral STN; (b) Bilateral LFP power spectrum estimation

1.2 Gamma節(jié)律和高頻節(jié)律

隨著認(rèn)識(shí)的深入，基底節(jié)其他節(jié)律活動(dòng)所代表的意義也在逐步清晰，其中具有代表性的是Gamma節(jié)律。與Beta節(jié)律相反，研究顯示Gamma節(jié)律可能是一種促進(jìn)運(yùn)動(dòng)的節(jié)律活動(dòng)[27]。Gamma節(jié)律最早是同Beta節(jié)律一起被發(fā)現(xiàn)的，處于藥物開期的帕金森病患者STN在70 Hz左右出現(xiàn)峰值[10]。患者在出現(xiàn)明顯的震顫癥狀時(shí)會(huì)伴隨著Gamma節(jié)律活動(dòng)的增強(qiáng)，且其嚴(yán)重程度與Gamma低頻段活動(dòng)強(qiáng)度成正相關(guān)[28-29]，精神壓力的增大也會(huì)伴隨著這一頻段活動(dòng)的增高[31]，如圖5所示。藥物開期時(shí)，運(yùn)動(dòng)事件的發(fā)生也會(huì)伴隨Gamma節(jié)律活動(dòng)的增強(qiáng)[22]。

圖5 帕金森病患者STN核團(tuán)記錄到的LFP時(shí)頻分析顯示Gamma節(jié)律發(fā)生在震顫出現(xiàn)的時(shí)期[30]Fig.5 Spectrogram of LFP in the STN of a PD patient shows that Gamma oscillation occurred and sustained during tremor [30]

基底節(jié)高頻振蕩(high frequency oscillation，HFO)是指相關(guān)核團(tuán)腦電活動(dòng)頻率范圍大于200 Hz的同步振蕩，這一頻段的同步活動(dòng)與帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀的改善相關(guān)[32-33]。與Gamma節(jié)律一起，HFO被認(rèn)為是促進(jìn)運(yùn)動(dòng)的同步活動(dòng)[34-35]。

1.3 Alpha節(jié)律

在較低頻的節(jié)律中，Alpha節(jié)律與帕金森震顫、異動(dòng)、中線癥狀和高級(jí)認(rèn)知功能有關(guān)。研究表明，肢體震顫節(jié)律(約5 Hz)及其倍頻(約10 Hz)存在于基底節(jié)-皮層回路中[36]。在藥物開期患者發(fā)生異動(dòng)時(shí)，基底節(jié)中的Alpha節(jié)律也會(huì)顯著升高[37]。

有些帕金森病患者在晚期會(huì)出現(xiàn)步態(tài)凍結(jié)，有的甚至情緒和記憶都會(huì)受到不同程度的影響。傳統(tǒng)多巴胺藥物對(duì)上述問題的治療效果并不顯著，這大大影響了患者的生活質(zhì)量。其中步態(tài)凍結(jié)的患者無法開始或正常行走，容易造成跌倒，危害極大。目前關(guān)于步態(tài)凍結(jié)、情緒和記憶的病理解釋還沒有公認(rèn)的說法。一種假說認(rèn)為，步態(tài)凍結(jié)患者的腳橋核(pendunculopontine nucleus，PPN)出現(xiàn)退化或損傷，而基底節(jié)輸出核團(tuán)的異常興奮進(jìn)一步抑制了已經(jīng)受損的PPN的活性，是步態(tài)凍結(jié)的原因之一[38]。PPN所涉及的其他功能與運(yùn)動(dòng)功能構(gòu)成競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，在這種情況下的基底節(jié)-PPN回路只能支撐有限的功能，使得運(yùn)動(dòng)皮層無法有效調(diào)用PPN，加劇了步態(tài)凍結(jié)，也影響到正常的情感和邊緣系統(tǒng)功能。另一種假說[39]認(rèn)為，帕金森病患者的基底節(jié)的感覺運(yùn)動(dòng)功能負(fù)責(zé)習(xí)慣性運(yùn)動(dòng)序列的完成，例如行走或轉(zhuǎn)身。這一功能的喪失，導(dǎo)致本可以自動(dòng)完成的運(yùn)動(dòng)序列，都需要依賴主動(dòng)運(yùn)動(dòng)控制回路分解完成，而這一回路也受到基底節(jié)異常的影響，最終使得習(xí)慣性運(yùn)動(dòng)序列的執(zhí)行出現(xiàn)障礙。不論上述哪一種假說，都涉及到皮層對(duì)皮層下核團(tuán)的控制功能，有待實(shí)驗(yàn)去證明。

研究發(fā)現(xiàn)，患者在步態(tài)凍結(jié)時(shí)，PPN的Alpha節(jié)律能量降低，開始行走后，該節(jié)律的活動(dòng)恢復(fù)[40]，這為用PPN解釋和治療步態(tài)凍結(jié)提供了電生理依據(jù)。與情感、注意和記憶等大腦認(rèn)知功能相關(guān)的LFP節(jié)律特征也在逐步地得到證實(shí)。如相關(guān)研究表明，STN的Alpha節(jié)律與帕金森病患者的消極情緒相關(guān)，積極情緒刺激下患者的Alpha節(jié)律去同步化比消極的情緒刺激，包括淡漠、恐懼和悲傷更要明顯[41]，感受到意外的驚喜時(shí)會(huì)伴隨著Beta/Gamma節(jié)律活動(dòng)的增強(qiáng)[42]。

除了上述單一節(jié)律的特征，在帕金森病患者基底節(jié)、丘腦、皮層各自內(nèi)部或相互之間，LFP不同節(jié)律的耦合關(guān)系可以為研究腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)理和DBS機(jī)制提供更多的信息[43-45]，但這類研究目前尚未形成具有一定魯棒性的電生理特征結(jié)果。

2 肌張力障礙

與帕金森病類似，肌張力障礙也是由于基底節(jié)損傷或神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)失衡造成的運(yùn)動(dòng)障礙類疾病。其不同之處在于，肌張力障礙的表征屬于運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢奮性的，表現(xiàn)在過高的肌張力水平、異常扭曲的動(dòng)作和姿勢(shì)等。肌張力障礙可能的病因來自于基因變異、基底節(jié)局灶性病變或多巴胺代謝障礙[7]。2003年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)DBS用于治療肌張力障礙。

2.1 Theta和Alpha節(jié)律

雖然基底節(jié)與肌張力障礙的關(guān)系有待明確，但其LFP節(jié)律在Theta、Alpha、Beta等較低頻段的特征已經(jīng)初現(xiàn)端倪。作為DBS治療的主要靶點(diǎn)，蒼白球是肌張力障礙電生理記錄的主要位置。研究發(fā)現(xiàn)，蒼白球局部場(chǎng)電位Theta、Alpha或低Beta節(jié)律明顯增強(qiáng)，且在GPi中尤其顯著[46-48]，如圖6中深色譜線所示。研究人員在STN中也發(fā)現(xiàn)了類似的低頻節(jié)律活動(dòng)[49]，驗(yàn)證了STN與GPi在結(jié)構(gòu)和功能上的連接基礎(chǔ)，為GPi和STN作為治療靶點(diǎn)提供了依據(jù)。上述節(jié)律活動(dòng)與患者非自主運(yùn)動(dòng)下的肌電具有相關(guān)性，進(jìn)一步表明肌張力障礙的臨床癥狀很可能與蒼白球的低頻節(jié)律有關(guān)[50-51]。

對(duì)蒼白球進(jìn)行高頻電刺激是治療肌張力障礙的常見手段[52-53]。研究表明，高頻電刺激(130 Hz)明顯地抑制了肌張力障礙患者蒼白球的低頻節(jié)律活動(dòng)[54]，如圖6中淺色譜線所示。與帕金森病不同，患者的癥狀并不是在低頻節(jié)律活動(dòng)得到抑制的同時(shí)立即改善，而是滯后于LFP的反應(yīng)一段時(shí)間。這表明，GPi的低頻節(jié)律雖然可以作為肌張力障礙的一種疾病特征，但其背后的意義并不只局限于蒼白球的功能，可能涉及到更多的回路或腦區(qū)的共同作用才導(dǎo)致了相應(yīng)臨床癥狀的變化。

圖6 痙攣性肌張力障礙患者GPi中LFP的Theta和Alpha節(jié)律較高，并在電刺激開啟后得到抑制[54]Fig.6 Mean relative spectral power of LFP in the phasic dystonia patients GPi during DBS off and on[54]

2.2 Gamma節(jié)律

肌張力障礙患者的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)與蒼白球的Gamma節(jié)律有關(guān)。Arun Singh的一項(xiàng)研究表明，肌張力障礙患者在行走時(shí)，其蒼白球Theta、Alpha和Gamma節(jié)律相比靜止時(shí)有一定程度的增強(qiáng)，Beta節(jié)律有所降低[55]。其中，Gamma節(jié)律又進(jìn)一步地與運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度、速度等運(yùn)動(dòng)參數(shù)呈現(xiàn)正相關(guān)[56]，如圖7所示。這與帕金森病基底節(jié)環(huán)路中Beta和Gamma節(jié)律的運(yùn)動(dòng)性質(zhì)相一致。

圖7 不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度下肌張力障礙患者GPi的Gamma節(jié)律能量的變化[56]。(a)運(yùn)動(dòng)幅度較小時(shí)，Gamma節(jié)律的振蕩較弱；(b)運(yùn)動(dòng)幅度較大時(shí)，Gamma節(jié)律的振蕩較強(qiáng)Fig.7 Gamma oscillatory power changes during small and large amplitude movements [56].(a)Gamma oscillation is weak during small amplitude movements;(b)Gamma oscillation is strong during large amplitude movements

值得注意的是，不同類型的肌張力障礙基底節(jié)的頻率特征雖然接近，但放電模式也會(huì)有所不同[57]。有關(guān)肌張力障礙LFP節(jié)律特征的結(jié)論還需要更多的研究來驗(yàn)證，但初步的結(jié)論認(rèn)為，肌張力障礙在GPi和STN中的LFP節(jié)律主要集中在Theta和Alpha段。

3 特發(fā)性震顫

特發(fā)性震顫是一種常見的運(yùn)動(dòng)障礙，臨床癥狀包括上肢、頭部、面部/頜、聲音、舌、軀干以及下肢的震顫[58]。其與帕金森病最大的不同是震顫多由運(yùn)動(dòng)或某種姿勢(shì)引起。1997年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)DBS用于治療特發(fā)性震顫。對(duì)丘腦腹中間核(ventralis intermedius，Vim)或STN進(jìn)行高頻電刺激能夠使震顫得到有效的抑制[59-60]。

特發(fā)性震顫患者丘腦處的LFP節(jié)律與震顫節(jié)律的相干性較顯著，Vim和丘腦腹側(cè)后部(ventralis oralis posterior, Vop)的Theta、Alpha節(jié)律較強(qiáng)[61]。與帕金森病患者相比，特發(fā)性震顫患者Vim中的Beta節(jié)律更強(qiáng)，且這一節(jié)律與低頻震顫節(jié)律顯著相關(guān)，并在主動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)得到顯著降低[61-62]。丘腦的Alpha、Beta節(jié)律(8～27 Hz)與感覺運(yùn)動(dòng)皮層和相關(guān)肌肉的電活動(dòng)相干性顯著，且Vim中的節(jié)律活動(dòng)滯后于大腦皮層和肌肉[63]，對(duì)研究震顫的起源和Beta節(jié)律的功能，解釋震顫發(fā)生時(shí)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)節(jié)律的傳導(dǎo)過程提供了一定依據(jù)。

基于上述結(jié)果，丘腦中Alpha節(jié)律可以作為特發(fā)性震顫疾病在丘腦運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域的特征。實(shí)驗(yàn)證明，高頻電刺激(180Hz)Vim會(huì)抑制初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的Alpha節(jié)律和感覺皮層S1區(qū)的Theta節(jié)律[64]。這一可逆的節(jié)律反應(yīng)驗(yàn)證了丘腦和皮層之間Theta和Alpha節(jié)律的傳導(dǎo)特性。值得注意的是，丘腦內(nèi)部不同的位置，如Vim與Vop所對(duì)應(yīng)LFP節(jié)律有所不同，前者以Theta、Alpha節(jié)律為主，后者還存在一定的Beta節(jié)律，這也許與特發(fā)性震顫的病理相關(guān)[35,61]。后續(xù)研究有待進(jìn)一步確定這些核團(tuán)的區(qū)別和功能，為精細(xì)的治療方法提供有力的支撐。

4 強(qiáng)迫癥

強(qiáng)迫癥是一種神經(jīng)精神障礙，主要癥狀為患者持續(xù)性重復(fù)浮現(xiàn)某種想法，為了緩解內(nèi)心無法停止的焦慮而再執(zhí)行某些行為或精神儀式[65]。例如，患者經(jīng)常被迫地反復(fù)確認(rèn)一件事情，完成整齊的排序或嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠?jì)數(shù)等。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，強(qiáng)迫癥的患病率為2%～3%，患者的工作、社交和家庭都受到很大的影響。2009年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)DBS用于治療藥物難治性強(qiáng)迫癥。臨床研究發(fā)現(xiàn)，電刺激內(nèi)囊前肢、伏隔核、腹側(cè)紋狀體等區(qū)域能夠有效改善難治性強(qiáng)迫癥[66-68]。

強(qiáng)迫癥患者表現(xiàn)出臨床癥狀時(shí)，STN中LFP的Delta節(jié)律和Alpha節(jié)律表現(xiàn)較明顯[69]。由于DBS在強(qiáng)迫癥的治療領(lǐng)域中開展較晚，有關(guān)強(qiáng)迫癥患者LFP的研究較少，樣本量十分有限?；趧?dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)伏隔核(nucleus accumbens，NAc)進(jìn)行高頻電刺激(130 Hz)可以增強(qiáng)丘腦背內(nèi)側(cè)核(mediodorsal thalamic nucleus)和NAc的Delta和Theta的節(jié)律活動(dòng)[70]，這些腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的改變?cè)谀撤N程度上反映了DBS起效的機(jī)制，為后續(xù)開展DBS治療強(qiáng)迫癥，研究強(qiáng)迫癥機(jī)理提供了基礎(chǔ)。

5 總結(jié)與展望

5.1 LFP特征與存在的問題

在此綜述了DBS適應(yīng)癥及其局部場(chǎng)電位的研究進(jìn)展，分析了各種節(jié)律與臨床癥狀及行為的關(guān)聯(lián)，對(duì)不同疾病的LFP節(jié)律特征進(jìn)行了總結(jié)。局部場(chǎng)電位作為表征大腦活動(dòng)的電生理信號(hào)，能夠在不同功能受損的大腦中體現(xiàn)出差異。帕金森病的LFP研究最為深入，STN等區(qū)域的Beta頻段能量的升高已經(jīng)成為僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩可靠的節(jié)律特征，并為初步的閉環(huán)DBS提供了生物標(biāo)記[36]；Gamma節(jié)律及更高頻段的節(jié)律作為促進(jìn)運(yùn)動(dòng)生物標(biāo)記，與癥狀的關(guān)系也在逐漸清晰；基底節(jié)的其他功能可能與Alpha等低頻節(jié)律之間存在潛在關(guān)系。肌張力障礙的LFP節(jié)律特征主要表現(xiàn)在GPi和STN核團(tuán)的Theta、Alpha或低Beta節(jié)律的振蕩。雖然與帕金森病所觀察的核團(tuán)相同，但肌張力障礙卻表現(xiàn)出不同的節(jié)律。結(jié)合以上兩種疾病的致病假說，筆者可以推測(cè)，對(duì)于不同的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，基底節(jié)的節(jié)律活動(dòng)會(huì)發(fā)生特定的改變。特發(fā)性震顫的特征主要是丘腦腹中間和腹后部核的Theta、Alpha節(jié)律。強(qiáng)迫癥患者的STN中Delta、Alpha節(jié)律較為突出，但由于樣本量不足還不能形成確定的結(jié)論。表1總結(jié)了上述DBS適應(yīng)癥在靜息狀態(tài)下不同腦區(qū)LFP各種節(jié)律的詳細(xì)變化。

表1 不同DBS適應(yīng)癥靜息態(tài)LFP節(jié)律特征總結(jié)

雖然筆者得到的LFP特征具有臨床意義，但上述研究中的LFP記錄均在術(shù)中完成，記錄時(shí)間短，周期小，無法排除手術(shù)帶來的創(chuàng)傷效應(yīng)疊加的影響，臨床評(píng)估時(shí)間較短。此外，據(jù)筆者所知，目前的研究幾乎未涉及到LFP節(jié)律與DBS刺激頻率的定量關(guān)系，對(duì)應(yīng)臨床癥狀更尚不清晰，其對(duì)神經(jīng)節(jié)律調(diào)控的認(rèn)識(shí)有待加深。

5.2 LFP研究前景

可以預(yù)見，越來越多的藥物難治性腦功能疾病將可能被DBS緩解或治愈。這是人類認(rèn)識(shí)腦功能的重要機(jī)遇。了解疾病特性，掌握DBS機(jī)制對(duì)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)至關(guān)重要。基于目前LFP節(jié)律特征研究結(jié)果和DBS技術(shù)的發(fā)展，未來LFP研究在DBS神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的潛能主要包括以下3個(gè)方面。

5.2.1 驗(yàn)證和完善病理假說

從目前研究最多、最深入的帕金森病來看，LFP在描述疾病特性和基底節(jié)-丘腦-皮層環(huán)路工作原理方面發(fā)揮了重要的作用，相關(guān)核團(tuán)或腦區(qū)的Beta振蕩、Gamma振蕩與大腦功能、疾病癥狀之間的關(guān)系已經(jīng)越來越清晰。但帕金森病是一種極其復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，其不同癥狀目前還無法用統(tǒng)一的模型解釋，新的模型還在不斷涌現(xiàn)，以修正和完善傳統(tǒng)的病理模型。其他運(yùn)動(dòng)障礙或精神障礙疾病的病理模型也尚未形成結(jié)論，所有的假說均需要實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。而在不同疾病下，甚至同一疾病不同癥狀下，不同功能核團(tuán)或腦區(qū)的LFP的不同節(jié)律包含著豐富的信息。挖掘出這些信息背后的含義對(duì)于研究腦功能，驗(yàn)證相關(guān)疾病機(jī)理具有重大的意義。

5.2.2 同步植入式LFP采集技術(shù)帶來的機(jī)遇

如前文所述，帶有LFP感知功能的DBS目前已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，這使得研究人員能夠長(zhǎng)期持續(xù)的記錄患者的LFP信號(hào)，且全植入的性質(zhì)使得患者的日常生活不會(huì)因記錄而受到任何影響。這不僅可以對(duì)研究DBS適應(yīng)癥病程發(fā)展提供新的窗口，還可以在更加穩(wěn)定、可控的狀態(tài)下觀察患者更多樣的靜息態(tài)、任務(wù)態(tài)下的大腦反應(yīng)。相關(guān)研究人員已經(jīng)利用該類型的裝置，獲得了患者或動(dòng)物模型在不同姿勢(shì)、不同運(yùn)動(dòng)形式下的LFP變化[21-23，71]，在驗(yàn)證了這一方法可行性的同時(shí)，也為后續(xù)的研究打下了基礎(chǔ)。

此外，這一裝置還可以作為新型腦機(jī)接口的一部分，為更多的患者(如癱瘓、殘障人員)提供便利。

5.2.3 新的刺激方式提供更多可能

現(xiàn)有的DBS刺激模式均為高頻不間斷刺激，不同患者或在不同臨床狀態(tài)下，DBS參數(shù)無法做到靈活的個(gè)性化調(diào)節(jié)，延長(zhǎng)了DBS的程控周期。長(zhǎng)期的高頻刺激還可能給患者帶來一定的副作用，DBS刺激方法亟待改善。

目前提出的新刺激方式主要包括閉環(huán)刺激和新型刺激序列兩種。閉環(huán)DBS的概念已不再新鮮，相關(guān)研究人員利用外圍設(shè)備根據(jù)LFP特征初步實(shí)現(xiàn)了有效的閉環(huán)刺激，在減少刺激副作用的同時(shí)，節(jié)省了電池電量，提高了刺激效率[19，36,72]。但這樣的閉環(huán)離普及應(yīng)用還有一定距離，主要原因是其系統(tǒng)工作需要依賴外部設(shè)備，無法獨(dú)立地在患者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)閉環(huán)刺激。新型刺激序列的開發(fā)主要是因?yàn)楝F(xiàn)有的刺激模式無法解決全部的問題。研究表明，高頻電刺激帶來的中線癥狀的副作用，可以在低頻刺激下得到改善[73]。從節(jié)律調(diào)控的角度出發(fā)，筆者所在的團(tuán)隊(duì)提出了根據(jù)不同運(yùn)動(dòng)節(jié)律損傷而調(diào)整的變頻電刺激方法。初步研究結(jié)果表明，高頻-低頻交替電刺激能有效改善帕金森病患者的步態(tài)凍結(jié)[74]，這為DBS新刺激模式改善臨床癥狀方法帶來了希望。

限制新刺激模式發(fā)展的主要因素是DBS作用與LFP節(jié)律特征之間的關(guān)系尚不清晰，目前研究人員還無法知曉某組DBS參數(shù)對(duì)大腦活動(dòng)確切的影響，以及對(duì)應(yīng)臨床癥狀的改善。隨著這類研究的深入，帶感知功能的DBS必將發(fā)揮巨大的作用，相信DBS參數(shù)、LFP節(jié)律特征與疾病之間的聯(lián)系會(huì)逐漸清晰。屆時(shí)根據(jù)患者的大腦狀態(tài)實(shí)時(shí)調(diào)整DBS策略，可以實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)的個(gè)性化刺激療法。

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Current Research on Local Field Potential Rhythms of Deep Brain Stimulation Indications

Chen Yue1Qian Xing1Hao Hongwei1#Li Luming1，2#*

1(NationalEngineeringLaboratoryforNeuromodulation,Beijing100084,China)2(CenterofEpilepsy,BeijingInstituteforBrainDisorders,Beijing100093,China)

As a technology of neuromodulation, Deep Brain Stimulation (DBS) has become an established clinical treatment for brain disorders and opened a window of brain for neuroscience researchers. In this article, current treatment status and pathology hypothesis of 4 FDA-approved brain disorders are briefly introduced, including the Parkinson disease (PD), dystonia, essential tremor and obsessive compulsive disorder (OCD). The LFP theta, alpha, beta, gamma and other high frequency rhythms of the above diseases are summarized as well. Relevance between the LFP rhythms and clinical symptoms or behaviors is analyzed. The latest implantable LFP research tool and the real-time collection results are introduced. In conclusion, the LFP rhythms of DBS targets or related areas could reflect characteristics of different brain disorders. These electrophysiological rhythms will make the foundation for the pathological study, DBS mechanism exploration and theoretical development of neuromodulation. At last, based on the limits of the current researches, this article proposes some prospect of LFP rhythm study, which would be of great significance to the field of neuromodulation.

deep brain stimulation (DBS); indication; local field potential (LFP); rhythm; neuromodulation

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 05.010

2015-03-24， 錄用日期:2016-07-08

國(guó)家自然科學(xué)基金大儀器專項(xiàng)(81527901)；中央在京高校重大成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目(Z151100003915123)

R318

A

0258-8021(2016) 05-0577-010

# 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)高級(jí)會(huì)員(Senior member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: lilm@tsinghua.edu.cn