血清HE4與CA125水平在診斷卵巢上皮性癌中的應(yīng)用價值

王萍玲 嚴婷 趙來剛 葉艾竹

(貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002)

血清HE4與CA125水平在診斷卵巢上皮性癌中的應(yīng)用價值

王萍玲△嚴婷 趙來剛 葉艾竹

(貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002)

目的 檢測血清人附睪蛋白4(HE4)與癌抗原125(CA125)水平，探討其在上皮性卵巢癌中的診斷價值。方法 測定47例上皮性卵巢癌患者和48例卵巢良性疾病患者血清HE4和CA125水平，通過HE4與CA125的檢測值來分析比較兩者對上皮性卵巢癌的診斷效能。結(jié)果 (1)上皮性卵巢癌組血清HE4、CA125平均水平，中位數(shù)分別為534.53 pmol/L和687.26 U/mL，結(jié)果均顯著高于卵巢良性疾病對照組(中位數(shù)分別為46.65 pmol/L和32.86 U/mL，P<0.01)。(2) HE4單項檢測的ROC曲線下面積(AUC)為0.952(95%CI∶0.910～0.995)，臨床診斷效能優(yōu)于CA125(其AUC為0.852，95%CI：0.772～0.952)。結(jié)論 HE4較CA125更具有早期診斷和鑒別診斷上皮性卵巢癌的價值，可作為上皮性卵巢癌篩查的腫瘤標志物。

卵巢腫瘤； 人附睪蛋白4； 癌抗原125； 診斷效能

目前用于卵巢癌的診斷、療效觀察及監(jiān)測復發(fā)的腫瘤標志物主要是癌抗原125(cancer antigen125，CA125)，由于其特異性較低且在早期卵巢癌敏感性也較低，因而限制了其對卵巢癌診斷的準確性[1]。隨著分子基因組學的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)一些新的卵巢癌標記物，其中人附睪蛋白4( human epididymis protein 4，HE4) 最有應(yīng)用前景[1-3]。本研究通過檢測HE4與CA125水平，探討兩者在上皮性卵巢癌的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 卵巢上皮性癌組選擇2011年1月至2013年5月貴州省人民醫(yī)院病理組織學診斷明確的47例卵巢上皮性癌患者[卵巢上皮性癌組(A組)]，均無其他惡性疾病。分期采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟 (FIGO)2009年的手術(shù)病理分期標準，Ⅰ期7例、Ⅱ期5例、Ⅲ期26例、Ⅳ期9例；按病理組織學分級：高分化9例，中分化14例，低分化24例。年齡26～82歲，平均55.8歲。選擇同期貴州省人民醫(yī)院病理學明確診斷的48例卵巢良性疾病患者[卵巢良性疾病組(B組)]，均未合并惡性腫瘤，無腫瘤家族史；其中19例卵巢囊性成熟性畸胎瘤，13例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，12例卵巢漿液性囊腺瘤，4例輸卵管卵巢囊腫；年齡27～65歲，平均52.8歲。兩組年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。采血前均未接受任何治療

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 取治療前患者清晨空腹靜脈全血5 mL，置于未加抗凝劑的標準采樣管中，離心后取上清液分裝于聚丙烯EP管內(nèi)，保存于-80℃冰箱待測。

1.2.2 血清HE4和CA125水平測定 采用電化學發(fā)光法(ECLIA法)檢測，試劑盒均購自上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司。使用Elecsys2010羅氏全自動電化學發(fā)光分析儀，按說明書進行操作。血清HE4正常值為0～60.5 pmol/L；血清CA125正常值0～35 U/mL。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。由于檢測指標定量結(jié)果呈現(xiàn)偏態(tài)分布，對同一指標兩組間比較作兩獨立樣本的秩和檢驗；相關(guān)性分析采用線性回歸分析，計算回歸系數(shù)，建立回歸方程；分別計算HE4和CA125診斷卵巢癌的敏感性和特異性，采用受試者工作特征(ROC)曲線，計算曲線下面積(AUC)；計量資料組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清HE4、CA125水平比較 A組患者HE4中位數(shù)534.53 pmol/L，CA125中位數(shù)是687.26 U/mL；B組分別為46.65 pmol/L, 32.86 U/mL，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.01)，見表1。

表1 兩組HE4與CA125水平比較[中位數(shù)(四分位數(shù))]

注：經(jīng)非參數(shù)Mann-WhitneyU秩和檢驗, 兩組患者血清HE4水平比較,P< 0.01，兩組患者血清CA125水平比較，P<0.01。

2.2 卵巢上皮性癌組HE4水平與CA125的回歸分析 卵巢上皮性癌組HE4水平與CA125明顯相關(guān)，(R2=0.417，P<0.01),表明兩者呈直線關(guān)系，兩者可以聯(lián)合檢測上皮性卵巢癌，見圖1。

2.3 HE4和CA125診斷卵巢上皮性癌的ROC曲線分析 ROC曲線分析以組織病理學診斷為金標準，根據(jù)診斷試驗的敏感性和特異性繪制ROC曲線進行診斷試驗效能評價。HE4的ROC曲線下面積為0.952(95%可信區(qū)間0.910～0.995)，顯著高于CA125的0.852(95%可信區(qū)間0.772～0.952)(P<0.01)，表明HE4診斷效能顯著高于CA125。依據(jù)ROC曲線中的最大約登指數(shù)確定HE4和CA125的臨界值分別為73.43 pmol/L和67.56 U/mL，此時HE4和CA125診斷卵巢上皮性癌的敏感性均為91.49%(43/47)；特異性HE4為82.98%(39/47)，顯著高于CA125的特異性55.32%(26/47)(χ2=8.43，P<0.01)，見圖2。

3 討 論

卵巢上皮性癌是易于轉(zhuǎn)移而廣泛播散的腫瘤，尤其對于晚期患者，雖經(jīng)規(guī)范的手術(shù)和化療其治療效果均不理想，導致其死亡率一直居高不下，目前臨床上80%的確診病例為進展期卵巢上皮性癌。因此，診斷早期卵巢上皮性癌對其預后具有重要意義?，F(xiàn)階段臨床用于卵巢上皮性癌診斷最廣泛的腫瘤標志物為CA125，因其假陽性率和低特異性，具有臨床應(yīng)用局限性。HE4作為候選腫瘤標志物以其在癌組織中的高特異性表達受到越來越多的重視。人們最早在附睪上皮細胞中發(fā)現(xiàn)了HE4基因(也稱WFDC2基因)，其編碼的人附睪分泌蛋白HE4由WAP型的4個二硫鍵核心(WFDC)組成，與細胞外蛋白酶抑制劑有很高的同源性，但其生物學功能尚不十分清楚[4]。R.Drapkin等[5]通過RT-PCR技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢惡性腫瘤細胞系的培養(yǎng)液中高表達分泌型HE4。M.Schummer等[6]發(fā)現(xiàn)在卵巢癌組織中HE4呈高表達，而在正常卵巢組織或癌旁組織中不表達或低表達，故HE4具有作為腫瘤標志物的前提條件。本課題對血清HE4與CA125水平在卵巢上皮性癌的診斷價值進行了研究，結(jié)果顯示，卵巢上皮性癌患者治療前血清HE4和CA125水平顯著高于卵巢良性疾病組，說明檢測血清HE4與CA125水平均可用于臨床。

ROC曲線指受試者工作特征曲線，主要可以用于兩種或兩種以上不同診斷試驗對疾病識別能力的比較，是反映敏感性和特異性連續(xù)變量的綜合指標，曲線下面積越大，診斷準確性越高。本實驗結(jié)果顯示HE4的ROC曲線下面積為0.952，而CA125為0.852，HE4單獨鑒別診斷卵巢癌時，其ROC曲線下面積大于CA125，說明HE4具有比CA125更高的診斷效能。這些與R.G.Moore等[7]研究的單獨選用HE4比單獨選用CA125檢測對卵巢癌具有更高的診斷效能的結(jié)果相一致。本實驗結(jié)果顯示HE4診斷卵巢上皮性癌的特異性顯著高于CA125，可以作為臨床監(jiān)測卵巢癌的重要血清標志物之一。本研究發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢上皮性癌的診斷中，價值優(yōu)于CA125，可作為上皮性卵巢癌篩查的腫瘤標志物之一。但其表達水平與患者臨床分期、病理組織分級以及與上皮性卵巢惡性腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移的關(guān)系，還有待進一步研究。

(本文圖1、圖2見封三)

[1] Kulasingam V，Pavlou MP，Diamandis EP． Integrating high-throughput technologies in the quest for effective biomarkers for ovarian cancer[J]． Nat Rev Cancer， 2010，10(5) :371.

[2] Lu R，Sun M，F(xiàn)eng J，et al． Myofibrillogenesis regulator 1( MR-1) is a novel biomarker and potential therapeutic target for human ovarian cancer[J]． BMC Cancer，2011，270(11) : 234-242.

[3] Kothandaraman N，Bajic VB，Brendan PN， et al． E2F5 status significantly improves malignancy diagnosis of epithelial ovarian cancer[J]． BMC Cancer，2010，64 (10) : 336-342.

[4] Moore RG, Miller MC, Eklund EE, et al. Serum levels of the ovarian cancer biomarker HE4 are decreased in pregnancy and increase with age[J]. Am J Obstet Gynecol，2012, 206(4): 349-357.

[5] Drapkin R，Von Horsten HH，Lin Y，et al. Human epididymis protein 4(HE4)is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous anti endometrioid ovarian carcinomas[J].Cancer Res,2005，65(6)：2162-2169．

[6] Schummer M，Ng WV，Bumgamer RE，et al. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas[J].Gene，1999，238(2)：375-385．

[7] Moore RG，Mc Meekin DS，Brown AK．A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J]． Gynecol Oncol，2009，112(1): 40-46．

Comparison of the diagnostic value of HE4and CA125for ovarian epithelial cancer

WangPingling,YanTing,ZhaoLaigang,YeAizhu.

GuizhouProvincialPeople'sHospital,Guiyang550002,China.

Objective To measure serum human epididymis protein 4 (HE4) and cancer antigen (CA125) levels and to explore their diagnostic value for ovarian epithelial cancer. Methods HE4and CA125levels were measured in serum specimens of 47 cases of ovarian epithelial cancer and 48 cases of benign ovarian disease. On the basis of the measurement data, the efficiency of HE4and CA125in the diagnosis of ovarian epithelial cancer was compared. Results (1)The median levels of HE4and CA125(534.53 pmol/L vs.687.26 U/mL) of ovarian epithelial cancer group were significantly higher than those of benign ovarian diseases group (46.65 pmol/L vs.32.86 U/mL,P<0.01; (2) The diagnostic efficiency of HE4(AUC∶0.952, 95%CI∶0.91～0.995) was superior to that of CA125(AUC∶0.852, 95%CI∶0.772～0.952); Conclusion HE4is more valuable than CA125in early diagnosis of ovarian epithelial cancer and it could be used as an ovarian tumor marker in the screening of ovarian epithelial cancer.

Ovarian tumor； Human epididymis protein 4； Cancer antigen 125； Diagnostic efficiency

貴州省科技廳科研項目[黔科合LS字(2011)002號]

R737.31

A

1000-744X(2016)01-0009-02

2015-09-07)

△通信作者，E-mail:wangpingling@sohu.com