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·綜述·

腫瘤相關(guān)miRNAs與胃癌的研究進(jìn)展

譚曉燕1， 唐海英1， 賈玉杰2， 王英德1

(1大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科， 遼寧大連116011；2大連醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室， 遼寧大連116044)

胃癌是全球第二大致死的癌癥，在我國其不僅是常見的惡性腫瘤之一，而且發(fā)病率居各類腫瘤前列。每年我國約有17萬人死于胃癌，幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的1/4，并且每年還有2萬以上新的胃癌患者產(chǎn)生[1]。盡管胃癌的診斷和治療方面取得了一些進(jìn)展，但是胃癌患者依然存在著轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后不良的死亡風(fēng)險，尤其是晚期患者，而能夠被早期診斷的胃癌患者只占總數(shù)的5%～10%。胃癌的發(fā)生、發(fā)展是腫瘤抑制基因和癌基因發(fā)生變化的結(jié)果。目前研究關(guān)鍵在于確認(rèn)胃癌中經(jīng)常丟失或突變導(dǎo)致失活的腫瘤抑制基因或表達(dá)上調(diào)的癌基因，尤其是起關(guān)鍵作用的癌基因或抑癌基因，并進(jìn)一步弄清其正常生物學(xué)功能及導(dǎo)致胃癌的分子機(jī)制，為胃癌預(yù)防、診斷和治療提供重要的理論依據(jù)。

miRNAs (microRNA, 微小RNA)是一類在轉(zhuǎn)錄后水平或翻譯水平調(diào)控基因表達(dá)的小的內(nèi)源性非編碼RNA分子，其在細(xì)胞與組織中特異表達(dá)，在各種不同的生物學(xué)進(jìn)程中都發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過靶向結(jié)合基因中與成熟miRNA互補(bǔ)的序列，調(diào)控生長發(fā)育、細(xì)胞分化、增殖和凋亡[2]。miRNAs-靶基因間調(diào)控的異常與一系列癌癥的進(jìn)程密切相關(guān)。超過50%的人類miRNAs基因位于脆性位點(diǎn)或與癌癥相關(guān)的區(qū)域，意味著miRNAs在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮重要功能[3]。本文就miRNA與胃癌關(guān)系的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1miRNAs的生物合成與功能

第一個miRNA lin-4于1993年由Lee等[4]在秀麗線蟲內(nèi)發(fā)現(xiàn)，此后這類RNA被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于植物、動物及DNA病毒中。miRNAs是一類小的內(nèi)源性非編碼RNA分子，長18～22核苷酸序列，通過Drosha和 RNA水解酶在轉(zhuǎn)錄子形成的一系列過程中產(chǎn)生[1]。首先形成初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(pri-miRNA)，在反應(yīng)過程中產(chǎn)生長60～100核苷酸序列的前體miRNA (pre-miRNA)，后被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)，通過RNase Dicer 核酸內(nèi)切酶復(fù)合物，形成最終的miRNAs。在細(xì)胞質(zhì)中，miRNAs的復(fù)制是松散的，成熟的合并到RNA 誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物(RNA-inducedsilencing complex，RISC)上，通過與靶mRNA的3，-非翻譯區(qū)(untranslated region，3，-UTR)完全或不完全互補(bǔ)結(jié)合的方式，介導(dǎo)靶mRNA降解或翻譯抑制，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)[5]。因此，miRNAs是基因表達(dá)的負(fù)向調(diào)控因子，調(diào)控人類約30%的基因，在生長發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化及凋亡等過程中發(fā)揮重要作用。

2miRNAs和H. pylori感染相關(guān)性胃癌

H. pylori感染相關(guān)性胃癌的致病因素有多種[6]，如氧化打擊、CagA 、血管形成以及miRNAs。研究表明，H. pylori感染能影響miRNAs的表達(dá)水平。Zhou等[7]的研究顯示，miR-141在H. pylori感染陽性的胃黏膜組織中表達(dá)較陰性者明顯下降。Li等[8]和Zhang等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-222和miR-21在H. pylori感染陽性的胃黏膜組織和胃上皮細(xì)胞中表達(dá)均較陰性者明顯上調(diào)。目前研究證實(shí)，H. pylori感染能誘導(dǎo) miR-17、miR-21、miR-146a、miR-155及miR-223等的表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo) let-7a、miR-101、miR-106b、miR-125a、miR-141、miR-203、miR-204、 miR-375、miR-429、miR-200a/b/c等的表達(dá)下調(diào)[10]。某些miRNAs的表達(dá)主要通過促炎因子介導(dǎo)的炎癥和免疫反應(yīng)來完成[11]。H. pylori感染時，胃上皮細(xì)胞提供第一道屏障，提供NLR信號，以NF-kB的激活和IL-8的分泌為特征，骨髓細(xì)胞是防御的第二道屏障，提供TLR2、TLR4信號，以分泌促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α為特征。有研究發(fā)現(xiàn)某些miRNAs與胃癌發(fā)生的機(jī)制中TGF-β起核心作用[9]。TGF-β能夠被胃上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)的H. pylori感染誘導(dǎo)表達(dá)，調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，引起H. pylori的持續(xù)感染，從而使胃上皮細(xì)胞生理學(xué)的調(diào)節(jié)異常，且H. pylori的CagA是一種細(xì)菌來源的致癌性蛋白，能以IV型分泌的方式進(jìn)入宿主細(xì)胞，使CagA磷酸化，磷酸化的CagA能激活磷酸酶(SHP2)，隨后啟動Erk1/2通路。CagA遷移至CD44v9陽性的胃癌樣細(xì)胞，可以逃避活性氧依賴的自體吞噬過程，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。

3細(xì)胞中miRNAs與胃癌

3.1miRNAs與靶基因的調(diào)控miRNAs作為細(xì)胞增殖和抑制凋亡的感應(yīng)器，與抑制某些腫瘤抑制基因的表達(dá)有關(guān)[12]。Li等[8]的研究表面，miR-222在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，miR-222的異常表達(dá)促進(jìn)了細(xì)胞增殖和克隆形成，確定RECK為miR-222的一個新的靶基因，RNA干預(yù)沉默RECK基因能夠模擬miR-222的致瘤作用。在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中，H. pylori感染可能作為始動因素，通過上調(diào)作為致癌作用miR-222的水平，作用于抑癌基因RECK影響胃癌細(xì)胞的增殖。同樣，Zhao等[13]的研究表明，miR-25的過表達(dá)能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，抑制表達(dá)能減少胃癌細(xì)胞的增殖。且進(jìn)一步觀察了miR-25的抑制表達(dá)在72 h后可以促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，并能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。RECK是miR-25的直接靶點(diǎn)。miR-25的異常表達(dá)能夠改變?nèi)宋赴┘?xì)胞的多種生物學(xué)過程，如增殖、凋亡、遷移和侵襲，部分是通過靶向抑制 RECK基因的結(jié)果。另外，miR-203通過靶向抑制CASK的表達(dá)起到抑制胃癌細(xì)胞生長、克隆形成、細(xì)胞侵襲的作用[14]。PTEN基因是磷酸酶和磷酸肌醇磷酸酶的重要調(diào)節(jié)物，能負(fù)反饋調(diào)節(jié)絲/蘇氨酸蛋白Akt，在一些惡性腫瘤中失活，導(dǎo)致Akt的高表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡，增加侵襲性和抗輻射性。miR-21和miR-214已經(jīng)被證實(shí)是PTEN的調(diào)節(jié)物。而miR221/222可以調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞生長、凋亡、細(xì)胞周期和侵襲能力，部分是通過下調(diào)PTEN的表達(dá)和增加p-Akt來完成的[15]。Wu等[16]的研究表明，miR-150能增加胃癌細(xì)胞的增殖，轉(zhuǎn)染miR-150的細(xì)胞能誘導(dǎo)裸鼠成瘤，且miR-150的表達(dá)與靶基因EGR2的表達(dá)下調(diào)有關(guān)。EGR2是腫瘤抑制基因，也是PTEN的媒介之一。Chen等[17]的研究亦表明，miR-145在胃癌中抑制細(xì)胞增殖和侵襲主要通過靶向作用于FSCN1來完成的，miR-145和靶基因呈負(fù)性相關(guān)，上調(diào)miR-145的水平能夠抑制靶基因的表達(dá)，miR-145類似物能抑制55%的靶基因表達(dá)，而miR-145抑制物能使靶基因表達(dá)活性上調(diào)62%，且靶基因的抑制對于miR-145抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲是必須的。

3.2miRNAs與細(xì)胞周期Zhong等[18]的研究表明，miR-21的高表達(dá)能促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，使處于S期的細(xì)胞增多，而敲除miR-21的表達(dá)，能使G2/M期細(xì)胞周期停滯，抑制細(xì)胞增殖。Wang等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-375的過表達(dá)可以抑制胃癌細(xì)胞增殖，阻止G/S期轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞遷移和侵襲。

3.3miRNAs與信號通路miR-21能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、遷移和抑制凋亡與NF-kB和IL-6的分泌激活了AP-1和STAT3有關(guān)[9]。SGC-7901胃癌細(xì)胞中，miR-141低表達(dá)，STAT4高表達(dá)，miR-141通過抑制STAT4的表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞的侵襲[7]。還有研究表明，miR-106b、miR-93和miR-25在胃癌細(xì)胞中表達(dá)明顯增加，能夠改變胃癌細(xì)胞對TGF-β的應(yīng)答反應(yīng)，影響細(xì)胞周期和凋亡，下調(diào)E2F1的表達(dá)，沉默P21，從而下調(diào)胃癌細(xì)胞對TGF的反應(yīng)[20]。TGF-β依賴的細(xì)胞周期下游的效應(yīng)器是P21和促凋亡因子Bim, TGF-β可以下調(diào)E2F1蛋白和Mcm7，而胃癌的播散轉(zhuǎn)移是以E2F1的上調(diào)和TGF-β的抵抗為特征的。E2F1是G1/S期轉(zhuǎn)換的必要的轉(zhuǎn)錄因子，盡管E2F1可以自行激活，同時其也可以反義激活一些內(nèi)源性的miRNA分子，使其宿主于Mcm7中，從而引起在胃癌中表達(dá)的上調(diào)。除此之外，miR-106b、miR-93 和miR-25可以沉默P21，從而導(dǎo)致胃癌細(xì)胞對TGF-β的應(yīng)答下降，最終導(dǎo)致胃癌的進(jìn)展。

3.4其他胃癌組織來源的間充質(zhì)細(xì)胞有助于腫瘤進(jìn)展，其可以轉(zhuǎn)移外源的miRNA進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，并嘗試用來作為診斷胃癌的新的生物學(xué)標(biāo)志[21]。

4組織中miRNAs與胃癌

Shrestha等[22]回顧性分析了人胃癌組織中的miRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中表達(dá)明顯上調(diào)的有miR-21、miR-25、miR-92和miR-223，其中miR-21上調(diào)最為明顯；表達(dá)水平明顯下調(diào)的有miR-375，miR-148a和miR-638。這與Yao等[23]的研究結(jié)果一致。Wang等[21]的研究表明，胃癌組織中miR-214、miR-221和 miR-222的表達(dá)分別是正常對照組的7.13倍、5.47倍和2.88倍。miR-222的表達(dá)水平與腫瘤侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)，miR-221與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)，miR-214與血管侵襲及TNM分期有關(guān)。有研究顯示胃癌組織中miR-22的表達(dá)較正常對照組明顯下降，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，且miR-22的低表達(dá)與預(yù)后差有關(guān)，為評價胃癌的獨(dú)立危險因素[24]。胃癌中的miR-206表達(dá)的下調(diào)與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，可作為判斷胃癌預(yù)后的標(biāo)志之一[25]。

5外周血中miRNAs與胃癌

2008年首次發(fā)現(xiàn)了可以在血中穩(wěn)定檢測到腫瘤相關(guān)的miRNAs[26]，外周血中miRNA水平與性別、年齡無明顯差異，在血清和血漿中的表達(dá)水平相似。Cai等[27]檢測了胃癌患者血漿中15種miRNAs的水平，發(fā)現(xiàn)miR-106b、miR-20a和miR-221的表達(dá)水平較正常對照組明顯升高，且其敏感性和特異性均高，可作為胃癌早期診斷的血中生物學(xué)標(biāo)志之一。Liu等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，血漿miR-187、miR-371-5p和miR-378的表達(dá)水平均可用來早期診斷胃癌。另外，胃癌血漿中miR-221、miR-222、miR-744、miR-376c、miR-1、miR-20a、miR-27a、miR-34、miR-423-5p等的表達(dá)明顯上調(diào)，miR-195-5P表達(dá)下調(diào)，均可作為早期診斷胃癌的生物學(xué)標(biāo)志之一[29-32]。某些miRNAs的表達(dá)有望作為評估胃癌預(yù)后及化療敏感性的血中生物學(xué)標(biāo)志。有研究表明，血清中miR-27a的表達(dá)越高，胃癌患者的生存期越短，可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)之一[33]。Wang等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌血漿中miR-17-5p和miR-20a的表達(dá)與腫瘤分化程度和TNM分期有關(guān)，I～I(xiàn)I期和III～I(xiàn)V期有統(tǒng)計學(xué)差異，可作為用來判斷預(yù)后和調(diào)控化療效果的生物學(xué)標(biāo)志。

6組織與外周血中miRNAs的相關(guān)性

外周血中miRNAs的分泌來源于腫瘤組織和正常組織，且大多數(shù)來源于正常組織。大多數(shù)胃癌患者外周血中的miRNA水平可以反映組織中miRNA水平。Peng等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織和血清中miR-191和miR-425的表達(dá)較正常對照組高，且miR-191與TNM分期呈正相關(guān)，敏感性為70.2%，特異性為99.9%。Li等[36]的研究亦發(fā)現(xiàn)，胃癌血漿中miR-223和miR-21表達(dá)明顯升高，miR-218表達(dá)明顯下降；組織中miR-223和miR-21表達(dá)明顯上調(diào)，而miR-218的表達(dá)明顯下調(diào)。血漿中的miR-223、miR-21和miR-218的水平可以反映組織中三者的表達(dá)水平。TNM分期中，I、II、III、IV期與對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異，但I(xiàn)～I(xiàn)V期比較無統(tǒng)計學(xué)差異，血漿中miR-223、miR-21和miR-218的表達(dá)水平可以作為早期檢測胃癌的生物學(xué)指標(biāo)，這與Liu 等[37]的研究結(jié)果一致。但miRNA的細(xì)胞外分泌和細(xì)胞內(nèi)分泌是不同的。研究表明，miR-378在胃癌組織中表達(dá)下調(diào)，而其在外周血中表達(dá)則明顯上調(diào)；血漿中miR-106b表達(dá)上調(diào)，而其在組織中表達(dá)則下調(diào)；血漿中l(wèi)et-7a表達(dá)明顯下調(diào)，而其在組織中表達(dá)明顯上調(diào)，可能說明腫瘤細(xì)胞選擇性捕獲miRNA，所以組織中miRNA表達(dá)明顯上升，或者是腫瘤的異質(zhì)性[38]。對于胃癌組織與外周血中miRNAs表達(dá)相關(guān)性的研究目前尚少，且結(jié)果不一致，尚待進(jìn)一步研究。

7miRNAs與胃癌的治療

有研究發(fā)現(xiàn)，miR-143過表達(dá)通過靶向抑制IGF1R/BCL2來提高胃癌細(xì)胞對順鉑的敏感性[39]。下調(diào)miR-222可以增加UM1細(xì)胞對順鉑的敏感性，此過程是通過miR-222作用于PUMA完成的。miR-106a通過靶向抑制PTEN基因，從而影響下游的PI3K/AKT信號通路來增加胃癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性[40]。Eto等[41]發(fā)現(xiàn)miR-223/FBXW7通路通過影響細(xì)胞凋亡來改變胃癌細(xì)胞對曲妥珠單抗的敏感性。過表達(dá)的miR-223能降低FBXW7基因的表達(dá)以及胃癌細(xì)胞對靶向治療藥物曲妥珠單抗的敏感性。另外，miR103/107通過下調(diào)P-糖蛋白的表達(dá)來增加對胃癌細(xì)胞的敏感性，這一過程部分通過靶向抑制Cav-1(caveolin-1)蛋白來實(shí)現(xiàn)的[42]。Li等[43]的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)表明，miR-185的高表達(dá)能增加胃癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，這一過程部分通過miR-185/ARC/RUNX3來調(diào)節(jié)。此外，miR-300和miR-642能影響胃癌細(xì)胞對放療的敏感性，放療后二者的水平均下調(diào)，這一過程通過影響細(xì)胞周期和凋亡、DNA損傷以及信號通路相關(guān)基因起作用[44]。miRNAs/靶基因/信號通路網(wǎng)絡(luò)有望成為胃癌治療的新靶點(diǎn)。

8展望

隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展及miRNAs表達(dá)譜芯片技術(shù)的不斷進(jìn)步，對miRNAs與胃癌的研究取得了較大進(jìn)展，為發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)病機(jī)制提供了新線索，為腫瘤的基因診斷和治療提供了新靶點(diǎn)。但腫瘤是多因素、多步驟、多階段和多基因改變的過程，miRNAs僅僅是腫瘤發(fā)生、進(jìn)展中的因素之一，miRNAs與其他發(fā)生因素之間的交互作用、miRNAs靶基因的尋找、靶基因的特異性、腫瘤不同階段miRNAs的差異性表達(dá)以及靶向治療等方面目前仍不十分清楚，是制約該領(lǐng)域發(fā)展的瓶頸之一。相信隨著相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展及研究技術(shù)的日益成熟，人們對miRNAs 及其與胃癌關(guān)系的研究會更加深入，這些工作將為人類更好地認(rèn)識胃癌并有效地診治胃癌繼續(xù)譜寫新的篇章。

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(本文編輯施洋)

[收稿日期:2015-10-8]

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2016.04.033

中圖分類號：R735.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1009-5551(2016)04-0515-05

作者簡介：譚曉燕(1982-),女,在讀博士,主治醫(yī)師,研究方向:胃腸道疾病。通信作者：王英德,男,碩士,主任醫(yī)師,教授,研究方向:胃腸道疾病和自身免疫性肝病,E-mail:albertwyd@163.com。

基金項(xiàng)目：遼寧省科技廳自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2013023001)