鄭晶　程科云

慢性腎功能不全對心房顫動的影響

鄭晶程科云

心房顫動作為臨床最常見的持續(xù)性心律失常，其主要危害在于嚴重影響患者生活質(zhì)量，顯著增加卒中和死亡風(fēng)險。慢性腎功能不全是多種因素共同作用引起的常見病理狀態(tài)，常合并有內(nèi)環(huán)境紊亂和心血管系統(tǒng)改變。兩者具有許多共同的危險因素。既往流行病學(xué)研究顯示腎功能不全患者中心房顫動發(fā)病率較一般人群顯著增高。本文就慢性腎功能不全與心房顫動的關(guān)系，從流行病學(xué)、病理生理機制等方面做一綜述。

1　心房顫動的流行病學(xué)

心房顫動作為臨床最常見的持續(xù)性心律失常，是指心肌喪失了正常規(guī)律的舒縮活動，而代之以快速且不協(xié)調(diào)的顫動，進而影響心臟功能。心房顫動帶來的不利影響除降低患者生活質(zhì)量及增加醫(yī)療負擔(dān)外，主要危害在于增加了卒中和死亡風(fēng)險，且心房顫動相關(guān)卒中較一般卒中具更高的死亡率和致殘率[1]。國外大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示心房顫動人群總體患病率約為1%～8%[2-3]，數(shù)據(jù)隨各中心心房顫動檢查認定方法和調(diào)查人群不同而有所差異。心房顫動患病率與年齡呈正相關(guān)，65歲以上人群的心房顫動患病率可達9%[3]，而超過1/3的心房顫動患者集中在80歲以上的高齡人群[4]。在美國大約有230萬心房顫動患者，歐洲有450萬，而在中國則達到近800萬。一項前瞻隊列研究顯示，我國心房顫動總體患病率約為男性人群1.4%，而女性人群0.7%，發(fā)病率為男性人群每年1.68‰，女性人群每年0.76‰[5]。

慢性腎功能不全是多種因素作用下，腎小球嚴重破壞，使身體在排泄代謝廢物和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)、酸堿平衡等方面出現(xiàn)紊亂的常見臨床病理狀態(tài)，是心血管疾病的獨立危險因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示美國大約有2 600萬慢性腎功能不全患者，人群患病率約為11%[6]，而針對我國南方主要城市人群的調(diào)查研究顯示慢性腎臟疾病患病率為10.1%[7]。

慢性腎功能不全與心房顫動均為年齡相關(guān)的疾病，兩者存在流行病學(xué)等多方面交集。目前多項研究顯示各階段腎功能不全的患者中均存在心房顫動高風(fēng)險，且腎功能不全是影響心房顫動復(fù)律預(yù)后的不利因素，同時增加心房顫動相關(guān)卒中和死亡的風(fēng)險。

針對輕中度腎功能不全患者中心房顫動流行病學(xué)的研究顯示慢性腎功能不全患者較一般人群心房顫動風(fēng)險顯著增加。CRIC研究納入3 267例輕中度腎功不全的非透析患者，總體心房顫動患病率為18%，其中超過1/4的患者集中在79歲以上，且腎小球濾過率（eGFR）≤45ml/（min×1.732）的人群中心房顫動患病風(fēng)險較普通人群高2～3倍[8]。EGARDS研究進一步擴大研究人群，納入26 917例45歲以上的美國成年人，以eGFR和蛋白尿為標準將研究人群分為慢性腎臟疾病（CKD）1～5期以及非CKD患者，發(fā)現(xiàn)心房顫動患病率與腎功能水平呈負相關(guān)，即隨著eGFR下降，心房顫動患病風(fēng)險增加[9]。而另一項前瞻性試驗，ARIC試驗納入10 328例無心房顫動病史的患者，平均隨訪10.1年，發(fā)現(xiàn)低水平eGFR和（或）大量蛋白尿的患者心房顫動發(fā)病風(fēng)險顯著增加[10]。并且，腎功能不全對心房顫動發(fā)生、發(fā)展的不利影響隨著腎功能的惡化而顯著增加，終末期腎病接受透析患者的心房顫動患病率約為27%～32%，且呈上升趨勢[8,11-12]，這與心房顫動類型、透析治療時間、是否合并其他疾病有關(guān)。

此外，慢性腎功能不全增加心房顫動相關(guān)卒中和血栓風(fēng)險。ATRIA研究發(fā)現(xiàn)蛋白尿和腎功能下降是心房顫動患者發(fā)生卒中和血栓風(fēng)險的獨立危險因素[13]。Chen SA等[14]納入338例低血栓形成風(fēng)險（CHA2DS2-VASc評分0～1分）的非瓣膜病心房顫動患者，分別計算每位患者的eGFR和肌酐清除率（CCr），定義心血管死亡和系統(tǒng)血栓形成（包括缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和周圍動脈血栓）為主要終點事件，隨訪（53.6±32.1）月，得出總體終點事件發(fā)生率為0.4%/年，而合并腎功能不全的患者中終點事件發(fā)生率則上升為2.29%/年，提出腎功能不全是血栓低危心房顫動患者發(fā)生心血管死亡和血栓事件的獨立危險因素。而另一項主要針對我國女性人群的研究也證實腎功能不全是心房顫動患者卒中和全因死亡的重要危險因素[15]。同時，合并腎功能不全的心房顫動患者發(fā)生卒中的預(yù)后更差。來自成都卒中注冊中心的研究數(shù)據(jù)顯示合并腎功能不全的心房顫動患者卒中相關(guān)死亡風(fēng)險增加近2倍，并指出對于具有卒中史的心房顫動患者，合理干預(yù)腎功能不全或能提高預(yù)后[16]。

2　心房顫動的病理生理機制

目前相關(guān)研究認為，慢性腎功能不全與心房顫動在病理生理機制上相互影響，在病情發(fā)展上相互促進。除年齡外，慢性腎功能不全與心房顫動具有許多共同的危險因素，例如高血壓、糖尿病、代謝綜合征等[17-18]。目前對于腎功能不全對心房顫動的影響機制尚未明確，可能機制包括交感高活性、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激、促進左心房重構(gòu)等諸多方面。

2.1交感神經(jīng)高活性既往研究證明慢性腎功能不全患者中交感神經(jīng)活性明顯增強。交感神經(jīng)高活性參與腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展全過程，并與其并發(fā)癥密切相關(guān)[19-20]。交感神經(jīng)對腎臟循環(huán)、腎小管轉(zhuǎn)運水和溶質(zhì)以及腎臟內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有重要作用，該效應(yīng)在腎損傷早期就已出現(xiàn)，并隨著腎功能減退直至衰竭而更為明顯。同時，交感神經(jīng)參與心房顫動的誘發(fā)和維持，主要通過增加心房、肺靜脈等部位的異位電活動實現(xiàn)。交感神經(jīng)末端釋放的去甲腎上腺素可增強Ca2+內(nèi)流，激活Na+-Ca2+離子交換，引起動作電位3相的早期后除極化，引起局部電活動，進而觸發(fā)心房顫動[21]。Oral等[22]針對20例無心房顫動病史志愿者（對照組）及80例陣發(fā)性心房顫動患者（實驗組），分別給予異丙腎上腺素，對照組中有1例（5%）患者誘發(fā)出心房顫動，而實驗組中有67例（84%）患者誘發(fā)出持續(xù)性心房顫動，并指出迷走神經(jīng)性心房顫動和交感神經(jīng)性心房顫動患者中均存在該誘導(dǎo)效應(yīng)。Hou等[23]通過刺激星狀神經(jīng)節(jié)和快速心房起搏制作高交感神經(jīng)張力的心房顫動犬模型，對實驗組采用射頻導(dǎo)管消融腎交感神經(jīng)達到去腎交感神經(jīng)效應(yīng)，而對照組不予消融處理，證實去腎交感神經(jīng)效應(yīng)能顯著降低血清去甲腎上腺素水平，縮短心房肌有效不應(yīng)期，降低心房顫動可誘發(fā)性，逆轉(zhuǎn)高交感活性引起的心房電重構(gòu)。

2.2 RAAS系統(tǒng)激活RAAS系統(tǒng)過度興奮將導(dǎo)致腎臟缺氧、血管收縮、腎小球內(nèi)高壓、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化及蛋白尿等，在慢性腎功能不全發(fā)生、發(fā)展過程中也起著重要作用。RAAS干預(yù)藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）和腎素抑制劑等已成為治療慢性腎臟疾病的重要工具，并得到充分肯定[24]。心房顫動患者的心房組織常表現(xiàn)為較明顯的間質(zhì)纖維化，且隨著心房纖維化程度的增加，心房顫動發(fā)生的風(fēng)險也增大，因此心房間纖維化是心房組織重構(gòu)的重要表現(xiàn)，也是心房顫動誘發(fā)和維持的關(guān)鍵因素。血管緊張素Ⅱ和醛固酮可誘發(fā)氧化應(yīng)激和心房肌纖維化，影響心肌收縮功能，引起心房組織重構(gòu)[25-26]。Li等[27]通過快速心室起搏和心力衰竭機制制造心房顫動犬模型，發(fā)現(xiàn)該動物模型的心房出現(xiàn)局部傳導(dǎo)減慢，心房間質(zhì)出現(xiàn)纖維化，心房組織內(nèi)的血管緊張素濃度及有絲分裂原活性蛋白激酶表達明顯增加，而應(yīng)用ACEI的動物模型則上述表現(xiàn)不明顯，且心房顫動的持續(xù)時間相對較短。此外，醛固酮可減少Ito通道的電流密度，抑制K+外流，同時增加L 型Ca2+通道的電流密度，促進Ca2+內(nèi)流，縮短動作電位時程和有效不應(yīng)期，引起心房肌電重構(gòu)，誘發(fā)心房顫動[28]。

2.3微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激腎功能不全影響心房顫動的另一個可能機制為微炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。既往研究表明，慢性腎功能不全包括早期腎功能不全的患者普遍存在全身微炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為多種炎癥反應(yīng)標志物的高水平表達，包括超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、纖維蛋白原、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等[29-30]。持續(xù)的微炎癥狀態(tài)可促進心肌纖維化，增加心房顫動易感性，對心房顫動消融預(yù)后產(chǎn)生不利影響。Josep等[31]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)心房顫動患者中CRP和單核細胞趨化蛋白-1的表達明顯增強，而Deng等[32]則證實另一個重要的炎癥反應(yīng)標志物——TNF-α在心房顫動患者中的高表達。Kimura等[33]對44例接受環(huán)肺靜脈消融術(shù)后的心房顫動患者進行術(shù)前血清炎癥指標的采集分析，發(fā)現(xiàn)眾多炎癥指標在復(fù)發(fā)患者中呈較高水平表達，其中金屬蛋白酶-2和TNF-α是心房顫動消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。

在眾多炎癥反應(yīng)標志物中，hs-CRP是最理想的檢測指標。Lim等[34]發(fā)現(xiàn)hs-CRP高水平表達的患者具有較低的左心房平均雙極峰值電壓和較高的平均主頻率值，且該類患者的左心房心房顫動觸發(fā)灶分布更廣泛。而左心房平均雙極電壓降低是心房廣泛重構(gòu)的重要表現(xiàn)，提示非肺靜脈起源的心房顫動觸發(fā)灶的形成，進而影響心房顫動導(dǎo)管消融遠期預(yù)后。此外，hs-CRP可促進活性氧自由基的形成，加重左心房心肌纖維化，引起心房擴張和功能減低[35]。

2.4促進左心房重構(gòu)左心房重構(gòu)，包括組織重構(gòu)和電重構(gòu)，即是心房顫動的重要表現(xiàn)，也是參與心房顫動發(fā)生、發(fā)展的影響因素。心房組織重構(gòu)是房性心律失常發(fā)生、發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，變化包括細胞體積增大，糖原在核周聚集，肌溶解，連接蛋白表達改變，線粒體形狀大小改變，核染色體離散；心房肌間質(zhì)纖維化或膠原纖維重新分布，主要特征為心房擴張、心房肌細胞肥厚和心房肌纖維化[36-37]。反之，組織重構(gòu)變化作為心房肌細胞面對心房顫動電學(xué)改變所產(chǎn)生的一種適應(yīng)性反應(yīng)機制，隨著心房顫動病程進展而進一步加劇，最終導(dǎo)致左心房擴大或收縮功能下降。腎臟交感神經(jīng)興奮可通過RAAS系統(tǒng)，促進腎小管重吸收水鈉，導(dǎo)致腎血管阻力增加，提高球-管反饋敏感性，引起水鈉潴留，加重左心系統(tǒng)負荷，導(dǎo)致心臟擴大，引起心臟組織重構(gòu)[37-39]。此外心房擴大可引起細胞超微結(jié)構(gòu)和細胞外基質(zhì)（組成和容積）發(fā)生改變，誘導(dǎo)心肌和間質(zhì)纖維化，使得心房肌不應(yīng)期進行性縮短、心房不同區(qū)域內(nèi)不應(yīng)期的離散度加重，激動在心房內(nèi)傳導(dǎo)速度減慢，引起局部傳導(dǎo)異質(zhì)性和肌束間電分離，即左心房電重構(gòu)，使得心房顫動更易誘發(fā)和維持[36]。Chen等[14]通過心內(nèi)電生理檢查發(fā)現(xiàn)腎功能不全與心房顫動患者的心房電重構(gòu)有關(guān)，且這種影響早于組織重構(gòu)的發(fā)生，即合并eGFR下降的心房顫動患者左心房電壓降低、心房肌動作電位時程延長，影響陣發(fā)性心房顫動導(dǎo)管消融預(yù)后。

3　小結(jié)

隨著老齡化社會的到來，心房顫動與慢性腎功能不全的發(fā)生率呈上升趨勢，而慢性腎功能不全對心房顫動發(fā)生、發(fā)展的影響將日益顯著，其不僅提高人群心房顫動患病率，降低心房顫動相關(guān)治療成功率，還增加心房顫動相關(guān)卒中和死亡風(fēng)險。本文回顧近年來的相關(guān)文獻，闡述了兩者的流行病學(xué)關(guān)系，以及慢性腎功能不全影響心房顫動的可能機制。此外，腎功能影響心房顫動的機制以及改善腎功能對心房顫動預(yù)后的影響仍有待于進一步研究，從而服務(wù)于臨床干預(yù)和管理。

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（本文編輯：馬雯娜）

324000浙江省衢州市人民醫(yī)院心內(nèi)科

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（2015-03-23）