許越　施浩強(qiáng)　梁朝朝

230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

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·綜述·

人巨細(xì)胞病毒與腫瘤相關(guān)性研究新進(jìn)展

許越施浩強(qiáng)梁朝朝

230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

巨細(xì)胞病毒(CMV)是皰疹病毒之一，屬于β皰疹病毒, 病毒顆粒呈球形，直徑約150～200 nm，主要感染人和哺乳類，引起細(xì)胞及核增大，具有典型的嗜酸性A型包涵體。HCMV 基因組至少能編碼250種蛋白，僅僅在病毒顆粒的衣殼與包膜間存在有8種以上的糖蛋白，這些糖蛋白可能與病毒的黏附、融合、裝配以及中和靶細(xì)胞抗體的作用有關(guān)[1]。目前認(rèn)為共有50余種蛋白與其生物學(xué)行為密切相關(guān)，這些功能性蛋白為病毒形成了一套較成熟的感染-潛伏-再激活機(jī)制。在發(fā)達(dá)國家HCMV人群感染率在50%以上，而在我國HCMV人群感染率則為70%～90%[2]。目前認(rèn)為在正常的易感人群中，感染HCMV后將成為HCMV的終生攜帶者，呈現(xiàn)為隱性感染的狀態(tài)。而攜帶者體內(nèi)潛伏的HCMV在機(jī)體免疫功能處于正常狀態(tài)時是不具備致病能力的，當(dāng)攜帶者處于免疫抑制或者缺陷的時候，體內(nèi)潛伏的HCMV將可能誘發(fā)某些腫瘤。我們回顧了近10年的有關(guān)惡性腫瘤與HCMV感染的報道。研究提示在腫瘤患者腫瘤組織標(biāo)本中檢測到HCMV DNA或mRNA，并且在其血清學(xué)樣本中檢測到的HCMV標(biāo)志物的陽性率顯著提高。這也在一定程度上提示HCMV 感染與某些人類惡性腫瘤相關(guān)。而國內(nèi)外的文獻(xiàn)中也提示HCMV在某些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展甚至惡化的過程中可能發(fā)揮了一定的作用，與尿路上皮癌[3]、人腦膠質(zhì)瘤[4]、宮頸癌[5]、結(jié)直腸癌[6]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[7]和顱咽管瘤[8]的發(fā)生和發(fā)展有著一定關(guān)系。因此，我們就HCMV感染與人類某些腫瘤的相關(guān)性及機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

一、HCMV與尿路上皮癌的相關(guān)性

我們從近年來的相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)中得知，預(yù)防尿路上皮癌的相關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展可通過激活患者體內(nèi)的細(xì)胞免疫系統(tǒng)從而獲得殺滅腫瘤細(xì)胞的效果。在抑制尿路上皮癌的發(fā)生與發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)發(fā)揮了重要的作用。當(dāng)患者的細(xì)胞免疫功能在處于HCMV活動性感染時會受到明顯的抑制，從而可能會對患者的BCG灌注治療效果產(chǎn)生一定的影響[9]。在安徽醫(yī)科大學(xué)微生物研究室近年來的研究中，隨機(jī)收集了33例膀胱癌患者，利用HCMV UL55巢式PCR及UL83 PCR檢測尿路上皮癌患者的全血及腫瘤組織DNA，結(jié)合HCMV pp65抗原血癥檢測患者白細(xì)胞中的HCMV pp65抗原及ELISA法檢測患者血漿中的HCMV IgM，結(jié)果顯示高達(dá)18.2%(6/33)的尿路上皮癌患者合并有HCMV 活動性感染[3]。其前期的研究提示，尿路上皮癌的臨床病理分級及術(shù)后復(fù)發(fā)與HCMV活動性感染有一定的聯(lián)系，高級別尿路上皮癌則更容易出現(xiàn)在HCMV-IgM陽性的患者，對于此類的患者，術(shù)后應(yīng)首選膀胱灌注BCG治療[10]。上述的研究為HCMV的臨床感染與尿路上皮癌的相關(guān)性提供了可靠的證據(jù)。

二、HCMV感染與宮頸癌的相關(guān)性

Mougin等[4]用生物素標(biāo)記的DNA探針和原位雜交技術(shù)對石蠟包埋的131個宮頸標(biāo)本進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示宮頸癌組HCMV、HPV共同檢出率為40%，二倍于非宮頸癌組。Baldauf等[11]用PCR方法研究發(fā)現(xiàn)宮頸浸潤癌組織中HPV16和(或)HSV的共同檢出率極高于正常對照組，而未受HCMV、HSV 兩種協(xié)同因子影響的病例組與對照組間HPV檢出率差異不明顯。提示協(xié)同因子(HCMV、HSV)可能對感染HPV感染細(xì)胞的生長、分化產(chǎn)生干擾，并與之共同致宮頸癌。同時Boldogh等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在HCMV感染后，細(xì)胞內(nèi)的原癌基因C-Jun、C-Fos、C-Myc的RNA水平在感染后的20～120 min出現(xiàn)了一過性的過速增高，但是其他原癌基因的RNA表達(dá)水平并沒有發(fā)生改變，提示該反應(yīng)為HCMV感染后的特異性反應(yīng)。這些相關(guān)性研究提示HCMV的活動性感染同樣參與了一部分宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展過程。

三、HCMV感染與直腸腺癌的相關(guān)性

王延雷等[6]選擇84 例結(jié)直腸腺癌患者的腺癌組織及自身癌旁正常組織，應(yīng)用RT-PCR 技術(shù)檢測組織中即刻早期基因(immediate-early gene 2, IE2)mRNA的陽性率來反映HCMV的感染情況，免疫組化技術(shù)檢測凋亡相關(guān)基因C-Jun的表達(dá)情況。結(jié)果提示HCMV IE2基因在結(jié)直腸腺癌組織中的陽性率高于癌旁組織(P<0.01)；C-Jun基因在結(jié)直腸腺癌組織中表達(dá)的陽性率高于癌旁組織(P<0.01)。而Harkins等[7]在腸息肉、結(jié)腸癌病變組織及周圍正常組織中檢測 HCMV IE1-72抗原，結(jié)果顯示結(jié)腸癌組織標(biāo)本陽性率為 80%，而正常組織標(biāo)本全為陰性，這表明在結(jié)腸癌組織與正常腸組織間 HCMV IE1-72 抗原陽性率有顯著性差異(P=0.002)。上述研究也提示，HCMV感染在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中具有一定作用，其作用機(jī)制可能與C-Jun基因的表達(dá)有關(guān)。

四、HCMV感染與神經(jīng)性腫瘤的相關(guān)性

1.與顱咽管瘤的相關(guān)性：閆志豐等[8]收集了2006年6月至 2010 年12月西京醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)切除且經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的顱咽管瘤組織 89例，其中男49例、女40例(男女比例為 1∶0.82)，平均年齡31.69 歲；牙釉質(zhì)型顱咽管瘤55例、鱗狀乳頭型34例。同時收集高血壓腦出血手術(shù)皮層造瘺患者的正常人腦組織10例。采用免疫組化方法檢測HCMV IE1-72和pp65抗原在89例顱咽管瘤組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示IE1-72和pp65抗原在顱咽管瘤組織中均有較高表達(dá)，而在10例正常人腦組織中并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的表達(dá)，在顱咽管瘤患者的組織中HCMV IE1-72和pp65抗原陽性率均顯著提高。該項(xiàng)研究提示HCMV感染及抗原表達(dá)可能與顱咽管瘤的發(fā)生及發(fā)展有一定關(guān)系，HCMV可能是顱咽管瘤發(fā)生的一個重要病因。

2.膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：Fornara等[12]研究從21例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的手術(shù)切除新鮮腫瘤組織中分離出的細(xì)胞中有52%即刻表達(dá)腫瘤的蛋白質(zhì)，在其中的16例腫瘤中有70%的細(xì)胞表達(dá)CD133，12%的細(xì)胞中表達(dá)CD133和各級HCMV-IE蛋白質(zhì)。通過進(jìn)一步的評估IE陽性、CD133陽性或IE/CD133雙陽性細(xì)胞在所采集病例的腫瘤細(xì)胞中的百分比，數(shù)據(jù)表明HCMV-IE的表達(dá)與CD133的陽性率具有高度相關(guān)性。結(jié)果證實(shí)，HCMV相關(guān)蛋白的表達(dá)和HCMV感染可能引起或增加在“GBM”(多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)細(xì)胞中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的產(chǎn)生。提示HCMV感染對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的誘導(dǎo)和發(fā)展具有一定的作用。

五、HCMV感染與胃癌的相關(guān)性

金勁激等[13]采用化學(xué)發(fā)光(CLIA)法對胃癌組(n=80)及健康對照組(n=80)的外周血清進(jìn)行HCMV IgG、IgM抗體檢測；巢式PCR技術(shù)檢測22例胃癌患者的腫瘤及癌旁正常胃黏膜組織標(biāo)本中的HCMV UL55基因；統(tǒng)計分析HCMV感染與胃癌臨床特征的關(guān)系。胃癌組血清HCMV-IgG陽性率為95%(76/80)，HCMV-IgM陽性率為6.25%(5/80)；在健康對照組血清中，HCMV-IgG陽性率為97.5%(78/80)，HCMV-IgM陽性率為3.75%(3/80)，HCMV IgG、IgM在胃癌組與健康對照組血清中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。HCMV UL55陽性檢出率在22例胃癌組織中為50%(11/22)，在相應(yīng)正常胃黏膜組織中為9.09%(2/22)，胃癌組織HCMV陽性檢出率較癌旁正常組織顯著升高(P<0.01)，胃癌組織中存在HCMV感染，且相較于癌旁正常組織HCMV更傾向感染癌灶，提示HCMV感染可能參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展。

六、HCMV引起腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制

1.抑制細(xì)胞的凋亡：HCMV基因組主要由即刻早期(ie)基因、早期(e)基因和晚期(l)基因構(gòu)成。病毒復(fù)制早期，ie基因編碼的相對分子質(zhì)量為72的IE1蛋白(IE-72)、相對分子質(zhì)量為86的IE2蛋白(IE-86)參與宿主細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄，干擾細(xì)胞周期和生長調(diào)控，也是病毒核酸復(fù)制和其他基因表達(dá)所必需的[14]。Arcangeletti等[15]發(fā)現(xiàn)，正常易感細(xì)胞被HCMV感染后, 病毒編碼的調(diào)節(jié)蛋白可誘導(dǎo)該細(xì)胞周期停滯，阻斷細(xì)胞DNA復(fù)制，僅維持其活性狀態(tài)，從而保證病毒DNA的復(fù)制。HCMV調(diào)節(jié)蛋白，如IE1、IE2和PP71，與Rb家族(PRb、P107、P130)蛋白相互作用并減弱其活性，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的S期。HCMV ul97基因編碼的相應(yīng)蛋白具有細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶活性，可導(dǎo)致PRb的磷酸化和失活[16]。IE2蛋白可能通過激活P53第15位絲氨酸的磷酸化致P53蓄積和激活，最終誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯[17]。其他病毒調(diào)節(jié)蛋白如pUL69，也與HCMV誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯相關(guān)[18]。

相關(guān)研究也證實(shí)HCMV采用多種方式來抑制被感染細(xì)胞的凋亡[19]。HCMV編碼了至少兩種蛋白質(zhì)，胱天蛋白酶-8誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡病毒抑制劑vICA(pUL36)和位于線粒體上的細(xì)胞凋亡抑制劑vMIA(pUL37×1)，兩種蛋白均直接干擾細(xì)胞凋亡信號通路。在胱天蛋白酶-8作用之前，vICA與其協(xié)同作用綁定在胱天蛋白酶-8上的死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體(DISC)。vMIA可以在線粒體上綁定并隔絕Bax，進(jìn)一步發(fā)揮干擾線粒體上BH3域蛋白的死亡因子/Bax蛋白的死亡調(diào)控的透化作用。所有的β皰疹病毒的測序中，包括CMV均發(fā)現(xiàn)vICA或vICA的同系物的編碼。上述研究結(jié)果為皰疹病毒對細(xì)胞凋亡的抑制作用提供了科學(xué)的證據(jù)[19]。

2.增加腫瘤的侵襲性：在Fornara等[12]的研究中，感染HCMV的正常細(xì)胞促進(jìn)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增長，這種表現(xiàn)是通過抑制化學(xué)Notch1通路或抗病毒藥物更昔洛韋治療體現(xiàn)出來的。表達(dá)HCMV-IE的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞能導(dǎo)致正常神經(jīng)細(xì)胞無法分化成神經(jīng)元或星形神經(jīng)細(xì)胞。該研究結(jié)果提示感染HCMV的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤干細(xì)胞表型可塑性的細(xì)胞特性，從而增加這個腫瘤的侵犯。同時感染HCMV可導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的CD133上調(diào)。而CD133作為一個重要的腫瘤標(biāo)志物，會啟動高度侵略性腫瘤的發(fā)展，間接提示了CD133表達(dá)與腦部腫瘤的侵襲性及臨床預(yù)后之間的相關(guān)性。

3.誘導(dǎo)原癌基因的突變：正常細(xì)胞感染HCMV 后，所引起的細(xì)胞增殖和凋亡的失衡常常會促進(jìn)腫瘤發(fā)生甚至向惡性轉(zhuǎn)化[20]。C-Jun為細(xì)胞內(nèi)主要參與調(diào)控細(xì)胞增殖與分化的一種原癌基因[21]，與腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展關(guān)系密切。在最近幾年的研究中，我們發(fā)現(xiàn)AP-1的激活能夠?qū)е录?xì)胞的轉(zhuǎn)化，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。而AP-1是由胞核內(nèi)C-Jun基因與C-Fos以二聚體方式結(jié)合在一起形成的一種轉(zhuǎn)錄激活因子，當(dāng)AP-1與特異性的DNA序列結(jié)合后，能夠在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控其下游的多種基因的表達(dá)，進(jìn)一步的改變該細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增生、分化等。在Boldogh等[5]的研究中，在體外培養(yǎng)的環(huán)境下，通過測定HCMV感染的人胚肺成纖維細(xì)胞中的RNA水平，發(fā)現(xiàn)其原癌基因C-Jun的RNA水平有著明顯升高，與其他相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的水平有著統(tǒng)計學(xué)意義的差別，該結(jié)果提示HCMV能夠誘導(dǎo)原癌基因C-Jun的激活。

4.抑制免疫系統(tǒng)的識別：HCMV也具有強(qiáng)大的干擾CD4+T細(xì)胞對感染細(xì)胞的識別能力。病毒蛋白質(zhì)抑制感染細(xì)胞表面上的MHC II級分子[22]的表達(dá)進(jìn)而抑制CD4+T細(xì)胞的抗原識別[23]。在許多的體外實(shí)驗(yàn)中，HCMV感染細(xì)胞可以抑制CD4+T細(xì)胞的激活和免疫應(yīng)答[24-25]。綜上，HCMV對于T細(xì)胞功能的作用可能導(dǎo)致HCMV感染者免疫抑制。

5.腫瘤調(diào)節(jié)并改變腫瘤內(nèi)環(huán)境：Michaelis等[26]在2009年提出了HCMV在被感染者腫瘤周邊組織發(fā)揮“腫瘤調(diào)節(jié)”作用的相關(guān)學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為腫瘤患者在被HCMV感染后，誘發(fā)了一系列的相關(guān)細(xì)胞反應(yīng)，包括慢性炎癥反應(yīng)、免疫抑制等，這些相關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)為腫瘤細(xì)胞的生長和發(fā)展提供了有利環(huán)境。這些因?yàn)殚L期的HCMV感染而導(dǎo)致的慢性炎癥可通過釋放炎癥因子，進(jìn)一步影響細(xì)胞信號通路、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃避、抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡、甚至引起基因突變、影響細(xì)胞周期及全身免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等從而誘導(dǎo)腫瘤的形成和發(fā)展[26-27]。

七、展望

隨著國內(nèi)外學(xué)者對HCMV感染以及與腫瘤相關(guān)性的逐步深入研究，HCMV感染的治療和預(yù)防在臨床腫瘤的診治過程中引起越來越多學(xué)者的關(guān)注。但是我們對于HCMV對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的影響仍然處于探索階段，尤其在臨床惡性腫瘤的診治過程中并沒有對于是否感染HCMV的患者進(jìn)行分類處理以及術(shù)前術(shù)后HCMV感染的排查與治療并無一個系統(tǒng)性的指南。鑒于HCMV較高的感染率，以及在人類多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)HCMV與其發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性，我們有必要加強(qiáng)對于HCMV診斷篩查以及臨床針對性治療的研究。對于其特殊細(xì)胞周期的調(diào)控，免疫系統(tǒng)的抑制，誘導(dǎo)腫瘤的侵襲和腫瘤組織微環(huán)境的調(diào)控進(jìn)行進(jìn)一步的研究，為臨床相關(guān)治療提供新的思路。

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(本文編輯：熊鈺芬)

通信作者：梁朝朝，E-mail:liang_chaozhao@163.com

doi:10.3870/j.issn.1674-4624.2016.01.020

(收稿日期：2015-12-24)