陳澤娜　古潔若

510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

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·綜述·

別嘌醇超敏反應(yīng)研究進(jìn)展

陳澤娜古潔若

510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

【摘要】別嘌醇作為臨床上最常用的降尿酸藥物，也是最常見引起藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物。藥物遺傳學(xué)和免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*58∶01 與別嘌醇嚴(yán)重不良反應(yīng)關(guān)系密切，但在不同人群中存在較大差異，且HLA-B*58∶01 并非別嘌醇發(fā)生超敏反應(yīng)的充分、必要條件。目前，臨床通過檢測 HLA-B*58∶01預(yù)警別嘌醇發(fā)生超敏反應(yīng)，但是其臨床應(yīng)用價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究，為此該文總結(jié)了近年別嘌醇超敏反應(yīng)的藥物遺傳學(xué)和免疫學(xué)研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】別嘌醇；超敏反應(yīng)；HLA-B*58∶01

別嘌醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸生成途徑的關(guān)鍵酶，達(dá)到降低血尿酸作用，是抑制尿酸生成的藥物之一。隨著人民生活水平的提高，高尿酸血癥(HUA)和痛風(fēng)患病率逐年升高，且HUA可帶來嚴(yán)重的后果，人們也意識(shí)到尿酸降至合適范圍的重要性，對(duì)降尿酸藥的需求增大[1]。作為一種廉價(jià)、有效的抑制尿酸生成藥物，別嘌醇有突出優(yōu)勢，但其嚴(yán)重過敏反應(yīng)也屢見報(bào)道，是引起過敏反應(yīng)的最常見藥物之一。嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)(SCAR)是最嚴(yán)重的藥物過敏反應(yīng)，患者往往伴有生命危險(xiǎn)。根據(jù)病情嚴(yán)重程度和受累器官、系統(tǒng)不同，SCAR分為藥物超敏反應(yīng)綜合征(HSS)、表皮壞死松解癥(TEN)和 Stevens-Johnson 綜合征(SJS)等。其中 SJS 和 TEN 只是病情嚴(yán)重程度不同而已，皮膚松解面積<10%診斷為 SJS、>30%則診斷為 TEN、10%~30%為SJS-TEN 重疊狀態(tài)。 HSS 則有明顯血液、肝、腎等器官受累表現(xiàn)[2]。為了避免別嘌醇引致嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，研究者開始尋找其危險(xiǎn)因素和預(yù)警方法。近十年來，越來越多的研究表明，藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)與HLA 基因多態(tài)性相關(guān)[3-4]。HLA-B基因位于第6號(hào)染色體短臂上，是一個(gè)龐大、復(fù)雜的基因，編碼人類主要組織相容性抗原(MHC)，是人體免疫系統(tǒng)重要的組成部分，在機(jī)體免疫過程中起著關(guān)鍵作用。目前已有研究表明HLA-B*58∶01基因與別嘌醇的SJS/TEN密切相關(guān)[5]。本文將對(duì)國內(nèi)外別嘌醇過敏反應(yīng)的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

一、HLA-B58*58∶01在不同人群中的研究

2005年Huang等首次報(bào)道，在臺(tái)灣的漢族人中納入了51例別嘌醇相關(guān)SCAR、135例別嘌醇耐受和93 名健康人的病例對(duì)照研究，通過初步進(jìn)行823個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)檢測，發(fā)現(xiàn)大部分與疾病相關(guān)的SNP位于HLA基因上。隨后進(jìn)行的HLA基因分型研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，51例別嘌醇相關(guān)SCAR患者均攜帶HLA-B*58∶01等位基因，而在別嘌醇耐受組中僅有15%攜帶HLA-B*58∶01等位基因， 在健康對(duì)照組中陽性率為20%。在泰國的類似病例對(duì)照研究同樣發(fā)現(xiàn)，100%SCAR患者攜帶HLA-B*58∶01等位基因，而僅有12.96%別嘌醇耐受者攜帶HLA-B*58∶01等位基因，攜帶者發(fā)生SCAR的風(fēng)險(xiǎn)較高(OR=348.3，95%CI：19.2~6 336.9，P<0.001)。2008年Kaniwa等回顧性分析了2006~2008年日本多中心58例藥物相關(guān)SJS/TEN患者(包括10例別嘌醇相關(guān)SJS/TEN)的HLA-B基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)58例患者中有5例攜帶HLA-B*58∶01等位基因，其中4例為別嘌醇相關(guān)的SJS/TEN患者，因而認(rèn)為HLA-B58:01基因與可能SJS/TEN的發(fā)生有關(guān)。2013年在日本人群中再次驗(yàn)證HLA-B*58∶01基因與別嘌醇誘導(dǎo)的SJS/TEN有關(guān)[6]。中國大陸及香港的相關(guān)研究也提示HLA-B58∶01基因與SJS/TEN的發(fā)生有關(guān)[7-10]。

雖然在東南亞地區(qū)人群中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HLA-B*58∶01等位基因與別嘌醇超敏反應(yīng)有關(guān)，但在歐美地區(qū)兩者之間的關(guān)聯(lián)性明顯降低。Christine等[11]報(bào)道，在高加索人群中僅有55%別嘌醇相關(guān)SJS/TEN患者攜帶HLA-B*58∶01等位基因(OR=80.0，95%CI：34~187，P<0.001)。2013年在葡萄牙的一項(xiàng)研究進(jìn)一步驗(yàn)證了Christine等的研究結(jié)果[12]。

二、HLA-B*58∶01等位基因的檢測技術(shù)研究

由于HLA-B*58∶01等位基因與別嘌醇相關(guān)SJS/TEN密切相關(guān)，HLA-B*58∶01等位基因的檢測對(duì)臨床用藥有較高的指導(dǎo)意義?；驕y序技術(shù)迅猛發(fā)展，但是直接測序?qū)嶒?yàn)時(shí)間較長、設(shè)備要求也較高，使其不可能在臨床上推廣。因此，東南亞地區(qū)研究者正努力開發(fā)能夠快速檢測HLA-B*58∶01 等位基因技術(shù)以解決臨床上的檢測難題。

HLA-B*57和HLA-B*58與多種藥物的超敏反應(yīng)相關(guān)。2011年，Kostenko等[13]報(bào)道了一種針對(duì)血清型HLA-B17的單克隆抗體(mAb)，該抗體能簡單、快速地篩選出 HLA-B*57和HLA-B*58。在高危人群中可先使用該方法初篩，陽性患者再進(jìn)行基因分型檢測。Kwok等[14]用環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增法(LAMP) 檢測HLA-B*58∶01。LAMP是一種特異性高、擴(kuò)增速度快的方法，在半小時(shí)內(nèi)可以擴(kuò)增108~109倍，而且其擴(kuò)增結(jié)果通過熒光染色可以用肉眼直接觀察。Kwok等針對(duì)HLA-B*58∶01基因上的外顯子2和外顯子3分別設(shè)計(jì)了2組引物，對(duì)HLA- B*58∶01等位基因進(jìn)行擴(kuò)增，在20例痛風(fēng)患者外周血DNA中得到確證。雖然LAMP方法特異、高效，但是引物設(shè)計(jì)仍是目前限制其廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵。

2013年日本的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)研究納入14例別嘌醇相關(guān)SJS/TEN患者和991名健康人，進(jìn)行全基因組 SNP測序，將890 321個(gè)SNP與別嘌醇相關(guān)SJS/TEN進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6號(hào)染色體的SNP多態(tài)性與全基因組相關(guān)。其中關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的SNP有3個(gè)，即BAT1的rs2734583，HCP5上的rs3094011和MICC上的GA005234。此外，銀屑病易感基因1候選基因1(PSORS1C1)上的rs9263726也與別嘌醇相關(guān)SJS/TEN密切相關(guān)，且其與HLA-B*58∶01等位基因關(guān)聯(lián)。SNP的檢測較基因測序方便、經(jīng)濟(jì)、快速。Tohkin等[15]認(rèn)為，rs9263726可能成為臨床上預(yù)測別嘌醇相關(guān)SJS/TEN的標(biāo)志物之一。另外，熊艷[16]也發(fā)現(xiàn)中國大陸人群中HLA-B*58∶01等位基因與別嘌醇的SCAR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)相關(guān)，而且HLA-B*58∶01等位基因與rs9263726存在連鎖不平衡，認(rèn)為rs9263726可用于預(yù)測別嘌醇過敏反應(yīng)。

三、HLA-B*58∶01在別嘌醇相關(guān)SJS/TEN發(fā)病中的作用

小分子物質(zhì)誘導(dǎo)免疫過程被認(rèn)為是通過一種“半抗原”模式，即小分子物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與體液中的大分子蛋白等共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，獲得免疫原性，從而激活機(jī)體免疫細(xì)胞。但也有研究發(fā)現(xiàn)有些非共價(jià)小分子藥物在體內(nèi)并沒有發(fā)生反應(yīng)，也能激活免疫反應(yīng)。直至2002年P(guān)ichler等提出的一種新的“藥物-受體”直接作用模式(P-i模式)，該理論認(rèn)為小分子藥物可以通過與MHC分子限制性結(jié)合，而MHC分子又特異性與T細(xì)胞受體(TCR)結(jié)合；這樣，小分子藥物位于兩者之間，形成了與TCR直接的、非共價(jià)結(jié)合，參與激活T細(xì)胞免疫過程[17]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，別嘌醇超敏反應(yīng)過程中起主要作用的是其代謝產(chǎn)物——羥嘌呤醇。提取別嘌醇超敏反應(yīng)患者外周血T細(xì)胞，分別加入不同濃度的別嘌醇或羥嘌呤醇作用于T細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞被激活，而不需要通過內(nèi)源性抗原提呈途徑，而且在HLA-B*58∶01陰性狀態(tài)下也有此現(xiàn)象。而且，藥物濃度越高(尤其在羥嘌呤醇組)，特異性T細(xì)胞激活越明顯，這似乎與原先認(rèn)為超敏反應(yīng)與藥物濃度無關(guān)相悖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 羥嘌呤醇與HLA-B*58∶01分子的親和力高于別嘌醇。這解釋了上述疑問，也解釋了一部分臨床現(xiàn)象：在大劑量應(yīng)用別嘌醇或者存在腎功能不全、藥物等降低別嘌醇排泄因素、HLA-B*58∶01陽性患者中發(fā)生 SJS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[18-20]。

如果HLA-B*58∶01分子與藥物結(jié)合激活了T細(xì)胞，引發(fā)免疫過程，那么免疫系統(tǒng)又是怎樣導(dǎo)致全身廣泛皮膚受損？SJS/TEN皮膚病理檢查顯示：大量角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而導(dǎo)致大面積皮膚剝離、脫落。免疫學(xué)研究不斷進(jìn)展，參與角質(zhì)細(xì)胞凋亡途徑的分子和通路逐漸被闡明，細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞在免疫過程起著關(guān)鍵作用，F(xiàn)as-FasL、穿孔素、顆粒酶是介導(dǎo)凋亡的關(guān)鍵途徑。IL-10、TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子在此過程中也有著重要作用[21]。近年來，Chung等[22-23]發(fā)現(xiàn)了另一種重要的分子——顆粒溶解素， 他們認(rèn)為顆粒溶解素才是介導(dǎo)SJS/TEN角質(zhì)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵介質(zhì)。

四、臨床檢測HLA-B*58∶01的意義

綜合近十年來的研究發(fā)現(xiàn)， HLA-B*58∶01與別嘌醇發(fā)生SJS/TEN風(fēng)險(xiǎn)度在不同人群中差異很大。健康人群中大約僅15% 攜帶 HLA-B*58∶01的人對(duì)別嘌醇過敏。此外，HLA-B*58∶01在不同種族人群中的基因頻率各異，根據(jù)MHC數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，東南亞地區(qū)的HLA-B*58∶01基因頻率高于歐洲(0.055vs. 0.008)?；谝陨峡紤]，檢測HLA-B*58∶01對(duì)于發(fā)生別嘌醇超敏的陽性預(yù)測值只有1.5%，而陰性預(yù)測值將近100%。因此，是否有必要對(duì)需要?jiǎng)e嘌醇降尿酸的患者進(jìn)行基因檢測存在爭議[24]。最近泰國學(xué)者從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā)，進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，該研究納入401例HUA合并腎功能不全患者，在進(jìn)行降尿酸治療前進(jìn)行 HLA-B*58∶01檢測。HLA-B*58∶01陽性者采用起始小劑量再逐漸加量的誘導(dǎo)免疫耐受的用藥方案或者采用其他降尿酸藥，而檢測陰性者仍按照別嘌醇常規(guī)劑量治療。連續(xù)觀察3個(gè)月，無一例出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)。 將此結(jié)果與既往的病例對(duì)照研究相比，研究者認(rèn)為，在HLA-B*58∶01與別嘌醇發(fā)生SJS/TEN強(qiáng)相關(guān)、且人群 中HLA-B*58∶01頻率較高的地區(qū)中，于使用別嘌醇降尿酸前檢測HLA-B*58∶01防止發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)經(jīng)濟(jì)、有效。同樣，在東南亞其他地區(qū)的研究者也認(rèn)為，在亞太地區(qū)檢測HLA-B*58∶01是防止別嘌醇嚴(yán)重不良反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)、有效方法[25-27]。

雖然研究者們并不認(rèn)可臨床檢測歐美地區(qū)人群HLA-B*58∶01的意義，但2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)治療指南中指出：在檢測條件允許下，年齡大、腎功能不全或?yàn)閬碜詵|南亞地區(qū)的高尿酸患者使用別嘌醇前最好檢測HLA-B*58∶01，檢測陽性者應(yīng)該避免使用別嘌醇或采用誘導(dǎo)免疫耐受的用藥方案[28]。

五、總結(jié)

別嘌醇曾經(jīng)作為一個(gè)抑制尿酸生成的藥物被人們所推崇，但也曾因嚴(yán)重不良反應(yīng)讓人們望而生畏。近十年來隨著藥物遺傳學(xué)和免疫學(xué)的研究進(jìn)展，別嘌醇相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的影響因素逐漸被發(fā)現(xiàn)。HLA-B*58∶01是研究最多、也比較公認(rèn)的與別嘌醇嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)的等位基因，目前也有其成熟的快速檢測方法。對(duì)于高?；颊?，我們可以通過檢測該基因來指導(dǎo)選擇藥物，從而盡量減少甚至避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。但是，綜合現(xiàn)有的研究結(jié)果，可推測出HLA-B*58∶01不是別嘌醇誘導(dǎo)超敏反應(yīng)的唯一條件，其他可能的因素尚需要進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 逐步揭開藥物超敏反應(yīng)的神秘面紗，為臨床用藥安全奠定基礎(chǔ)。

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(本文編輯：林燕薇)

Research progress of allopurinol-induced hypersensitivity

ChenZena，GuJieruo.

DeparmentofRheumotologyandImmunology,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,ChinaCorrespondingauthor,GuJieruo,E-mail:gujieruo@163.com

【Abstract】Allopurinol is one of the most common drugs for decreasing the serum uric acid, and also highly likely to cause severe adverse reactions. Based upon pharmacogenetics and immunological findings, HLA-B*58∶01 was intimately correlated with serious allopurinol-induced adverse reaction, which significantly differed among different populations. In addition, HLA-B*58∶01 gene was neither a sufficient nor necessary factor for allopurinol-related supersensitivity. Currently, HLA-B*58∶01 detection was utilized to predict the incidence of allopurinol-related supersensitivity. However, the application value remains to be further elucidated. In this article, pharmacogenetics and immunological studies related to allopurinol-related supersensitivity were summarized.

【Key words】Allopurinol; Hypersensitivity; HLA-B*58∶01

(收稿日期：2015-10-28)

通訊作者，古潔若，E-mail：gujieruo@163.com

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.03.002