羅富健 綜述 黃建鳳 審校

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 阜外醫(yī)院 國(guó)家心血管病中心 流行病學(xué)教研室，北京 102308)

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低舒張壓與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

羅富健 綜述 黃建鳳 審校

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 阜外醫(yī)院 國(guó)家心血管病中心 流行病學(xué)教研室，北京 102308)

美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第八次報(bào)告(JNC8)[1]一經(jīng)公布，即在全球范圍引起了廣泛關(guān)注，同時(shí)也引發(fā)了巨大爭(zhēng)論。爭(zhēng)論的主要集中點(diǎn)之一為：是否有足夠證據(jù)支持超過60歲的人群治療啟動(dòng)及目標(biāo)收縮壓(systolic blood pressure，SBP)由140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)放寬至150 mm Hg。事實(shí)上，不僅是老年高血壓患者，還包括合并冠心病、糖尿病、腦卒中的高血壓患者等，他們?cè)诮祲褐委熯^程中的降壓?jiǎn)?dòng)及目標(biāo)值一直是近年來備受關(guān)注的話題[2]。

20世紀(jì)70年代末就有學(xué)者提出降壓過度，尤其是舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)降得過低，會(huì)增加心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。1993年JNC5指出，當(dāng)血壓(尤其是DBP)下降到一定程度后，發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)反而會(huì)增加，即產(chǎn)生J 型曲線現(xiàn)象[3]。現(xiàn)以DBP與CVD關(guān)系的爭(zhēng)論為切入點(diǎn)，以一些大型臨床試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，對(duì)降壓過程中低DBP與CVD的關(guān)系做一綜述，同時(shí)緊密結(jié)合中國(guó)高血壓人群的特點(diǎn)，為指導(dǎo)臨床降壓治療提供幫助。

1 低DBP與CVD關(guān)系的爭(zhēng)論

1.1 爭(zhēng)論的由來及進(jìn)展

DBP降壓目標(biāo)值的爭(zhēng)論始于1979 年，Stewart[4]提出DBP降得過低會(huì)增加病死率,他在一項(xiàng)對(duì)169例高血壓患者進(jìn)行的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，DBP<90 mm Hg的患者與DBP在100～109 mm Hg的患者相比，心肌梗死的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加5倍。隨后Cruickshank等[5]對(duì)939例接受治療的高血壓患者隨訪10年的數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)，DBP在85～90 mm Hg范圍內(nèi)缺血性心臟病的發(fā)病率最低，DBP高于或低于這個(gè)范圍并發(fā)癥均明顯增多,且與SBP無關(guān)。進(jìn)入21世紀(jì)后，Boutitie等[6]在2002年對(duì)7個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(共4 0233例原發(fā)性高血壓患者)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)降壓治療過程中若患者DBP<80 mm Hg，則全因死亡和CVD死亡均增加，事件的發(fā)生率與所使用的藥物和SBP均無關(guān)。隨后幾個(gè)大型臨床研究均驗(yàn)證了DBP 與CVD間的J型曲線關(guān)系。然而也有不少研究結(jié)果呈現(xiàn)了相反的觀點(diǎn)。1998年在《The Lancet》雜志上發(fā)表的理想血壓計(jì)劃(Hypertension Optimal Treatment，HOT)研究[7]的結(jié)果表明，DBP降至82.6 mm Hg(與下降至85 mm Hg相比)可明顯減少CVD風(fēng)險(xiǎn)，并且當(dāng)DBP 繼續(xù)降至70 mm Hg后，CVD的發(fā)生率仍沒有增加，引出了DBP降壓治療目標(biāo)值“越低越好”的理論。2002年Glynn發(fā)表于《Hypertension》的研究指出在男性和女性人群中更低的血壓水平意味著更低的CVD風(fēng)險(xiǎn)，并未觀察到J型曲線的存在[8]。隨后許多研究結(jié)果報(bào)道都強(qiáng)調(diào)了降壓“越低越好”，各大臨床指南亦都充分強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化降壓治療的益處。長(zhǎng)期以來人們對(duì)于DBP降壓目標(biāo)值存在不少爭(zhēng)議。

1.2 新的證據(jù)

近兩年同樣有不少研究指出降壓治療過程中存在J型曲線現(xiàn)象,2013年Tringali等[9]的一項(xiàng)研究(納入了14 270例研究對(duì)象)結(jié)果表明，DBP降至70 mm Hg以下會(huì)增加全因死亡率。2014年由Shu等[10]發(fā)表于《Atherosclerosis》的一項(xiàng)研究顯示，DBP與冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的關(guān)系類似于DBP與CVD間的關(guān)系，DBP降至65 mm Hg以下會(huì)明顯增加不良事件的發(fā)生率。2014年Campbell等[11]的研究指出，CVD的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物N末端腦鈉肽原和DBP 之間存在J型曲線關(guān)系，并且這種關(guān)系是由于一些臨床指標(biāo)(包括脈搏、心房顫動(dòng)、血紅蛋白和腎小球?yàn)V過率等)改變引起的，而并不是降低DBP本身的作用。目前，大量的實(shí)驗(yàn)室資料及臨床研究均證實(shí)了低DBP能夠增加CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。DBP水平與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能存在一種“J型關(guān)系”，降壓治療已不再是盲目的“越低越好”，而是趨于理性。

2 低DBP與合并冠心病的高血壓患者預(yù)后的關(guān)系

高血壓是冠心病最常見的危險(xiǎn)因素，合理的降壓治療對(duì)于預(yù)防冠心病至關(guān)重要。同時(shí)，對(duì)合并冠心病的高血壓患者進(jìn)行降壓治療也能很好地改善預(yù)后。然而許多合并冠心病的高血壓患者的降壓治療并未達(dá)到預(yù)期的效果，一方面可能與血壓控制不理想相關(guān),另外一方面可能是降壓過度增加了CVD并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2010年Bangalore等[12]對(duì)TNT研究的冠心病患者進(jìn)行了5年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率最低的血壓值為146.3/81.4 mm Hg，DBP高于或低于81.4 mm Hg，冠心病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率都增加。2015年Verdecchia等[13]發(fā)表于《Hypertension》的一項(xiàng)研究表明，相對(duì)于基線血壓值，血壓降低34/21 mm Hg與降低7/6 mm Hg相比并不能明顯降低心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

越來越多實(shí)驗(yàn)證實(shí)了冠心病患者降壓治療過程中存在J型曲線現(xiàn)象，其在DBP上尤為明顯，其機(jī)制可以理解為心肌的血供更多依賴心臟舒張期灌注，DBP降得過低會(huì)使心臟舒張期的有效灌注不足，可引起血流減少和潛在的心肌缺血。由此可見，合并冠心病的高血壓患者，DBP過度降低可能不利于CVD的預(yù)后。

3 低DBP與合并糖尿病的高血壓患者預(yù)后的關(guān)系

美國(guó)高血壓指南第7 版(JNC7)[14]和歐洲高血壓指南(ESH 2007)[15]建議合并糖尿病的高血壓患者降壓治療的主要目標(biāo)是盡一切可能使血壓<130/80 mm Hg；而不久前公布的JNC8則推薦[1]：在年齡≥18歲的糖尿病患者中，在SBP≥140 mm Hg或DBP≥90 mm Hg時(shí)起始藥物治療，將血壓降至140/90 mm Hg的目標(biāo)值。從近些年的高血壓防治指南不難看出，對(duì)于合并糖尿病的高血壓患者的血壓控制還存在一些爭(zhēng)議，并且JNC8并未強(qiáng)調(diào)合并糖尿病的高血壓患者強(qiáng)化降壓治療的益處。

2010年纈沙坦和那格列奈治療葡萄糖耐量異常的研究(Nateglinide And Valsartanin Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research，NAVIGATOR)對(duì)9 306例合并糖耐量減低的CVD或者具有CVD高危因素的患者進(jìn)行為期6年的試驗(yàn)，結(jié)果顯示雖然強(qiáng)化降壓組比常規(guī)降壓組血壓進(jìn)一步降低了2.5/1.4 mm Hg，但CVD風(fēng)險(xiǎn)并未明顯降低[16]。2012年Vamos等[17]的研究表明，在126 092例新診斷患2型糖尿病的研究人群中，強(qiáng)化降壓(<130/80 mm Hg)與提高生存率無關(guān)，并且降壓過度反而會(huì)增加全死因亡風(fēng)險(xiǎn)。

在目前強(qiáng)化降壓獲益證據(jù)不足的情況下，對(duì)于合并糖尿病的高血壓患者，不僅要強(qiáng)調(diào)降壓達(dá)標(biāo)，還必須把握好降壓幅度和速度，保持平穩(wěn)降壓以保障器官足夠的血流灌注，這樣才能更好地保護(hù)靶器官，減少心腦血管意外的發(fā)生[18]。

4 低DBP與老年人CVD預(yù)后的關(guān)系

高血壓是老年人的常見病和多發(fā)病,控制好老年人的血壓是促進(jìn)老年人健康的重要手段。老年人高血壓主要表現(xiàn)為SBP增高,DBP不增高或者增高不明顯，甚至?xí)休p度的降低。流行病學(xué)調(diào)查顯示：DBP在50歲之前與SBP一樣是呈漸增的趨勢(shì),此時(shí)DBP 是心、腦血管疾病的最重要危險(xiǎn)因子；50～60歲是過度期，這時(shí)SBP 的預(yù)測(cè)作用和DBP的作用相似；而到了超過60歲，SBP繼續(xù)升高而DBP不再升高,甚至?xí)休p度的降低[19]。因此，老年高血壓患者中有很大比例的單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension，ISH)患者。

老年單純收縮期高血壓計(jì)劃(Systolic Hypertension in the Elderly Program,SHEP)是對(duì)老年ISH患者進(jìn)行的降壓研究[20]，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)若DBP過度降低，腦卒中、冠心病等各種CVD發(fā)生率反而增加，當(dāng)DBP降至70 mm Hg時(shí)CVD風(fēng)險(xiǎn)已明顯增加，若低于50 mm Hg，則風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。2009年日本一項(xiàng)研究[21]對(duì)超過80歲的老年高血壓患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DBP<70 mm Hg時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。而Franklin等[22]最近的研究也表明，DBP<70 mm Hg的ISH患者，與DBP在70～89 mm Hg的ISH患者相比，不僅冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)增加，心力衰竭和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。

Framingham相關(guān)研究[23]證實(shí)了低DBP是CVD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，而且其機(jī)制很可能是通過增大脈壓差從而增加了患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)。與此類似，近年來的研究認(rèn)為低DBP與老年高血壓患者CVD事件的關(guān)系反映的是動(dòng)脈硬化與CVD的關(guān)系。低DBP與CVD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系應(yīng)該歸結(jié)于脈壓差的增大(即DBP與CVD風(fēng)險(xiǎn)與病死率的關(guān)系還應(yīng)聯(lián)合考慮SBP的影響)，實(shí)際上脈壓差才是CVD最好的預(yù)測(cè)因子[24-27]。綜上，低DBP與老年高血壓患者CVD風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的機(jī)制尚存在爭(zhēng)議，但更重要的是，無論老年高血壓患者是否正在接受降壓治療，臨床醫(yī)生都不能對(duì)老年高血壓患者“DBP過低”這一現(xiàn)象掉以輕心。

5 降壓治療過程中DBP與CVD間J點(diǎn)的討論

隨著DBP與CVD間J型曲線關(guān)系證據(jù)的不斷完善，強(qiáng)化降壓的理念受到了巨大的沖擊，尤其是不同人群中究竟該如何選擇降壓目標(biāo)值，成為了臨床醫(yī)生們面臨的難題。綜合以上臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，Bangalore等[12]指出合并冠心病的高血壓高危患者DBP的J點(diǎn)為81.4 mm Hg；合并糖尿病的高血壓患者應(yīng)把握好降壓幅度和速度以保持平穩(wěn)降壓。而對(duì)于老年高血壓患者，雖然存在DBP較低的生理現(xiàn)象，但在降壓過程中若出現(xiàn)DBP<70 mm Hg的情況[22]，臨床醫(yī)生對(duì)此不能掉以輕心。當(dāng)然，由于不同種族、地區(qū)、疾病狀態(tài)的人群DBP均有差異，因此還需要更多的具有針對(duì)性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來探討降壓過程中合適的DBP水平或者安全范圍。

6 存在的問題及研究方向

目前，越來越多的臨床研究均證實(shí)了低DBP與CVD風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，它們之間的J型曲線現(xiàn)象也逐漸得以印證。然而，關(guān)于DBP與CVD之間J型曲線的關(guān)系還存在不少問題和爭(zhēng)議。

低DBP與CVD之間可能存在反向因果關(guān)系[28]。也就是說合并CVD的高血壓患者的心臟功能受損可能會(huì)引起DBP的降低。兩者的關(guān)系是先有CVD導(dǎo)致心功能受損，從而引起DBP低，而并不是低DBP增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)。因此，降壓治療過程中低DBP與CVD之間的因果關(guān)系仍需要更多的前瞻性研究來證實(shí)，才能很好地用于臨床指導(dǎo)。其次，DBP在不同群體中具體安全范圍的確定也具有重要的臨床指導(dǎo)意義。Messerli等[29]曾指出，當(dāng)血壓為0 mm Hg時(shí)，患者的病死率將會(huì)是100%，因此與其爭(zhēng)論DBP與CVD之間的J型曲線關(guān)系是否存在，更重要的是通過更多研究來確定降壓過程中J點(diǎn)的血壓水平或者安全范圍。

7 低DBP與CVD關(guān)系給降壓治療帶來的啟示

《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告2015》發(fā)布資料[30]顯示，2012年中國(guó)18歲及以上成人高血壓患病率為25.2%。根據(jù)2010年第六次中國(guó)人口普查數(shù)據(jù)，測(cè)算中國(guó)高血壓患者為2.7億，且知曉率、治療率、控制率均較低。同時(shí)，伴隨人口老齡化進(jìn)程的加快，高?；颊哂绕涫菃渭兪湛s期高血壓、合并冠心病及腦血管病的老年高血壓患者將會(huì)日益增加。隨著DBP過低與CVD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)的證據(jù)逐漸增多，在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下遵循個(gè)體化的治療方案顯得尤為重要，既要降低血壓，又不能盲目過度降壓。在對(duì)合并冠心病、糖尿病或老年高血壓患者等高危人群進(jìn)行降壓治療時(shí)須格外謹(jǐn)慎，不能對(duì)低DBP現(xiàn)象掉以輕心。另外，在降壓藥物的選擇上，應(yīng)該優(yōu)先考慮降壓效果平穩(wěn)、藥效持久、低血壓癥狀發(fā)生率低、能夠降低脈壓的降壓藥物。

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Research Progress of Relationship Between Low Diastolic Blood Pressure and Cardiovascular Disease

LUO Fujian,HUANG Jianfeng

(StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,CardiovascularInstituteandFuwaiHospital,CAMSandPUMC,Beijing102308,China)

國(guó)家自然科學(xué)基金(2016-gz19)

羅富健(1991—)，在讀碩士，主要從事心血管病流行病學(xué)研究。Email:luofujian@163.com

黃建鳳(1957—),副主任醫(yī)師，學(xué)士，主要從事動(dòng)態(tài)血壓及心血管流行病學(xué)研究。Email:jianfhuang@sina.com

2016-02-25

2016-04-12