汪羚利 陳少敏 綜述 李昭屏 審校

( 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點實驗室，北京100191)

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超聲心動圖評價抗腫瘤藥物心臟毒性的研究進展

汪羚利 陳少敏 綜述 李昭屏 審校

( 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點實驗室，北京100191)

腫瘤已成為制約人均壽命進一步提高的公共健康問題，對腫瘤進一步的深入研究及新的治療方法為腫瘤患者帶來了福音，但治療過程中產(chǎn)生的心臟毒性同樣不容小覷，這不僅使治療難以為繼，也極大影響了患者的生存期和生活質(zhì)量。目前評估抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心肌損害的金標(biāo)準(zhǔn)仍是心內(nèi)膜活檢，由于其的有創(chuàng)性，在臨床上應(yīng)用受到極大的限制。心臟磁共振具有可重復(fù)性好、敏感性高的特點，不僅可以顯示心臟結(jié)構(gòu)，還可發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞水腫及纖維化等早期心肌損害的組織學(xué)表現(xiàn)，被認(rèn)為是除心肌活檢外較準(zhǔn)確及敏感的評估方法[1]，但因該檢查持續(xù)時間較長、費用較高在臨床上仍無法普及。心肌核素顯像因固定檢查場所限制和無法很好顯示心臟結(jié)構(gòu)，限制了其在臨床上的應(yīng)用。超聲心動圖通過測量心室收縮和舒張功能、組織多普勒技術(shù)及斑點追蹤技術(shù)(speckle tracking echocardiography，STE)評估心臟功能的新方法，可以識別和預(yù)測化療所致心臟毒性，其經(jīng)濟、無創(chuàng)、簡便等特點也決定了其在評估抗腫瘤藥物造成的心臟毒性方面的獨特優(yōu)勢。

1 抗腫瘤藥物的心臟毒性

最新的調(diào)查顯示，中國每年癌癥新發(fā)病例264.85/10萬，其中女性乳腺癌發(fā)病率為27.3/10萬[2]?？鼓[瘤藥物對延長腫瘤患者的生存大有幫助，但因腫瘤患者的相對高齡本身即是心血管疾病的危險因素，且隨著患者帶瘤生存時間的延長，抗腫瘤藥物的心臟毒性也日漸凸顯。目前常見的可引起心臟毒性的抗腫瘤藥物有細(xì)胞毒化療藥物(蒽環(huán)類、紫杉類以及氟尿嘧啶類等)、分子靶向藥物(如曲妥珠單抗和貝伐珠單抗)等，聯(lián)合化療在增強療效的同時也增加了心臟毒性作用?；仡櫺源髷?shù)據(jù)分析顯示，同時應(yīng)用蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗進行化療的相對高齡乳腺癌患者(年齡>60歲)中高達(dá)42%最終發(fā)生了心臟損害，包括無癥狀左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)下降及心力衰竭[3]，研究顯示心臟損害多發(fā)生在化療開始后的1～1.5年[4]。

關(guān)于抗腫瘤藥物心臟毒性的定義目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，2002年美國心臟評估委員會(the Cardiac Review and Evaluation Committee of trastuzumab-associated cardiotoxicity，CREC)對曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性進行定義:LVEF較基線值下降至少5%至絕對值<55%，伴有充血性心力衰竭的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對值<55%，不伴有癥狀或體征[5]。此后的臨床研究多沿用這一標(biāo)準(zhǔn)。目前中國蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南規(guī)定也主要是依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)定義心臟毒性的[6]。2014年美國超聲協(xié)會及歐洲心血管影像學(xué)會的專家共識對腫瘤治療相關(guān)心臟功能異常定義為LVEF較基線值下降10%至絕對值<53%，不論是否有充血性心力衰竭的癥狀及體征，并在2～3周后重復(fù)進行一次檢查仍為上述結(jié)果，根據(jù)LVEF在后續(xù)隨訪中的恢復(fù)情況將損害分為可恢復(fù)、部分恢復(fù)、不可逆、情況不明等4種類型[7],但上述標(biāo)準(zhǔn)并未在臨床研究中得到廣泛應(yīng)用。

目前傾向于將抗腫瘤藥物造成的心臟毒性分為兩種機制。第一種以蒽環(huán)類藥物為代表，該類藥物造成的心臟毒性呈劑量依賴性，細(xì)胞損害的主要機制是化療藥物對線粒體生物合成及活性氧物質(zhì)形成的影響[8]，而這些損害作用與患者化療前是否存在心功能不全及個體基因易感性有關(guān)，往往是不可逆的。第二類是以酪氨酸激酶抑制劑曲妥珠單抗為代表，這類藥物主要通過細(xì)胞內(nèi)縮血管物質(zhì)的釋放導(dǎo)致心功能的損害，停止使用該類藥物心功能即可部分恢復(fù)[9]。

2 超聲心動圖測量LVEF

LVEF是一個公認(rèn)的評估心臟收縮功能及心力衰竭患者預(yù)后的指標(biāo)，已被廣泛用于評估和監(jiān)測抗腫瘤藥物的心臟毒性。2014年美國超聲協(xié)會及歐洲心血管影像學(xué)會的專家共識建議，二維超聲心動圖測量LVEF時應(yīng)該用雙平面Simpson’s 法[7]，即在心尖四腔心和兩腔心切面，于舒張末期和收縮末期分別描記心內(nèi)膜緣，獲得左心室的舒張末容積和收縮末容積，計算得到LVEF。一項接受包括曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者的回顧性研究顯示，125例中有26例(32.9%)患者發(fā)生心臟毒性[10]。另有一項真實世界研究，納入499例人表皮因子受體2陽性、接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，以LVEF為標(biāo)準(zhǔn)，心臟毒性發(fā)生率為27%(133/499)，其中41%的患者心臟毒性出現(xiàn)在治療開始后的3個月內(nèi)，而大多數(shù)患者均有高齡、腎功能異常、其他藥物化療及放療史等危險因素[11]。

LVEF是一個容積相關(guān)參數(shù)，易隨心臟容積負(fù)荷狀態(tài)而發(fā)生改變；二維超聲心動圖測量LVEF的準(zhǔn)確性取決于心內(nèi)膜描計的準(zhǔn)確性，另外二維超聲心動圖測量LVEF 的方法容易發(fā)生變異，不易檢測左心室收縮功能的細(xì)微改變。研究者在提高化療患者LVEF檢測準(zhǔn)確性及敏感性方面做了許多工作。

對比聲學(xué)造影，超聲心動圖可提高心內(nèi)膜的可視度，增加測量LVEF的準(zhǔn)確性，但對于其在評估化療造成的心臟毒性作用中的地位仍未被化療指南、超聲心動圖協(xié)會指南等所認(rèn)可。三維超聲心動圖在數(shù)學(xué)模型、幾何假設(shè)、心室透視性等方面彌補二維超聲心動圖的不足，可以較為準(zhǔn)確而客觀計算LVEF，較二維超聲心動圖變異性更小。Walker等[12]在乳腺癌化療藥物致心臟毒性的研究中發(fā)現(xiàn)，與二維超聲心動圖相比，對于評估左心室舒張末期容積及LVEF，三維超聲心動圖與心臟磁共振具有更好的相關(guān)性。Thavendiranathan等[13]比較了二維超聲心動圖和三維超聲心動圖測量化療患者 LVEF 的可重復(fù)性，三維超聲心動圖的變異度為0.06，二維超聲心動圖則>0.1，三維超聲心動圖能更可靠地識別抗腫瘤藥物所致心臟毒性時LVEF 5% 的幅度變化。運動及藥物負(fù)荷超聲在預(yù)估化療藥物導(dǎo)致的亞臨床左室功能異常中也有一定的作用。Jarfelt等[14]的研究顯示，運動超聲心動圖可以檢測出化療后亞臨床心功能損害，23 例青春期前確診為急性淋巴細(xì)胞性白血病并行蒽環(huán)類藥物化療的患者，21年后進行運動負(fù)荷超聲心動圖檢查，靜息下LVEF及運動負(fù)荷下LVEF均較非化療人群低，其中運動負(fù)荷下LVEF的差異更加明顯(59.5% vs 77.3%,P<0.000 06)，其中10例患者運動負(fù)荷下LVEF較靜息有所下降。運動負(fù)荷超聲可通過測量運動負(fù)荷下的LVEF發(fā)現(xiàn)潛在的心肌損害，但不足之處在于腫瘤患者達(dá)到最大運動量有一定的困難，且可重復(fù)性較差，因而對于長期隨訪患者心功能變化存在局限。多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖因其可能對患者心功能產(chǎn)生不利影響，因而在臨床應(yīng)用中存在爭議。

利用LVEF評價心臟毒性局限性在于LVEF盡管有所下降，但仍在正常范圍內(nèi)，不利于早期發(fā)現(xiàn)心臟損害；此外，LVEF 明顯降低多發(fā)生于心臟毒性晚期，其功能損傷已經(jīng)難以逆轉(zhuǎn)。由此可見，LVEF 預(yù)測抗腫瘤藥物的心臟毒性既不敏感，特異性也不高，探索更敏感的其他超聲心動圖的參數(shù)用以評估亞臨床的心肌損害非常重要。

3 超聲心動圖檢測左心室舒張功能

臨床上常用的評價左心室舒張功能的指標(biāo)包括：(1)二尖瓣口多普勒血流頻譜：常用的參數(shù)有舒張早期峰值血流速度(E峰)和舒張晚期峰值血流速度(A峰)的比值(E/A)、E峰的減速時間等；(2)肺靜脈血流頻譜；(3)組織多普勒測量二尖瓣環(huán)舒張早期峰值運動速度E′；二尖瓣舒張早期峰值血流速度E峰與E′的比值(E/E′)等。其中組織多普勒方法為指南推薦評估左室舒張功能的主要方法，室間隔E′<7 cm/s；左室側(cè)壁E′<10 cm/s；平均E/E′>14為舒張功能異常。

左心室舒張功能相關(guān)指標(biāo)較LVEF在早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性方面有更好的敏感性[15-16]。對使用蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者的研究顯示，左心室舒張功能的減退可在化療結(jié)束后早期出現(xiàn)。Tassan-Mangina等[15]觀察了20例使用蒽環(huán)類藥物化療的惡性腫瘤患者發(fā)現(xiàn)，化療后早期(1～3個月)即可出現(xiàn)左心室舒張功能指標(biāo)，包括E峰、E/A 比值和E′的顯著降低，3～5 年后復(fù)查超聲心動圖發(fā)現(xiàn)，左心室舒張功能進一步惡化，并且出現(xiàn)LVEF 的降低。Lotrionte等[16]通過對39例接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者的研究顯示，在化療開始前、化療開始后6個月、12個月、24個月行超聲心動圖檢查，E峰、E′在隨訪過程中變化呈L型，而LVEF的變化曲線呈V型，提示化療后舒張功能的損害是持續(xù)性的，而收縮功能則有恢復(fù)的可能。

由于以E/A、E/E′、肺靜脈血流頻譜等參數(shù)判斷左心室舒張功能減退在正常人中也有一定的發(fā)生率(27.3%)[17]，因此左心室舒張功能指標(biāo)對于早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性的價值仍具有爭議。

4 STE測量應(yīng)變及應(yīng)變率

超聲心動圖STE是近幾年發(fā)展起來的新技術(shù)，在二維或三維圖像的基礎(chǔ)上，在室壁中選定一定范圍的感興趣區(qū)，隨著心動周期，分析軟件根據(jù)組織灰階自動逐幀追蹤上述感興趣區(qū)內(nèi)心肌組織像素的位置和運動，并與第一幀頻圖像中的位置相比較，計算各階段心肌的變形及變形速度，即心肌應(yīng)變(strain)和應(yīng)變率,包括縱向應(yīng)變(longitudinal strain,LS)、徑向應(yīng)變(radial strain,RS)、周向應(yīng)變(circumferential strain,CS)、應(yīng)變率、旋轉(zhuǎn)等多個運動參數(shù)，能夠客觀地反映心肌整體及局部功能的改變，有助于發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法無法檢測到的隱匿性心肌功能損害，檢測方法簡單可靠，重復(fù)性好，目前廣泛應(yīng)用于臨床和試驗研究。

不僅動物實驗證明，應(yīng)變及應(yīng)變率較LVEF更容易發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性[18]，多項臨床研究也顯示利用STE獲得應(yīng)變相關(guān)數(shù)據(jù)可以較LVEF更早發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心肌損害[19-20]。Kang等[19]對67例接受蒽環(huán)類藥物化療的淋巴瘤患者隨訪發(fā)現(xiàn)，利用二維STE于化療開始前、8個周期化療完成時(約5個月)LS[(-18.30±1.87)%vs(-16.18±1.92)%;P<0.01]、CS[(-20.37±2.89)%vs (-18.25±2.40)%，P<0.01]、RS[(39.95±5.79)% vs (36.15±5.79)%，P<0.01]均較基線值明顯下降，而此時LVEF并未發(fā)生明顯變化。上述研究表明采用應(yīng)變這一指標(biāo)評價心臟毒性較LVEF更敏感。

應(yīng)變主要包括LS、RS、CS等，探究某個方向應(yīng)變對總體應(yīng)變的貢獻及應(yīng)變下降界值對更早預(yù)警心臟毒性很有意義。Sawaya等[21]對81例人表皮因子受體2陽性接受蒽環(huán)類藥物及曲妥珠單抗等藥物治療的乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，每3個月對患者進行一次超聲心動圖檢查至15個月，根據(jù)CREC制定的標(biāo)準(zhǔn)，有26例(32%)患者發(fā)生了心臟毒性，同時顯示在蒽環(huán)類藥物治療完成時(4～6個治療周期)的LS對患者后續(xù)出現(xiàn)LVEF<50%有很強的預(yù)測價值(P<0.000 1)，LS<19%預(yù)測心臟毒性的敏感性和特異性分別為74%和73%，LS下降超過10%也是后續(xù)發(fā)生心臟毒性的一個預(yù)測指標(biāo)(P=0.011)，而RS和CS則不具有預(yù)測價值。Thavendiranathan等[22]通過對384例接受包含蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者的meta分析發(fā)現(xiàn)，整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)早期下降10%～15%對于后續(xù)發(fā)生的心臟毒性(心力衰竭或無癥狀LVEF下降)具有很強的預(yù)測價值(敏感性為78%～86%，特異性為79%～86%)，而整體徑向應(yīng)變(global radial strain,GRS)和整體周向應(yīng)變(global circumferential strain,GCS)的預(yù)測價值要遜于GLS。美國超聲協(xié)會及歐洲心血管影像學(xué)會的專家共識認(rèn)為，用2D-STE檢測GLS較基線值下降15%發(fā)生心臟損害的可能性大[7]。

三維STE基于實時全容積掃描，能夠同步顯示左室壁不同節(jié)段心肌的三維運動與變形，不但可以獲得斑點運動位移信息，還可以獲得心肌的三維圖像，在極短時間內(nèi)全面評估心肌功能，有望在早期發(fā)現(xiàn)亞臨床的心功能改變。Zhou等[23]針對三維超聲心動圖進行的可重復(fù)性研究顯示，三維STE優(yōu)于二維STE，原因是三維STE可以提供更準(zhǔn)確的心肌運動信息，且新的分析軟件可以提供更全面的研究數(shù)據(jù)分析。一項對59例使用蒽環(huán)類藥物進行治療的乳腺癌及淋巴瘤患者的研究顯示[24]，利用三維STE檢測，在化療開始后12周即可發(fā)現(xiàn)LS、RS、CS的改變，而此時LVEF還沒發(fā)生變化，多因素Logistic回歸分析提示LS是發(fā)生后續(xù)心臟損害的獨立預(yù)測因子(OR=1.09,P=0.04)，ROC曲線提示LS下降 13.7%對預(yù)測后續(xù)發(fā)生心臟毒性的敏感性為88%，特異性為71%[24]。雖然STE技術(shù)有明顯的優(yōu)勢，但也有一定的缺陷，如分辨率不高、對有呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者追蹤存在一定難度等。

近年來，也有學(xué)者利用STE對左心室舒張功能進行檢測。Stoodley等[25]觀察了52例接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌者，在化療開始前1周和化療完成后1周行二維STE，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在化療后舒張早期應(yīng)變率峰值顯著降低[(1.00±0.24)s-1vs(0.90±0.22)s-1，P<0.05]，化療后LVEF<55%的患者(n=14)舒張早期應(yīng)變率峰值下降更為明顯[(1.04±0.19)s-1vs(0.80±0.17)s-1，P<0.01]。Yoon等[26]對40例接受蒽環(huán)類藥物化療并進行干細(xì)胞移植的白血病患兒研究發(fā)現(xiàn)，治療前后(中位數(shù)時間9.2個月)LVEF未發(fā)生明顯下降，而周向收縮應(yīng)變和周向收縮應(yīng)變率顯著下降，同時周向舒張應(yīng)變率(P<0.001)及整體縱向舒張應(yīng)變率(P<0.001)也顯著下降，但其對遠(yuǎn)期心功能預(yù)測價值仍需要繼續(xù)隨訪。

5 其他技術(shù)及參數(shù)

聲學(xué)密度定量通過檢測心肌背向散射積分(integrated backscatter,IBS)，可以發(fā)現(xiàn)心肌組織結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)微變化。Barutca等[27]通過對20例使用5-氟尿嘧啶化療患者觀察發(fā)現(xiàn)，與化療開始時相比，化療開始后48 h左心室前壁、后壁的IBS有明顯的下降(P<0.003)，但在化療開始后第15天IBS即恢復(fù)至基線水平(P<0.05)。Romano等[28]在通過對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物累積劑量達(dá)到16 mg/kg時標(biāo)準(zhǔn)化平均心肌IBS(心肌IBS/心包IBS,評價與心肌組成成分相關(guān)的絕對回聲強度)可明顯升高，且對心肌膠原含量具有預(yù)測作用。

定量組織速度成像技術(shù)是一種基于組織多普勒的新技術(shù)，通過分析左室各節(jié)段長軸方向的心肌多普勒速度曲線和位移曲線，評價左心室的收縮和舒張功能。張穎等[29]對30例用表阿霉素化療患者的研究發(fā)現(xiàn)，二尖瓣環(huán)水平的收縮期峰值速度Vs、收縮期加速度a在累積量達(dá)300 mg/m2時明顯降低(P<0.05)，舒張期峰值速度Ve在累積量達(dá)到225 mg/m2時即有顯著降低(P<0.05)，而E/A、LVEF在累積量分別達(dá)到375 mg/m2和375 mg/m2才發(fā)生明顯變化，提示定量組織速度成像技術(shù)比傳統(tǒng)方法更敏感地發(fā)現(xiàn)左心室收縮和舒張功能的改變。

心肌做功指數(shù)(myocardial performance index,MPI)又稱Tei指數(shù)，是一項綜合評價心臟收縮和舒張整體功能的指標(biāo)，為等容收縮時間(isovolumic contraction time，ICT)、等容舒張時間(isovolumic relaxation time，IRT)之和與射血時間 (ejection time，ET)的比值，即MPI=(ICT+IRT)/ET。有學(xué)者對100例用蒽環(huán)類藥物化療患者的研究發(fā)現(xiàn)，17.7%的患者LVEF出現(xiàn)明顯下降，而78.8%有 Tei指數(shù)明顯下降，且發(fā)生在化療開始后1個月，但Tei指數(shù)下降對這部分患者的臨床意義需要繼續(xù)隨訪和研究[30]。

總之，上述指標(biāo)在抗腫瘤藥物導(dǎo)致心功能損害方面的研究較少，與后續(xù)臨床心臟毒性發(fā)生的相關(guān)性尚需進一步探討。

6 結(jié)語

超聲心動圖因其無創(chuàng)、經(jīng)濟、普及性高等獨特優(yōu)勢，在監(jiān)測抗腫瘤藥物造成的心臟毒性中起著重要作用。傳統(tǒng)的超聲心動圖指標(biāo)LVEF評價抗腫瘤藥物心臟毒性仍被普遍接受，但其不能發(fā)現(xiàn)早期的心臟損害，在臨床應(yīng)用有一定的局限。普通超聲心動圖測量的舒張功能相關(guān)指標(biāo)較LVEF敏感性高，但特異性不高。新出現(xiàn)的依托于STE的應(yīng)變及應(yīng)變率測量可以發(fā)現(xiàn)隱匿性心肌損害，對于早期發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物導(dǎo)致的亞臨床左心室功能異常具有獨特的作用，有望在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

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Advancement of Echocardiography in Evaluation of Anti-cancer Drugs Induced Cardiac Toxicity

WANG Lingli ,CHEN Shaomin,LI Zhaoping

(DepartmentofCardiology,PekingUniversityThirdHospital;KeyLaboratoryofCardiovascularMolecularBiologyandRegulatoryPeptides,MinistryofHealth,Beijing100191,China)

汪羚利(1991—)，在讀碩士，主要從事超聲心動圖研究。Email:wangll2015@126.com

陳少敏(1981—)，主治醫(yī)師，博士，主要從事超聲心動圖、冠心病等心血管疾病研究。Email:chenshaomin1999@163.com

李昭屏(1959—)，教授，博士生導(dǎo)師，博士，主要從事超聲心動圖、高血壓、心力衰竭等心血管疾病研究。Email:zhaoping1223@163.com

2016-04-06

2016-05-12