黃靜靜 綜述 羅助榮 審校

(福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350000)

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注射用尼可地爾在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用進(jìn)展

黃靜靜 綜述 羅助榮 審校

(福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350000)

近十年來，中國急性心肌梗死的入院率上升，但住院期間病死率并未減少[1]。急性冠狀動脈綜合征(ACS)是心血管疾病的危重癥，盡早行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)并開通犯罪血管是減少心肌梗死面積、降低病死率和住院期間并發(fā)癥的最重要的手段[2]。然而PCI后仍有5%～20%患者存在心肌微循環(huán)灌注不足，引起死亡、惡性心律失常、非致死性心肌梗死等不良心血管事件，影響其近期及遠(yuǎn)期預(yù)后。目前已證實ATP敏感性鉀離子通道的開放具有心肌保護(hù)作用，尼可地爾是ATP敏感性鉀離子通道開放劑且其具有有機硝酸酯基結(jié)構(gòu)，可作為ACS患者行PIC中的輔助用藥，對改善微循環(huán)、保護(hù)心肌的作用已得到臨床越來越廣泛的應(yīng)用，現(xiàn)就注射用尼可地爾在ACS治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 尼可地爾的藥理學(xué)特性

尼可地爾的化學(xué)名為N-(2-羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，包含煙酰胺和硝酸基兩個基團，是臨床上第一個有硝酸酯樣作用且有效的ATP敏感性鉀離子通道開放劑，在ACS中的心肌保護(hù)機制上存在以下幾種方式。

1.1 ATP敏感性鉀離子通道開放作用

尼可地爾具有ATP敏感性鉀離子通道開放的功能，能夠在ACS中產(chǎn)生心肌預(yù)適應(yīng)，減輕心臟后負(fù)荷，改善近期和長期心肌預(yù)后。

1.1.1 減輕線粒體內(nèi)鈣超載

ATP敏感性鉀離子通道存在兩種類型：肌纖維膜型(sarc-KATP通道)和線粒體型(mito-KATP通道)。有報道提出ATP敏感性鉀離子通道在以mito-KATP通道為主時，被激活的通道抑制鈣離子流入胞漿內(nèi)，減輕心臟前負(fù)荷，從而保證了心肌對抗缺血性損害[3]；也有新的證據(jù)表明，以sarc-KATP通道為開口，通過與線粒體一個特定的鈣離子相互作用，減輕鈣超載，防止應(yīng)力期間心肌細(xì)胞凋亡及線粒體損傷[4]；但無論是哪種類型通道的開放，均能使線粒體內(nèi)鈣離子減少，保護(hù)線粒體從而減輕心肌損害。

1.1.2 減少氧自由基生成

氧自由基的大量生成和/或脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可引起微循環(huán)中微血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和通透性平衡失調(diào)、黏附分子表達(dá)增加，最終引起微血管循環(huán)障礙。ATP敏感性鉀離子通道的開放能夠抑制線粒體內(nèi)的氧化劑生成，阻斷生成氧自由基，改善微循環(huán)障礙，減少心肌細(xì)胞死亡，并用5-羥基葵酸鹽即鉀離子通道阻滯劑證實其獨特性[5]。

1.1.3 使線粒體細(xì)胞膜的超極化

心肌缺血過程中會激活腺苷受體并通過G蛋白偶聯(lián)作用開放KATP通道，引起細(xì)胞膜的超極化，抑制了電壓依賴性鈣離子通道的開放，減少細(xì)胞外鈣內(nèi)流，加速清除細(xì)胞內(nèi)游離的鈣離子，阻止膜的缺氧去極化，降低ATP消耗和乳酸的產(chǎn)生，減少心肌收縮，維持心肌能量平衡，達(dá)到保護(hù)心肌的目的[6-7]。

1.1.4 減輕微血管的損害

微血管阻力的增加引起的微循環(huán)障礙是造成心肌缺血的重要因素之一，其主要受到KATP通道的調(diào)節(jié)，在100 μm以下的冠狀血管可由鉀離子通道開放劑擴張，減輕微循環(huán)阻力，從而改善微循環(huán)障礙[8-9]；在微血管與微血流水平上發(fā)生的功能或器質(zhì)性紊亂引起的微循環(huán)障礙，發(fā)生毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管外間質(zhì)水腫，造成心肌的損害；在Ozcan的研究中證實了鉀離子通道的開放可減輕心肌細(xì)胞纖維變性和間質(zhì)水腫，維持線粒體的完整性，減輕微循環(huán)障礙引起的損傷[10]。

1.2 尼可地爾的硝酸酯樣作用

此外，在結(jié)構(gòu)上尼可地爾還屬于硝酸鹽化合物。與硝酸鹽類似，尼可地爾能激活胞漿鳥苷酸環(huán)化酶，使鳥苷酸細(xì)胞水平增多和胞漿鈣減少，減輕鈣超載，使血管平滑肌松弛，舒張冠狀動脈，且無硝酸鹽耐藥性的缺點[11]。

2 尼可地爾在ACS中的應(yīng)用

2.1 緩解心絞痛

冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾的方式使心絞痛在較短時間內(nèi)得到緩解并且改善缺血心肌的心電圖變化[12]；通過測定評估冠狀動脈末梢血管血流情況的血流儲備分?jǐn)?shù)，比較在冠狀動脈為40%～70%狹窄的心絞痛患者應(yīng)用ATP與尼可地爾所產(chǎn)生的差異性，證實了冠狀動脈注入尼可地爾能增加更大的冠狀動脈血流量，誘導(dǎo)末梢血管的最大充血量，從而改善因心肌缺血造成的心絞痛癥狀[13]。然而，心絞痛患者冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾(球囊擴張前2 mg，支架術(shù)后2 mg)后，對圍手術(shù)期心肌梗死產(chǎn)生較少積極影響，可能與案例數(shù)量的不足及冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾劑量、注射時間的長短、血藥濃度和半衰期過短等有關(guān)[14]。

2.2 減輕圍手術(shù)期心肌損傷

在PCI的過程中可由支架或球囊的擴張造成冠狀動脈內(nèi)皮損傷，激活血小板，促進(jìn)血栓形成和局部炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致圍手術(shù)期心肌損傷。對于急性心肌梗死患者擇期PCI前靜脈滴注尼可地爾可降低圍手術(shù)期心肌損傷的發(fā)生率[15]；而且靜脈內(nèi)+冠狀動脈內(nèi)注入尼可地爾的方式增加了心肌梗死患者校正TIMI幀數(shù)及ST段回落指數(shù)，減輕心肌損害[16]。目前已有多項研究證實了注射用尼可地爾應(yīng)用于ACS圍手術(shù)期中的有效性和安全性，多個國家的相關(guān)研究均提示尼可地爾能使圍手術(shù)期心血管終點事件如冠心病死亡、非致死性的心肌梗死等發(fā)生率顯著降低[17-18]，同時改善校正的TIMI血流幀數(shù)、ST段回落等次級終點事件[16]；顯示出尼可地爾對于圍手術(shù)期心肌保護(hù)的優(yōu)勢，此外，尼可地爾還具有不良反應(yīng)少、耐受性好的特點[19]。

2.3 改善無復(fù)流、慢血流現(xiàn)象

慢血流是指除外嚴(yán)重冠狀動脈狹窄、心肌病、心肌橋、瓣膜病、結(jié)締組織病等諸多因素及病理改變的情況下，在冠狀動脈造影中未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在明顯病變而冠狀動脈血流灌注明顯延遲的現(xiàn)象[20]；靜脈滴注尼可地爾的方式改善急性心肌梗死患者的心臟功能及發(fā)揮缺血性預(yù)處理作用，減少無復(fù)流或慢血流的發(fā)生率；尼可地爾可改善患者心臟交感神經(jīng)活性，有助于防止左心室重構(gòu)，改善心肌長期預(yù)后，考慮與無復(fù)流或慢血流發(fā)生率降低有關(guān)[21]；一項薈萃分析中入選17項靜脈內(nèi)注射或者冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾的研究，結(jié)果均顯示尼可地爾能減少TIMI血流低分級(TIMI≤2級)，有效地改善冠狀動脈微循環(huán)及心肌梗死后的心功能，預(yù)防無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，但該薈萃分析入選的10例文獻(xiàn)中未能得出劑量與血流恢復(fù)情況的關(guān)系[22]；尼可地爾的單獨應(yīng)用減少了無復(fù)流、慢血流現(xiàn)象的發(fā)生，PCI前同時冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾2 mg和山莨菪堿2 mg，發(fā)現(xiàn)尼可地爾聯(lián)合山莨菪堿也可改善行PCI后的急性心肌梗死患者心肌再灌注損傷中無復(fù)流現(xiàn)象，且是維持心臟功能的有效手段[23]。

3 總結(jié)

目前就中國注射用尼可地爾在ACS治療情況而言，以靜脈內(nèi)滴注為主，尚未有關(guān)于冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾使用的報道。冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾的方式，在治療ACS中，能將藥物更快、更精準(zhǔn)地注入犯罪血管，在較短時間內(nèi)即可引起冠狀動脈內(nèi)血流量的增加，與靜脈注射用類似藥物ATP相比，也更安全[24]；注射用尼可地爾在ACS治療領(lǐng)域存在較大的發(fā)展空間，冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾的安全性和在臨床上發(fā)揮的作用已有大量文獻(xiàn)驗證，中國尚無冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾的相關(guān)報道，對于冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾在治療ACS時的劑量、速度、評價效果等方面的標(biāo)準(zhǔn)，仍需廣大專家學(xué)者的共同努力和研討。

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Progress in Use of Injected Nicorandil in Acute Coronary Syndrome

HUANG Jingjing,LUO Zhurong

(FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350000,Fujian,China)

福建省科技計劃重點項目(2015Y5008)

黃靜靜(1990—),在讀碩士，主要從事冠心病、心力衰竭研究。Email:14759153910@163.com

羅助榮，Email：mdlzrong@126.com

2016-03-29