王駿成　勞向明

510060 廣州，中山大學(xué)腫瘤防治中心(華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心)肝膽科，在讀碩士研究生(王駿成)

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·綜述·

HBV相關(guān)肝癌TACE術(shù)后HBV DNA及肝功能變化的研究進(jìn)展

王駿成勞向明

510060 廣州，中山大學(xué)腫瘤防治中心(華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心)肝膽科，在讀碩士研究生(王駿成)

【摘要】對(duì)于不可切除的肝細(xì)胞肝癌(HCC)，肝動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞術(shù)(TACE)是一重要治療手段。大多數(shù)HBV相關(guān)性HCC患者有肝纖維化或肝硬化等基礎(chǔ)性疾病，TACE有可能導(dǎo)致HBV再激活，誘發(fā)慢性肝炎急性發(fā)作，甚至引發(fā)肝功能失代償。目前有關(guān)TACE對(duì)HBV變化影響的報(bào)道不多，且臨床上對(duì)于抗病毒治療在TACE中的應(yīng)用尚無統(tǒng)一指南。為了總結(jié)相關(guān)的研究進(jìn)展，該文綜述了HBV相關(guān)性HCC患者TACE術(shù)后HBV DNA和肝功能的變化情況。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒；肝細(xì)胞肝癌；肝動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞術(shù)；HBV再激活

Transcatheter arterial chemoembolization；HBV reactivation

肝癌是全球范圍內(nèi)第六大常見癌癥和第三大癌癥死亡常見原因[1]。2010年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肝癌在我國的發(fā)病率及病死率仍較高[2]。肝細(xì)胞肝癌(HCC)占原發(fā)性肝癌的90%以上。在肝癌高發(fā)地區(qū)，HBV感染在肝癌病因?qū)W中占有重要地位，在肝癌患者體內(nèi)?？蓹z測到HBV的感染[3]。在我國，近90%的HCC 患者合并有慢性乙型病毒性肝炎，“慢性乙型病毒性肝炎-肝炎后肝硬化-原發(fā)性HCC”三部曲是我國大多數(shù)HCC 患者的疾病發(fā)展過程。HBV持續(xù)感染是HCC發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，更是HCC患者死亡的危險(xiǎn)因素[4]。對(duì)于早期的肝癌，治愈性治療方法包括肝切除、移植和消融；但是對(duì)于一些不能接受根治性治療、相對(duì)較晚期的肝癌，肝動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞術(shù)(TACE)已經(jīng)成為一種重要而有效的治療方法[5-6]。

一、TACE對(duì)HBV DNA影響的研究現(xiàn)狀

眾所周知，對(duì)某些血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的HBV感染患者行全身化學(xué)治療，可出現(xiàn)HBV的再激活，引起免疫介導(dǎo)的HBV感染肝細(xì)胞大量壞死及肝功能進(jìn)行性下降, 出現(xiàn)ALT、膽紅素升高, 最終產(chǎn)生程度不一的肝損害, 如肝炎發(fā)作、肝衰竭, 甚至死亡[7-8]。因此，臨床指南建議HBsAg陽性的患者在接受化學(xué)治療或免疫抑制治療的過程中(無論HBV DNA水平是多少)可預(yù)防性服用核苷(酸)類似物并持續(xù)到化學(xué)治療結(jié)束后的第12個(gè)月[9-10]。

目前對(duì)于肝癌系統(tǒng)性全身化學(xué)治療引起HBV再激活的報(bào)道很少。在一系統(tǒng)性全身化學(xué)治療進(jìn)展期HCC患者的前瞻性研究中，HBsAg陽性的患者中有58%出現(xiàn)肝炎，且36%是由HBV再激活所引起；30%患者死因與HBV再激活有關(guān)[11-13]。有關(guān)TACE治療肝癌對(duì)于HBV再激活影響的報(bào)道亦不多，且存在爭議。有別于全身系統(tǒng)性化學(xué)治療，TACE作為一種局部的動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞術(shù)，術(shù)中所用的化學(xué)治療藥物劑量較靜脈化學(xué)治療小，且很少合并使用皮質(zhì)類固醇激素及單克隆抗體。TACE的常規(guī)過程包括碘油化學(xué)治療(將碘化油與化學(xué)治療藥物充分混合成乳劑)和栓塞。理論上，碘油化學(xué)治療可以使化學(xué)治療藥物高濃度聚集在腫瘤內(nèi)；同時(shí)，栓塞劑能阻斷供應(yīng)腫瘤的血管，引起腫瘤缺血性壞死[14-15]。它是否足以對(duì)機(jī)體的免疫造成明顯的抑制，破壞機(jī)體的相對(duì)免疫平衡從而激活HBV，或存在其它的機(jī)制激活HBV目前仍有爭論。與系統(tǒng)性全身化學(xué)治療引起HBV再激活不同，近年來才出現(xiàn)TACE影響HBV DNA的相關(guān)報(bào)道[16]。大多數(shù)研究表明在TACE后可出現(xiàn)HBV再激活[17-21]。但有些報(bào)道則顯示TACE后HBV再激活的比率較低[22-24]。甚至有些報(bào)道顯示，TACE后HBV DNA水平出現(xiàn)了下降的情況[25-27]。

此外， TACE在有效治療肝癌的同時(shí)，亦可能產(chǎn)生相應(yīng)的并發(fā)癥[28]。TACE相關(guān)肝損傷是TACE術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率約22.4%～66.7%[29]。盡管大多數(shù)肝損傷是一過性的，但一些嚴(yán)重的肝損傷患者會(huì)出現(xiàn)不可逆肝功能失代償，甚至死亡[30]。

二、TACE治療后HBV DNA的變化

1. HBV再激活

HBV DNA或HBeAg在乙型病毒性肝炎康復(fù)者或者非活動(dòng)性HBsAg攜帶者血清中再次出現(xiàn)，或者HBV DNA水平在復(fù)制階段的慢性乙型病毒性肝炎患者血清中，相比基線增加超過10倍，均被認(rèn)為是HBV再激活[31-32]。在中國慢性乙型病毒性肝炎防治指南(2015年)中，將此術(shù)語定義為乙型病毒性肝炎再活動(dòng)(Reactivation of hepatitis B)：在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者中， HBV DNA升高≥ 2 log10IU/ml，或者基線HBV DNA陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥ 100 IU/ml，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥ 20 000 IU/ml[33]。HBV再激活可無癥狀，但往往伴隨轉(zhuǎn)氨酶水平的增高和肝臟炎癥性壞死，出現(xiàn)慢性乙型病毒性肝炎急性發(fā)作，偶爾也可能引發(fā)致命性的肝衰竭。

研究表明，類似血液系統(tǒng)惡性腫瘤的全身性化學(xué)治療，對(duì)于HBsAg陽性的HCC患者進(jìn)行TACE也存在誘發(fā)HBV再激活可能。在TACE治療中，單克隆抗體和皮質(zhì)類固醇激素應(yīng)用較少，應(yīng)用阿霉素和表阿霉素卻很常見，它們均能引起HBV的再激活[34-35]。Jang等[17]發(fā)現(xiàn)，多次TACE后(平均周期數(shù)>5)HBV激活率可達(dá)33.7%。有報(bào)道表明，在與HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再激活中，TACE是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[18, 36]。有研究者對(duì)比了經(jīng)TACE和肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(TAE) 對(duì)原發(fā)性肝癌患者HBV DNA的影響，發(fā)現(xiàn)TACE組出現(xiàn)HBV的再激活，而TAE組HBV DNA則無明顯變化，該研究者認(rèn)為此原因可能為TACE組使用了化學(xué)治療藥物[37]。Jang等[38]發(fā)現(xiàn)高病毒血癥和高強(qiáng)度治療是影響HBV再激活的最主要危險(xiǎn)因素。隨著治療強(qiáng)度的提升，HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)以及再激活的嚴(yán)重程度增加；此外，反復(fù)多次TACE治療可能加重免疫抑制，進(jìn)而引發(fā)HBV再激活。韓聚強(qiáng)等[21]發(fā)現(xiàn)，TACE后HBV再激活與腫瘤直徑大小及術(shù)前是否接受抗病毒治療等因素有關(guān)；肝癌腫瘤直徑較大的患者，要重點(diǎn)監(jiān)測并積極進(jìn)行強(qiáng)效抗病毒治療，以防HBV再激活。倪全法等[20]研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)前HBV DNA>104copies/ml及治療后免疫功能抑制是促使HBV再活化的危險(xiǎn)因素。對(duì)于HBsAg陽性的HCC患者，TACE后HBV再激活發(fā)生的幾率為14.5%～40.5%，這可能與研究設(shè)計(jì)、HBV DNA檢測方法、對(duì)HBV再激活的定義、介入次數(shù)、化學(xué)治療藥物的使用不同以及入選患者的差異等因素有關(guān)[17-21]。

對(duì)于隱匿性HBV感染患者，TACE術(shù)后HBV再激活的可能性依然存在。Peng等[39]報(bào)道了43例HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，在行TACE治療后，有4例(9.3%)發(fā)生HBV再激活，并伴有輕度或中度肝炎。這些患者在服用拉米夫定后均好轉(zhuǎn)。在一個(gè)案報(bào)道中，1例HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者在接受了3次TACE后，其HBsAg轉(zhuǎn)為陽性并伴有ALT和AST的升高。服用恩替卡韋治療2個(gè)月后達(dá)到臨床治愈[36]。因此該研究者認(rèn)為，隱匿性HBV感染者TACE術(shù)后應(yīng)該密切監(jiān)測ATL、HBsAg和HBV DNA的變化，一旦發(fā)生HBV的再激活應(yīng)立即予以抗病毒治療。Jang等[40]報(bào)道了一組HBsAg陰性的HCC患者，在接受TACE治療后HBV再激活率為11%。值得注意的是，此研究中HBV再激活主要發(fā)生在高強(qiáng)度的TACE治療后，而在常規(guī)的TACE治療中卻很少出現(xiàn)。因此，對(duì)于有慢性乙型病毒性肝炎史的HCC患者，在行高強(qiáng)度TACE治療后，HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)較高，嚴(yán)密監(jiān)測很有必要。周佳美等[41]探討了預(yù)防性抗病毒治療對(duì)接受TACE的HBV DNA陰性的HBV相關(guān)性HCC患者的效果，結(jié)果顯示，在對(duì)照組(無接受預(yù)防性抗病毒治療)中，有50%的患者HBV DNA轉(zhuǎn)為陽性，16.7%的患者出現(xiàn)肝衰竭；而在預(yù)防性使用抗病毒藥物的患者中，僅有10%的患者HBV DNA轉(zhuǎn)為陽性，因此周佳美等建議接受TACE治療前應(yīng)預(yù)防性使用抗病毒治療。

2. HBV DNA無變化或下調(diào)

盡管多數(shù)研究表明TACE術(shù)后能引起HBV再激活，但也有少量研究顯示TACE術(shù)后HBV DNA水平無明顯變化甚至下降。Nagamatsu等[24]發(fā)現(xiàn)，無論患者是否出現(xiàn)肝功能異常，TACE治療前后HBV DNA水平并無明顯變化。Xu等[42]開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，沒有接受抗病毒治療的對(duì)照組在行TACE治療后，11.2%患者的HBV DNA水平下降。HCC患者TACE術(shù)后HBV DNA下降的比例為11.2%～47.1%[25-27, 42-43]。Xu等[26]的研究結(jié)果表明，當(dāng)HBV DNA>105copies/ml時(shí)，TACE術(shù)后出現(xiàn)HBV DNA下降的比例更高。賈興旺等[43]對(duì)比了44例HBV陽性患者TACE前后HBV DNA載量的變化，結(jié)果顯示全組患者治療后HBV DNA載量顯著低于治療前。TACE術(shù)后HBV DNA下降的具體機(jī)制尚未明確，一個(gè)可能的解釋是在慢性肝病的疾病自然進(jìn)程中HBV DNA水平會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性波動(dòng)，與TACE并無關(guān)系[44]。

三、TACE治療后肝功能的變化

HBV的再激活會(huì)導(dǎo)致肝功能惡化。Jang等[17]的研究結(jié)果顯示，10.5%(3/28)的HBV再激活患者死于肝功能失代償。在TACE術(shù)后不行抗病毒治療的患者中，40.5%(15/37)發(fā)生HBV再激活，這些HBV再激活的患者中有73.3%(11/15)出現(xiàn)活動(dòng)性肝炎[18]。亦有研究表明，在TACE術(shù)后HBV再激活的患者中， ALT、AST、白蛋白、凝血酶原時(shí)間和Child-Pugh分級(jí)水平更趨于不良狀態(tài)，肝衰竭發(fā)生率更高[45]。此外， HBV再激活也是肝損傷的危險(xiǎn)因素。

然而，造成TACE術(shù)后肝功能損傷的原因很多，并不僅僅是單純由HBV的再激活所引起[29, 45]。Jang等[17]的研究結(jié)果表明，基礎(chǔ)肝功能水平會(huì)影響TACE術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率。Nagamatsu等[24]發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽性與肝功能受損相關(guān)，而且TACE治療前后HBV DNA并無明顯變化。此外，不同的化學(xué)治療藥物也有可能影響肝功能。介入過程中往往將導(dǎo)管超選擇性插至供瘤血管，絕大部分化學(xué)治療藥物進(jìn)入腫瘤病灶內(nèi)，但由于可能存在返流及動(dòng)門脈瘺或交通支，仍有少量化學(xué)治療藥物會(huì)流入腫瘤周圍正常肝組織內(nèi)，對(duì)正常的肝組織造成影響。Huo等[46]則認(rèn)為TACE的直接作用(通常由栓塞引起缺血導(dǎo)致)可引起肝功能異常。TACE術(shù)后，碘化油可能沉積于正常肝組織的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，引起肝細(xì)胞缺血、缺氧，導(dǎo)致肝功能受損。而缺氧可導(dǎo)致肝組織產(chǎn)生自由基，從而激活溶酶體系統(tǒng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞的ATP酶功能障礙，細(xì)胞膜溶解斷裂，對(duì)化學(xué)毒性耐受性降低，加重化學(xué)治療藥物對(duì)肝功能的損傷，形成惡性循環(huán)[29]。TACE術(shù)后45%的患者可出現(xiàn)缺血性肝炎。缺血性肝炎通常在TACE術(shù)后即發(fā)生，并且維持一段時(shí)間。因此，很難判斷TACE術(shù)后出現(xiàn)的肝炎是缺血性肝炎還是由HBV再激活引起。TACE所引起的肝功能損傷很可能是多因素綜合作用的結(jié)果[47]。TACE術(shù)后密切監(jiān)測HBV DNA和肝功能變化十分必要。

四、小結(jié)

TACE存在誘發(fā)HBV再激活以及引起肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。HBV再激活可能引起肝功能損傷，甚至導(dǎo)致肝衰竭，因此術(shù)后必須密切監(jiān)測HBV DNA及肝功能的變化。對(duì)于接受TACE治療的HBV相關(guān)性HCC患者，不論HBV DNA陽性或陰性，目前的觀點(diǎn)傾向于盡早行抗病毒治療，以降低HBV DNA水平，減少HBV再激活發(fā)生率；對(duì)于沒有使用抗病毒藥物的患者，在出現(xiàn)HBV激活時(shí)必須及時(shí)使用[48]。然而，目前該領(lǐng)域尚有許多問題有待闡明，包括HBV DNA變化的機(jī)制、抗病毒治療的指征、抗病毒藥物的選擇及優(yōu)化方案的選擇等，仍需進(jìn)一步通過臨床研究以提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并予以總結(jié)。

注：本文部分內(nèi)容以英文首次在線發(fā)表于2016年的Digestive Diseases and Sciences雜志：“Changes of HBV DNA after chemoembolization for hepatocellular carcinoma and the efficacy of antiviral treatment.”[DOI:10.1007/s 10620-016-4167-5].

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(本文編輯：洪悅民)

Research progress on HBV DNA and liver function changes after TACE of HBV-induced hepatocellular carcinoma

WangJuncheng,LaoXiangming.

DepartmentofHepatobiliaryOncology,SunYat-senUniversityCancerCenter;StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina;CollaborativeInnovationCenterforCancerMedicine,Guangzhou510060,ChinaCorrespondingauthor,LaoXiangming,E-mail:laoxming@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is an important therapeutic modality for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). A majority of patients diagnosed with HBV (hepatitis B virus)-related HCC suffered from liver fibrosis or cirrhosis. TACE may have a potential to reactivate HBV, induce acute onset of chronic hepatitis or even hepatic decompensation. Currently, few studies reported the effect of TACE upon HBV variations. There is no consensus guideline on the application of anti-viral therapy in TACE in clinical settings. In this article, the changes in the HBV DNA and liver function after TACE in HBV-related HCC patients were briefly summarized.

【Key words】Hepatitis B virus；Hepatocellular carcinoma；

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.05.003

(收稿日期：2016-02-03)

通訊作者，勞向明，E-mail:laoxming@mail.sysu.edu.cn