李溪月綜述，程慶豐審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400016）

影響原發(fā)性醛固酮增多癥篩查試驗(yàn)準(zhǔn)確性的因素探討

李溪月綜述，程慶豐△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400016）

醛固酮增多癥/診斷；醛固酮；腎素；綜述

原發(fā)性醛固酮增多癥（簡稱原醛癥）是腎上腺皮質(zhì)病變導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）紊亂的一種內(nèi)分泌疾病。原醛癥以血漿高醛固酮水平和低腎素水平為主要特征，以高血壓伴（或不伴）低血鉀為主要臨床表現(xiàn)［1］。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在難治性高血壓患者中原醛癥所致高血壓占11%以上［2-3］。同時，原醛癥也是目前繼發(fā)性高血壓的最常見內(nèi)分泌系統(tǒng)病因［4］。大量臨床研究證實(shí)，原醛癥引發(fā)的藥物難以控制的持續(xù)高血壓是造成患者心、腦、腎等靶器官損害的重大風(fēng)險［5-6］。因此，如何做到早期確診對確定臨床治療方案及預(yù)后顯得尤為重要［7］。篩查試驗(yàn)作為原醛癥診斷的第一步，國內(nèi)外臨床指南中均已明確了其重要價值［8-10］。篩查試驗(yàn)主要采用血漿醛固酮（plasma aldosteron concentration，PAC）/腎素活性（plasma renin activity，PRA）或PAC/直接腎素濃度（direct renin concentration，DRC）。然而目前有研究表明，藥物、電解質(zhì)、特殊生理或病理狀態(tài)、年齡及血液樣品的保存條件等均可在不同程度上影響篩查試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，故正確識別影響因素對原醛癥的診斷具有重要臨床意義［11］。本文就這些影響篩查試驗(yàn)準(zhǔn)確性的因素作一綜述。

1　藥物因素的影響

1.1抗高血壓藥物可引起篩查試驗(yàn)結(jié)果假陽性的降壓藥包括β受體阻滯劑（如美托洛爾、阿替洛爾、普萘洛爾等）、中樞α-2受體激動劑（如α-甲基多巴、可樂定等）。二者均可降低PAC、PRA、DRC，但由于PRA或DRC的降低幅度較PAC更大，醛固酮與腎素比值（aldosterone to renin ratio，ARR）升高，因此，篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性?？梢鸷Y查試驗(yàn)結(jié)果假陰性的降壓藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利、依那普利、福辛普利等）、血管緊張素受體拮抗劑（如氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等）、二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等）、排鉀利尿劑（如呋塞米、氫氯噻嗪、環(huán)戊氯噻嗪等）、保鉀利尿劑（如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等）。該類藥物均可降低PRA、DRC，盡管其對PAC的影響不盡一致，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑可降低PAC，而排鉀利尿劑、保鉀利尿劑可升高PAC，但這些藥物的總體效應(yīng)均能引起ARR降低，造成篩查試驗(yàn)結(jié)果假陰性。腎素抑制劑（如阿利吉侖）對篩查試驗(yàn)結(jié)果的影響較為特殊，其可降低PAC、PRA，但可升高DRC，因此，服用腎素抑制劑的患者利用PAC/PRA進(jìn)行篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性，利用PAC/DRC進(jìn)行篩查試驗(yàn)結(jié)果則呈假陰性［12］。對篩查試驗(yàn)結(jié)果影響較小的藥物主要為α受體阻滯劑（如鹽酸哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸特拉唑嗪等）、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑（如維拉帕米緩釋片）和血管舒張劑（如肼苯噠嗪），因上述藥物作用靶點(diǎn)很少來源于RAAS，因此，可用于控制擬行原醛癥篩查試驗(yàn)的高血壓患者的血壓。鑒于高血壓是原醛癥最常見的臨床表現(xiàn)，而常用抗高血壓藥物對原醛癥篩查試驗(yàn)具有明顯影響，臨床醫(yī)生對服用降壓藥物的可疑原醛癥患者進(jìn)行篩查試驗(yàn)時應(yīng)格外注意降壓藥物對篩查試驗(yàn)的影響。由于不同類型降壓藥物對RAAS的影響有差異，服用不同降壓藥高血壓患者的停藥時間也應(yīng)有所不同：對服用螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶及排鉀利尿劑的高血壓患者而言，停藥的時間至少應(yīng)在4周以上；對服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑類藥物、β受體阻滯劑、中樞α-2受體激動劑、腎素抑制劑的高血壓患者而言，停藥時間至少應(yīng)在2周以上；上述患者如在停藥后血壓難以控制可給予α受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑或血管舒張劑治療［13-14］。

1.2其他藥物影響篩查試驗(yàn)結(jié)果的藥物還包括非甾體類抗炎藥（non-steroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs）、甘草、避孕藥、抗抑郁藥等?，F(xiàn)已明確，NSAIDs可引起PAC、PRA、DRC下降，進(jìn)而使ARR升高，造成篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性；因此，對服用NSAIDs的可疑原醛癥患者進(jìn)行篩查試驗(yàn)時應(yīng)至少于停藥2周后進(jìn)行［13］。較早的一項(xiàng)研究表明，健康受試者服用甘草1周后PRA由（1.32± 0.90）nmol/（L·h）降至（0.64±0.60）nmol/（L·h），血管緊張素Ⅱ水平由（52.00±21.00）pmol/L降至（40.20±13.90）pmol/L，PAC由（598.00±433.00）nmol/L降至（197.00±52.00）nmol/L，停用甘草后PRA、血管緊張素Ⅱ水平、PAC均恢復(fù)至先前水平［15］。因此，近期服用甘草及甘草提取物的可疑原醛癥患者如需進(jìn)行篩查試驗(yàn)，指南建議應(yīng)至少在停藥4周后進(jìn)行［13］。在一項(xiàng)納入了41例女性健康受試者的研究中口服避孕藥［炔雌醇（ethinyl estradiol，EE）聯(lián)合屈螺酮（drospirenone，D）組］17例受試者分別于起始，1、3周檢測ARR；1、6周皮下注射第3代黃體酮［依托孕烯（etonogestrel，ETO）組］15例受試者分別于起始，1、6周檢測ARR。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EE聯(lián)合D組受試者3個時間點(diǎn)的 PAC分別為 85.00～590.00、130.00～784.00、199.00～1 010.00 pmol/L，PRA分別為1.20～4.70、1.50～7.10、1.50～10.80 ng/（mL·h），DRC分別為11.00～36.00、8.70～41.00、8.50～39.00 mU/L，3個時間點(diǎn) PAC、PRA、DRC比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；ETO組受試者3個時間點(diǎn)PAC、PRA、DRC均未出現(xiàn)明顯變化；EE聯(lián)合D組3個時間點(diǎn)PAC/DRC比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），分別為3.30～31.30、5.20～58.90、5.10～88.50，而ETO組3個時間點(diǎn)PAC/PRA比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），分別為27.00～185.00、24.00～165.00、51.00～206.00。表明對服用EE聯(lián)合D的可疑原醛癥患者進(jìn)行篩查試驗(yàn)前應(yīng)考慮停藥，對應(yīng)用ETO皮下注射的可疑患者進(jìn)行篩查試驗(yàn)時可不停藥［16］。此外，服用舍曲林和選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑類抗抑郁藥——艾司西酞普蘭可引起ARR（PAC/PRA及PAC/DRC）顯著下降，造成原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陰性。

2　電解質(zhì)因素的影響

2.1鉀離子水平除藥物外，體內(nèi)鉀離子水平對篩查試驗(yàn)結(jié)果也有顯著影響。低鉀可引起PAC下降、DRC上升，但對PRA無影響，最終導(dǎo)致ARR下降，原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陰性；而高鉀可引起PAC上升、DRC下降，PRA亦不受影響，最終導(dǎo)致ARR上升，原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性［17］。因原醛癥（尤其是醛固酮瘤）患者常呈低鉀狀態(tài)，篩查試驗(yàn)前應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)并糾正低鉀血癥。血樣采集時應(yīng)減少刺激（如緩慢進(jìn)針、避免摩擦、5 s以后放松止血帶等），血鉀測定應(yīng)在30 min內(nèi)完成，低于4 mmol/L為補(bǔ)鉀的指征［13］。

2.2鈉離子水平體內(nèi)鈉離子水平對篩查試驗(yàn)結(jié)果的影響也較為明顯。限制鈉攝入量可使PAC、PRA、DRC升高，最終導(dǎo)致ARR下降，原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陰性；過多增加鈉鹽攝入可使PAC、PRA、DRC降低，最終導(dǎo)致ARR升高，原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性［18］。臨床醫(yī)生應(yīng)鼓勵患者自由進(jìn)食含鈉鹽食物，不宜限制或過多增加鈉鹽攝入［13］。

3　特殊生理或病理狀態(tài)的影響

3.1女性月經(jīng)及妊娠女性月經(jīng)周期對原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果具有一定影響。一項(xiàng)研究納入了23例月經(jīng)周期正常的女性健康受試者，分別于月經(jīng)期、卵泡期、黃體期檢測ARR，另選取21例健康男性受試者作為對照組，比較女性不同月經(jīng)周期ARR水平與男性的差異發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)期、卵泡期、黃體期PAC分別為107.00～389.00、133.00～524.00、181.00～1141.00pmol/L，PRA分別為1.00～4.40、1.00～5.70、1.60～9.20 ng/（mL·h），PAC/DRC分別為2.60～27.80、2.30～49.90、2.30～75.70，不同時期PAC、PRA、PAC/DRC比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而不同時期PAC/PRA比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），分別為32.00～223.00、24.00～22.00、30.00～300.00。男性PAC/ DRC為3.80～9.90，PAC/PRA為21.00～161.00，與女性各月經(jīng)周期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）［19］。表明女性月經(jīng)周期變化對原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果具有一定影響，臨床醫(yī)生在對女性可疑原醛癥患者進(jìn)行篩查時應(yīng)考慮這一生理特征。除月經(jīng)周期外，妊娠亦可影響原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果。妊娠對RAAS具有直接影響，妊娠可下調(diào)PAC、PRA、DRC水平，導(dǎo)致ARR下降，增加篩查試驗(yàn)假陰性率［13］。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一項(xiàng)特殊類型的原醛癥——妊娠期原醛癥，患者多為醛固酮腺瘤，具有高血壓、低鉀血癥等典型臨床表現(xiàn)，篩查試驗(yàn)結(jié)果顯示，PAC顯著升高，DRC顯著降低，最終ARR升高，但妊娠結(jié)束后可恢復(fù)［20］。因此，對可疑原醛癥的妊娠期婦女不僅應(yīng)考慮妊娠狀態(tài)對原醛癥診斷的影響，還應(yīng)注意是否有妊娠期原醛癥的可能。

3.2年齡健康者RAAS功能可隨年齡增加出現(xiàn)一定變化［16］。一項(xiàng)研究納入了45例原醛癥患者（≥65歲13例，＜65歲32例），并以110例原發(fā)性高血壓患者作為對照組（≥65歲69例，＜65歲41例）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，≥65歲原醛癥患者、＜65歲原醛癥患者、≥65歲原發(fā)性高血壓患者、＜65歲原發(fā)性高血壓患者PAC分別為（0.55± 0.31）、（0.63±0.29）、（0.34±0.15）、（0.53±0.35）nmol/L，PRA分別為（60.00±42.50）、（77.50±45.00）、（48.30±42.00）、（53.00±58.25）nmol/（L·h），ARR分別為1244.00±1145.00、1 183.00±1 137.00、275.00±380.00、191.00±262.00，無論對原醛癥患者還是原發(fā)性高血壓患者，≥65歲患者ARR均顯著高于小于65歲患者［21］。因此，對疑診為原醛癥的高齡患者（≥65歲）應(yīng)考慮到篩查試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)假陽性的可能。

3.3病理狀態(tài)的影響腎血管性高血壓和惡性高血壓患者PAC、PRA、DRC水平均較低，ARR下降，篩查試驗(yàn)結(jié)果的假陰性率較高。2型假性醛固酮減少癥、腎功能不全患者體內(nèi)腎素水平均下降，ARR升高，原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性的可能性增加［13］。

4　樣本保存條件的影響

采用全自動化學(xué)發(fā)光法測定高血壓患者及健康者樣本在不同貯存條件下PAC、PRC的水平，結(jié)果表明，在室溫條件下樣本PRC總體呈下降趨勢，中、高水平PRC放置6 h后即明顯下降；4℃條件下樣本PRC總體呈上升趨勢，低、中水平PRC放置3 h后即顯著上升，高水平PRC放置24 h后明顯上升。-20、-80℃條件下3個月內(nèi)樣本PRC均較穩(wěn)定，未隨放置時間延長而出現(xiàn)明顯變化。提示用于PRC測定的血漿樣本不宜4℃貯存，可室溫放置，但宜于6 h內(nèi)完成檢測，若需較長時間保存則宜將樣本存放于-20、-80℃。對PAC而言，24 h內(nèi)測定受溫度影響不明顯，因此，用于PAC測定的血漿樣本可室溫或4℃保存，24 h內(nèi)對檢測結(jié)果無明顯影響，但若需較長時間保存也宜將樣本存放于-20、-80℃。因此，作者認(rèn)為，樣本不同保存條件可通過影響ARR從而影響原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，臨床操作中應(yīng)予以重視。

綜上所述，原醛癥篩查試驗(yàn)作為原醛癥診斷流程的第一步，具有重要意義。藥物、電解質(zhì)、特殊生理或病理狀態(tài)、年齡及血液樣品保存條件等因素均可影響血漿腎素、醛固酮測定結(jié)果，從而影響原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，對影響篩查試驗(yàn)結(jié)果的因素?fù)碛姓_認(rèn)知有助于提升對原醛癥的診斷效率。

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2016-04-11）