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      影響原發(fā)性醛固酮增多癥篩查試驗(yàn)準(zhǔn)確性的因素探討

      2016-02-21 08:45:08李溪月綜述程慶豐審校重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科重慶400016
      現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2016年17期
      關(guān)鍵詞:腎素醛固酮篩查

      李溪月綜述,程慶豐審校(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,重慶400016)

      影響原發(fā)性醛固酮增多癥篩查試驗(yàn)準(zhǔn)確性的因素探討

      李溪月綜述,程慶豐△審校(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,重慶400016)

      醛固酮增多癥/診斷;醛固酮;腎素;綜述

      原發(fā)性醛固酮增多癥(簡稱原醛癥)是腎上腺皮質(zhì)病變導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)紊亂的一種內(nèi)分泌疾病。原醛癥以血漿高醛固酮水平和低腎素水平為主要特征,以高血壓伴(或不伴)低血鉀為主要臨床表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,在難治性高血壓患者中原醛癥所致高血壓占11%以上[2-3]。同時,原醛癥也是目前繼發(fā)性高血壓的最常見內(nèi)分泌系統(tǒng)病因[4]。大量臨床研究證實(shí),原醛癥引發(fā)的藥物難以控制的持續(xù)高血壓是造成患者心、腦、腎等靶器官損害的重大風(fēng)險[5-6]。因此,如何做到早期確診對確定臨床治療方案及預(yù)后顯得尤為重要[7]。篩查試驗(yàn)作為原醛癥診斷的第一步,國內(nèi)外臨床指南中均已明確了其重要價值[8-10]。篩查試驗(yàn)主要采用血漿醛固酮(plasma aldosteron concentration,PAC)/腎素活性(plasma renin activity,PRA)或PAC/直接腎素濃度(direct renin concentration,DRC)。然而目前有研究表明,藥物、電解質(zhì)、特殊生理或病理狀態(tài)、年齡及血液樣品的保存條件等均可在不同程度上影響篩查試驗(yàn)的準(zhǔn)確性,故正確識別影響因素對原醛癥的診斷具有重要臨床意義[11]。本文就這些影響篩查試驗(yàn)準(zhǔn)確性的因素作一綜述。

      1 藥物因素的影響

      1.1抗高血壓藥物可引起篩查試驗(yàn)結(jié)果假陽性的降壓藥包括β受體阻滯劑(如美托洛爾、阿替洛爾、普萘洛爾等)、中樞α-2受體激動劑(如α-甲基多巴、可樂定等)。二者均可降低PAC、PRA、DRC,但由于PRA或DRC的降低幅度較PAC更大,醛固酮與腎素比值(aldosterone to renin ratio,ARR)升高,因此,篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性??梢鸷Y查試驗(yàn)結(jié)果假陰性的降壓藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如卡托普利、依那普利、福辛普利等)、血管緊張素受體拮抗劑(如氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等)、二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑(如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等)、排鉀利尿劑(如呋塞米、氫氯噻嗪、環(huán)戊氯噻嗪等)、保鉀利尿劑(如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等)。該類藥物均可降低PRA、DRC,盡管其對PAC的影響不盡一致,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑可降低PAC,而排鉀利尿劑、保鉀利尿劑可升高PAC,但這些藥物的總體效應(yīng)均能引起ARR降低,造成篩查試驗(yàn)結(jié)果假陰性。腎素抑制劑(如阿利吉侖)對篩查試驗(yàn)結(jié)果的影響較為特殊,其可降低PAC、PRA,但可升高DRC,因此,服用腎素抑制劑的患者利用PAC/PRA進(jìn)行篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性,利用PAC/DRC進(jìn)行篩查試驗(yàn)結(jié)果則呈假陰性[12]。對篩查試驗(yàn)結(jié)果影響較小的藥物主要為α受體阻滯劑(如鹽酸哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸特拉唑嗪等)、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑(如維拉帕米緩釋片)和血管舒張劑(如肼苯噠嗪),因上述藥物作用靶點(diǎn)很少來源于RAAS,因此,可用于控制擬行原醛癥篩查試驗(yàn)的高血壓患者的血壓。鑒于高血壓是原醛癥最常見的臨床表現(xiàn),而常用抗高血壓藥物對原醛癥篩查試驗(yàn)具有明顯影響,臨床醫(yī)生對服用降壓藥物的可疑原醛癥患者進(jìn)行篩查試驗(yàn)時應(yīng)格外注意降壓藥物對篩查試驗(yàn)的影響。由于不同類型降壓藥物對RAAS的影響有差異,服用不同降壓藥高血壓患者的停藥時間也應(yīng)有所不同:對服用螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶及排鉀利尿劑的高血壓患者而言,停藥的時間至少應(yīng)在4周以上;對服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑類藥物、β受體阻滯劑、中樞α-2受體激動劑、腎素抑制劑的高血壓患者而言,停藥時間至少應(yīng)在2周以上;上述患者如在停藥后血壓難以控制可給予α受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑或血管舒張劑治療[13-14]。

      1.2其他藥物影響篩查試驗(yàn)結(jié)果的藥物還包括非甾體類抗炎藥(non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)、甘草、避孕藥、抗抑郁藥等?,F(xiàn)已明確,NSAIDs可引起PAC、PRA、DRC下降,進(jìn)而使ARR升高,造成篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性;因此,對服用NSAIDs的可疑原醛癥患者進(jìn)行篩查試驗(yàn)時應(yīng)至少于停藥2周后進(jìn)行[13]。較早的一項(xiàng)研究表明,健康受試者服用甘草1周后PRA由(1.32± 0.90)nmol/(L·h)降至(0.64±0.60)nmol/(L·h),血管緊張素Ⅱ水平由(52.00±21.00)pmol/L降至(40.20±13.90)pmol/L,PAC由(598.00±433.00)nmol/L降至(197.00±52.00)nmol/L,停用甘草后PRA、血管緊張素Ⅱ水平、PAC均恢復(fù)至先前水平[15]。因此,近期服用甘草及甘草提取物的可疑原醛癥患者如需進(jìn)行篩查試驗(yàn),指南建議應(yīng)至少在停藥4周后進(jìn)行[13]。在一項(xiàng)納入了41例女性健康受試者的研究中口服避孕藥[炔雌醇(ethinyl estradiol,EE)聯(lián)合屈螺酮(drospirenone,D)組]17例受試者分別于起始,1、3周檢測ARR;1、6周皮下注射第3代黃體酮[依托孕烯(etonogestrel,ETO)組]15例受試者分別于起始,1、6周檢測ARR。結(jié)果發(fā)現(xiàn),EE聯(lián)合D組受試者3個時間點(diǎn)的 PAC分別為 85.00~590.00、130.00~784.00、199.00~1 010.00 pmol/L,PRA分別為1.20~4.70、1.50~7.10、1.50~10.80 ng/(mL·h),DRC分別為11.00~36.00、8.70~41.00、8.50~39.00 mU/L,3個時間點(diǎn) PAC、PRA、DRC比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);ETO組受試者3個時間點(diǎn)PAC、PRA、DRC均未出現(xiàn)明顯變化;EE聯(lián)合D組3個時間點(diǎn)PAC/DRC比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),分別為3.30~31.30、5.20~58.90、5.10~88.50,而ETO組3個時間點(diǎn)PAC/PRA比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),分別為27.00~185.00、24.00~165.00、51.00~206.00。表明對服用EE聯(lián)合D的可疑原醛癥患者進(jìn)行篩查試驗(yàn)前應(yīng)考慮停藥,對應(yīng)用ETO皮下注射的可疑患者進(jìn)行篩查試驗(yàn)時可不停藥[16]。此外,服用舍曲林和選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑類抗抑郁藥——艾司西酞普蘭可引起ARR(PAC/PRA及PAC/DRC)顯著下降,造成原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陰性。

      2 電解質(zhì)因素的影響

      2.1鉀離子水平除藥物外,體內(nèi)鉀離子水平對篩查試驗(yàn)結(jié)果也有顯著影響。低鉀可引起PAC下降、DRC上升,但對PRA無影響,最終導(dǎo)致ARR下降,原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陰性;而高鉀可引起PAC上升、DRC下降,PRA亦不受影響,最終導(dǎo)致ARR上升,原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性[17]。因原醛癥(尤其是醛固酮瘤)患者常呈低鉀狀態(tài),篩查試驗(yàn)前應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)并糾正低鉀血癥。血樣采集時應(yīng)減少刺激(如緩慢進(jìn)針、避免摩擦、5 s以后放松止血帶等),血鉀測定應(yīng)在30 min內(nèi)完成,低于4 mmol/L為補(bǔ)鉀的指征[13]。

      2.2鈉離子水平體內(nèi)鈉離子水平對篩查試驗(yàn)結(jié)果的影響也較為明顯。限制鈉攝入量可使PAC、PRA、DRC升高,最終導(dǎo)致ARR下降,原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陰性;過多增加鈉鹽攝入可使PAC、PRA、DRC降低,最終導(dǎo)致ARR升高,原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性[18]。臨床醫(yī)生應(yīng)鼓勵患者自由進(jìn)食含鈉鹽食物,不宜限制或過多增加鈉鹽攝入[13]。

      3 特殊生理或病理狀態(tài)的影響

      3.1女性月經(jīng)及妊娠女性月經(jīng)周期對原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果具有一定影響。一項(xiàng)研究納入了23例月經(jīng)周期正常的女性健康受試者,分別于月經(jīng)期、卵泡期、黃體期檢測ARR,另選取21例健康男性受試者作為對照組,比較女性不同月經(jīng)周期ARR水平與男性的差異發(fā)現(xiàn),月經(jīng)期、卵泡期、黃體期PAC分別為107.00~389.00、133.00~524.00、181.00~1141.00pmol/L,PRA分別為1.00~4.40、1.00~5.70、1.60~9.20 ng/(mL·h),PAC/DRC分別為2.60~27.80、2.30~49.90、2.30~75.70,不同時期PAC、PRA、PAC/DRC比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),而不同時期PAC/PRA比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),分別為32.00~223.00、24.00~22.00、30.00~300.00。男性PAC/ DRC為3.80~9.90,PAC/PRA為21.00~161.00,與女性各月經(jīng)周期比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)[19]。表明女性月經(jīng)周期變化對原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果具有一定影響,臨床醫(yī)生在對女性可疑原醛癥患者進(jìn)行篩查時應(yīng)考慮這一生理特征。除月經(jīng)周期外,妊娠亦可影響原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果。妊娠對RAAS具有直接影響,妊娠可下調(diào)PAC、PRA、DRC水平,導(dǎo)致ARR下降,增加篩查試驗(yàn)假陰性率[13]。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一項(xiàng)特殊類型的原醛癥——妊娠期原醛癥,患者多為醛固酮腺瘤,具有高血壓、低鉀血癥等典型臨床表現(xiàn),篩查試驗(yàn)結(jié)果顯示,PAC顯著升高,DRC顯著降低,最終ARR升高,但妊娠結(jié)束后可恢復(fù)[20]。因此,對可疑原醛癥的妊娠期婦女不僅應(yīng)考慮妊娠狀態(tài)對原醛癥診斷的影響,還應(yīng)注意是否有妊娠期原醛癥的可能。

      3.2年齡健康者RAAS功能可隨年齡增加出現(xiàn)一定變化[16]。一項(xiàng)研究納入了45例原醛癥患者(≥65歲13例,<65歲32例),并以110例原發(fā)性高血壓患者作為對照組(≥65歲69例,<65歲41例)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),≥65歲原醛癥患者、<65歲原醛癥患者、≥65歲原發(fā)性高血壓患者、<65歲原發(fā)性高血壓患者PAC分別為(0.55± 0.31)、(0.63±0.29)、(0.34±0.15)、(0.53±0.35)nmol/L,PRA分別為(60.00±42.50)、(77.50±45.00)、(48.30±42.00)、(53.00±58.25)nmol/(L·h),ARR分別為1244.00±1145.00、1 183.00±1 137.00、275.00±380.00、191.00±262.00,無論對原醛癥患者還是原發(fā)性高血壓患者,≥65歲患者ARR均顯著高于小于65歲患者[21]。因此,對疑診為原醛癥的高齡患者(≥65歲)應(yīng)考慮到篩查試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)假陽性的可能。

      3.3病理狀態(tài)的影響腎血管性高血壓和惡性高血壓患者PAC、PRA、DRC水平均較低,ARR下降,篩查試驗(yàn)結(jié)果的假陰性率較高。2型假性醛固酮減少癥、腎功能不全患者體內(nèi)腎素水平均下降,ARR升高,原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果呈假陽性的可能性增加[13]。

      4 樣本保存條件的影響

      采用全自動化學(xué)發(fā)光法測定高血壓患者及健康者樣本在不同貯存條件下PAC、PRC的水平,結(jié)果表明,在室溫條件下樣本PRC總體呈下降趨勢,中、高水平PRC放置6 h后即明顯下降;4℃條件下樣本PRC總體呈上升趨勢,低、中水平PRC放置3 h后即顯著上升,高水平PRC放置24 h后明顯上升。-20、-80℃條件下3個月內(nèi)樣本PRC均較穩(wěn)定,未隨放置時間延長而出現(xiàn)明顯變化。提示用于PRC測定的血漿樣本不宜4℃貯存,可室溫放置,但宜于6 h內(nèi)完成檢測,若需較長時間保存則宜將樣本存放于-20、-80℃。對PAC而言,24 h內(nèi)測定受溫度影響不明顯,因此,用于PAC測定的血漿樣本可室溫或4℃保存,24 h內(nèi)對檢測結(jié)果無明顯影響,但若需較長時間保存也宜將樣本存放于-20、-80℃。因此,作者認(rèn)為,樣本不同保存條件可通過影響ARR從而影響原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性,臨床操作中應(yīng)予以重視。

      綜上所述,原醛癥篩查試驗(yàn)作為原醛癥診斷流程的第一步,具有重要意義。藥物、電解質(zhì)、特殊生理或病理狀態(tài)、年齡及血液樣品保存條件等因素均可影響血漿腎素、醛固酮測定結(jié)果,從而影響原醛癥篩查試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此,對影響篩查試驗(yàn)結(jié)果的因素?fù)碛姓_認(rèn)知有助于提升對原醛癥的診斷效率。

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      10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.023

      A

      1009-5519(2016)17-2685-04

      ,E-mail:cqf19760516@163.com。

      2016-04-11)

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