肖 雄，王瑋琦，2，田 雯，2，李小強(qiáng)*

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，西安 710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅，西安 710032)

?

·綜述·

內(nèi)毒素血癥致心功能障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

肖 雄1，王瑋琦1，2，田 雯1，2，李小強(qiáng)1*

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，西安 710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅，西安 710032)

目的 對(duì)內(nèi)毒素血癥致心功能障礙的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，為內(nèi)毒素血癥相關(guān)研究提供參考。方法 查閱國(guó)內(nèi)外有關(guān)內(nèi)毒素血癥致心功能障礙的文獻(xiàn)，總結(jié)已有的研究成果與進(jìn)展。結(jié)果 內(nèi)毒素血癥致心功能障礙的發(fā)病機(jī)制可能有Toll樣受體的異常表達(dá)、體內(nèi)NO含量的增加、促炎癥性因子的過度釋放、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)能量代謝異常、腺苷受體活性降低、心肌細(xì)胞凋亡以及心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子攝取能力降低等幾個(gè)方面。結(jié)論 內(nèi)毒素血癥致心功能障礙的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步闡釋，深入研究將有助于相關(guān)疾病的治療。

心功能障礙；內(nèi)毒素血癥；致病機(jī)制

A.stract:Objective To summarize the mechanism of endotoxemia-induced cardiac dysfunction， and to provide a reference for the further research. Methods Articles about endotoxemia-induced cardiac dysfunction were summarized. Results The expression of the Toll-like receptors protein，the increase of NO，the delivery of pro-inflammatory cytokines，oxidative stress reaction， abnormal intracellular energy， the decrease of adenosine receptors，myocardial apoptosis and the ability of intake myocardial intracellular calcium decrease were involved in the mechanism of endotoxemia-induced cardiac dysfunction. Conclusion The mechanism of endotoxemia-induced cardiac dysfunction is not yet definite，which needs to be explored more effectively.

內(nèi)毒素血癥(Endotoxemia)是由血中細(xì)菌或病灶內(nèi)細(xì)菌釋放出大量?jī)?nèi)毒素至血液或向血液中輸入大量?jī)?nèi)毒素污染的液體而引起的一種病理表現(xiàn)，大約有9%的內(nèi)毒素血癥患者會(huì)發(fā)生多器官功能衰竭等癥狀，全球的內(nèi)毒素血癥發(fā)生率以每年1.5%的速度增長(zhǎng)[1-2]。

心血管系統(tǒng)經(jīng)受到內(nèi)毒素血癥的侵襲會(huì)導(dǎo)致功能障礙。1951年Waisbren B A發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素血癥能造成心功能障礙[3]。隨后Parrillo A等[4]發(fā)現(xiàn)，由內(nèi)毒素血癥造成的心功能障礙會(huì)引起70%～90%的病死率。超聲觀察內(nèi)毒素血癥患者心室，發(fā)現(xiàn)左心室的收縮和舒張功能有所損傷。在感染并發(fā)內(nèi)毒素血癥的研究中，無論從細(xì)胞水平、離體心臟水平以及整體動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)都顯示，這種病變會(huì)造成心肌收縮力減小和心肌細(xì)胞的依從性降低，這些是引起心功能障礙的主要因素。本文從以下幾方面對(duì)內(nèi)毒素血癥致心功能障礙機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Toll樣受體的異常表達(dá)

內(nèi)毒素血癥發(fā)生時(shí)，Toll樣受體信號(hào)(Toll-like receptors)活化，Toll樣受體蛋白異常表達(dá)，引起心功能障礙。迄今為止,共發(fā)現(xiàn)有9種Toll樣受體，其中Toll樣受體2，4和6表達(dá)于人類心臟。Toll樣受體蛋白在內(nèi)毒素血癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃蛢?nèi)毒素血癥患者中表達(dá)量增多。當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)菌產(chǎn)物內(nèi)毒素的侵害時(shí)，Toll樣受體的活化可以誘導(dǎo)產(chǎn)生白介素-1β和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(NOD)所包含的多蛋白復(fù)合物，對(duì)受傷害的細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答。

Toll樣受體4是心臟及血管細(xì)胞膜上革蘭氏陰性菌外膜組成成分脂多糖的近端受體，其下端激活蛋白包括p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、氨基末端激酶(JNK)和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)等。Toll樣受體4基因缺失的小鼠對(duì)于內(nèi)毒素具有天然的耐受性[5]，人工敲除Toll樣受體4基因也使正常小鼠對(duì)內(nèi)毒素產(chǎn)生抵抗[6]，說明Toll樣受體4對(duì)于機(jī)體識(shí)別內(nèi)毒素有重要作用。同時(shí)，當(dāng)內(nèi)毒素血癥發(fā)生時(shí)，內(nèi)毒素通過介導(dǎo)Toll樣受體4亞型[7]和內(nèi)毒素受體抗體[8]誘發(fā)器官功能障礙，活化Toll樣受體4，Toll樣受體蛋白表達(dá)增加，作用在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，引發(fā)后續(xù)的組織損傷[9]。

2 體內(nèi)一氧化氮含量增加

一氧化氮(NO)在心血管系統(tǒng)中具有很強(qiáng)的生物效應(yīng)[10]。一氧化氮合酶(NOS)在內(nèi)毒素血癥中表達(dá)增加，促使NO的產(chǎn)生增多。一氧化氮合酶有3種亞型：nNOS、eNOS和iNOS。iNOS的感應(yīng)和NO的過量產(chǎn)生會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞的收縮功能產(chǎn)生不利影響[11-12]。部分體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了內(nèi)毒素血癥誘導(dǎo)的心肌抑制能被NOS抑制劑和鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑所逆轉(zhuǎn)，比如N-甲基-L-精氨酸和亞甲基藍(lán)。NOS基因敲除小鼠注射脂多糖后，心臟功能可以被保留[13]。對(duì)內(nèi)毒素血癥患者應(yīng)用亞甲基藍(lán)，能提高動(dòng)脈壓、心搏量、左心室搏出功能并減少?gòu)?qiáng)心劑的使用[14]?？梢姡琋OS在內(nèi)毒素血癥引起的心功能障礙中發(fā)揮著重要作用。

NO含量增加導(dǎo)致心功能障礙的原因可能是由于NO的次級(jí)產(chǎn)物過氧硝酸鹽和脂類、DNA、蛋白質(zhì)之間的相互作用產(chǎn)生了細(xì)胞毒性[15]。在心臟灌注模型實(shí)驗(yàn)中，過氧硝酸鹽的浸潤(rùn)常常會(huì)導(dǎo)致一種延遲性的、不可逆的心臟抑制[16]；在缺血再灌注損傷中，內(nèi)源性的過氧硝酸鹽會(huì)導(dǎo)致心肌頓抑[17-18]；由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的心肌收縮功能障礙的模型中，消除過氧硝酸鹽能改善心肌工作能力；在休克和內(nèi)毒素實(shí)驗(yàn)中，改變過氧硝酸鹽的構(gòu)型能使心臟的收縮性恢復(fù)[19]。以上研究結(jié)果均說明NO的次級(jí)產(chǎn)物過氧硝酸鹽與內(nèi)毒素血癥所致心功能障礙有著密切的關(guān)系。

3 促炎細(xì)胞因子的過度釋放

研究表明，促炎癥性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的過度釋放可能是內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致心功能障礙的主要原因[20]。血漿中TNF-α的水平與內(nèi)毒素血癥引起休克的嚴(yán)重程度相關(guān)，可以通過減少或抑制促炎癥因子的合成來減輕內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致的心功能障礙。TNF-α作為炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[21]，TNF-α對(duì)于伴有左心室射血分?jǐn)?shù)減少的內(nèi)毒素血癥休克患者的血液動(dòng)力學(xué)異常有再生作用[22]。在兔心室肌細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，直接將心肌細(xì)胞暴露于TNF-α?xí)辜?xì)胞的收縮性降低，原因可能是TNF-α參與心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的變化從而降低了肌絲的反應(yīng)性[23]。IL-1β由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成，在發(fā)生內(nèi)毒素血癥時(shí)，血清中的IL-1β異常升高[24]。研究表明，IL-1β在活化的巨噬細(xì)胞中有抑制心肌活性的作用[25-26]。IL-1β和TNF-α均能引起血壓降低和休克，導(dǎo)致濃度依賴型的心肌細(xì)胞收縮性抑制，這2種因子有可能通過協(xié)同作用引起與內(nèi)毒素血癥有關(guān)聯(lián)的心肌抑制[27]。

Tao F等[28]研究發(fā)現(xiàn)，重癥內(nèi)毒素血癥患者的血清中可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)表達(dá)水平與心功能障礙的嚴(yán)重程度有顯著的相關(guān)性，以往研究中通過LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥小鼠休克模型，外周中心粒細(xì)胞表面sTREM-1水平升高，通過阻斷sTREM-1可以起到保護(hù)內(nèi)毒素血癥休克小鼠的作用，而作為上游的受體蛋白，sTREM-1表達(dá)的增加會(huì)導(dǎo)致促炎癥因子TNF-α和IL-1β的合成，這一結(jié)論間接說明了促炎細(xì)胞因子過度釋放導(dǎo)致心功能障礙的可能性。

4 氧化應(yīng)激反應(yīng)異常激活

Zimmet J M等[29]研究發(fā)現(xiàn)，黃嘌呤氧化酶、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidases)和線粒體的氧化磷酸化都生成具有生物活性的氧化物——活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，ROS的代謝異常在心衰、糖尿病、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中都發(fā)揮著重要作用[30-31]。Khadour F H等[32]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，內(nèi)毒素能在心肌細(xì)胞中誘導(dǎo)超氧化物的產(chǎn)生。另外，在內(nèi)毒素血癥動(dòng)物的心肌細(xì)胞中，部分超氧化物來源于單核細(xì)胞的活化，而在單核細(xì)胞中超氧化物的來源主要是NADP與NADPH氧化酶。Turdi S等[33]研究發(fā)現(xiàn)，心臟特異性的過氧化氫酶通過細(xì)胞的自噬途徑和抑制氧化應(yīng)激減弱了LPS誘導(dǎo)的心肌功能障礙，明確了ROS信號(hào)通路在LPS誘導(dǎo)的心功能障礙中具有重要作用。NADPH氧化酶可能通過促炎性細(xì)胞因子TNF-α的表達(dá)參與心肌抑制的病理過程[34]。

5 細(xì)胞內(nèi)能量的異常代謝

線粒體(mitochondrion)通過產(chǎn)生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)為多種代謝途徑提高能量。線粒體產(chǎn)生ATP的機(jī)制被稱為氧化磷酸化作用。已有研究表明，內(nèi)毒素血癥患者的組織損傷和多器官損傷與細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能紊亂有密不可分的聯(lián)系[35]。

NO、TNF-α和IL-1β能抑制氧化磷酸化的過程。內(nèi)毒素血癥中，超氧化物和NO的增多與線粒體內(nèi)抗氧化物的缺失都會(huì)減弱氧化磷酸化作用[36]，這種過程被稱為細(xì)胞病理性缺氧，而這種細(xì)胞缺氧病變可能會(huì)導(dǎo)致氧化磷酸化的解偶聯(lián)和ATP產(chǎn)物的減少。因此，在內(nèi)毒素血癥中，心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生系統(tǒng)的損傷會(huì)導(dǎo)致心肌抑制以及增加細(xì)胞死亡的風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)毒素血癥時(shí)，TNF-α受體激活線粒體凋亡信號(hào)，在線粒體損傷初期，線粒體磷脂雙分子層膜的滲透性改變，呈持久的高通透性狀態(tài)，一些離子內(nèi)流，使得線粒體膜電位異常，引起膜破裂，最終導(dǎo)致線粒體凋亡，造成心肌細(xì)胞能量供應(yīng)不足，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺失，引起心功能障礙[37]。

6 腺苷受體活性降低

心肌細(xì)胞對(duì)于炎癥和免疫反應(yīng)具有耐受性，而這種耐受性可能與腺苷及其受體(adenosine receptors)敏感性有關(guān)[38-39]。組織中腺苷含量高低與炎癥有關(guān)，腺苷能通過與一個(gè)或多個(gè)受體作用對(duì)機(jī)體產(chǎn)生快速的、長(zhǎng)效的有利作用，這種有利影響可抑制炎癥和免疫反應(yīng)的發(fā)生。有報(bào)道表明，在齒科動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，腺苷能產(chǎn)生一種保護(hù)機(jī)制對(duì)抗因LPS誘導(dǎo)的炎癥和死亡[40]。內(nèi)源性的腺苷能減少TNF-α的水平，治療白血球減少癥。相反，外源性腺苷則不能改變由LPS誘導(dǎo)的小鼠死亡和并發(fā)的炎癥[41]。腺苷受體有4種亞型：A1、A2A、A2B和A3，其中腺苷A2A受體可能是抗炎的最佳潛力受體[42]。在內(nèi)毒素血癥時(shí)，腺苷A2A受體的活性增強(qiáng)能減輕終末器官的損傷[43]。R Ray課題組應(yīng)用腺苷A2A受體基因敲除小鼠與野生型小鼠對(duì)內(nèi)源性腺苷A2A受體能否有效改善LPS誘導(dǎo)的心肌和全身性的炎癥開展了研究[44]，結(jié)果顯示，腺苷A2A受體具有心臟保護(hù)作用，能有效地控制LPS誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥所致的炎癥病情，同時(shí)缺失腺苷A2A受體會(huì)加劇炎癥引起的心臟損傷[44]。然而，對(duì)于利用腺苷受體抗炎以治療內(nèi)毒素血癥的可能性仍具有爭(zhēng)議，因?yàn)槠淇寡讬C(jī)制尚不清楚。

7 心肌細(xì)胞凋亡

心肌細(xì)胞凋亡是內(nèi)毒素血癥致心肌功能障礙的重要病理機(jī)制。心肌細(xì)胞凋亡由外源性通路和內(nèi)源性通路介導(dǎo)。外源性凋亡通路通過TNF-α及其受體，或促凋亡因子p53激活[45]；內(nèi)源性凋亡通路則通過線粒體損傷介導(dǎo)，激活凋亡基因Bcl-2家族[46]。Laeche J等[47]研究顯示，線粒體膜通透性改變會(huì)引起細(xì)胞凋亡，是導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥致心肌功能障礙的重要成因。同時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的重要環(huán)節(jié)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)(ERS)，通過激活相關(guān)信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)。此外，Caspase家族也參與細(xì)胞凋亡過程。新的研究表明，皮質(zhì)抑制素(cortistatin，CST)可以抑制ERS過程，降低Caspase-3水平從而減少心肌細(xì)胞的凋亡，外部表現(xiàn)為對(duì)抗內(nèi)毒素作用，改善內(nèi)毒素血癥引起的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的病理改變。由此說明，心肌細(xì)胞的凋亡是內(nèi)毒素血癥引起心功能障礙的重要原因之一。

8 其他可能的機(jī)制

嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥和敗血性休克與細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)的變化有關(guān)，通常伴隨著收縮期細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的減少和心肌收縮的減弱[48]。Wu L L等[49]采用盲腸結(jié)扎穿刺術(shù)誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥末期動(dòng)物心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)(sarcoplasmic reticulum，SR)對(duì)ATP依賴的鈣離子攝取率降低了46%。在SR中，Ca2+-ATP酶和受磷蛋白(PL)能控制Ca2+重新攝取到SR中，環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶能使PL磷酸化以及激動(dòng)SR中的Ca2+-ATP酶，這暗示著在內(nèi)毒素血癥末期心肌功能損傷中，SR蛋白磷酸化作用的缺失[49]。

β腎上腺素受體是介導(dǎo)兒茶酚胺作用的一類G-蛋白耦聯(lián)受體。骨骼肌、肝臟的血管平滑肌以及心臟以β受體為主。在心臟中，β受體對(duì)心肌收縮和舒張起到重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，給大鼠注射一定劑量的內(nèi)毒素會(huì)導(dǎo)致β腎上腺素受體的密度減少[50]。發(fā)生嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥時(shí)，心肌細(xì)胞對(duì)β受體介導(dǎo)的兒茶酚胺的敏感性降低，會(huì)導(dǎo)致更加嚴(yán)重的病情發(fā)生[51]。

9 結(jié)語(yǔ)

內(nèi)毒素血癥致心功能障礙有多種因素，本文簡(jiǎn)要綜述了Toll樣受體蛋白的表達(dá)、體內(nèi)NO含量的增加、促炎癥性因子過度釋放、氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)能量代謝異常、腺苷受體活性降低以及心肌細(xì)胞凋亡等可能的致病機(jī)制。除上述機(jī)制外，可能還有其他因素參與內(nèi)毒素血癥致心功能障礙的病理過程，深入研究?jī)?nèi)毒素血癥的病理生理過程對(duì)有效治療內(nèi)毒素血癥具有重要的意義。

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Research progress of pathogenesis in endotoxemia-induced cardiac dysfunction

XIAO Xiong1，WANG Weiqi1，2，TIAN Wen1，2，LI Xiaoqiang1*

(1.Department of Pharmacology， School of Pharmacy，the Fourth Military Medical University， Xi′an 710032，China；2.Cadet Brigade，the Fourth Military Medical University，Xi′an 710032，China)

cardiac dysfunction；endotoxemia；pathogenesis

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.06.030

R972

A

1004-2407(2016)06-0647-04

2016-02-18)