鄧波，張新，李年珍，鄭麗琴綜述，賈俊青審校

（山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽醫(yī)院，山西汾陽032200）

超說明書用藥的國內(nèi)外現(xiàn)狀

鄧波，張新，李年珍，鄭麗琴綜述，賈俊青△審校

（山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽醫(yī)院，山西汾陽032200）

說明書；處方，藥物；藥物制劑；循證醫(yī)學(xué)；綜述

藥品是指醫(yī)務(wù)人員在日常診療活動中有目的地調(diào)節(jié)人體的生理功能并規(guī)定有相關(guān)適應(yīng)證或者功能主治、用法與用量的物質(zhì)，其在預(yù)防、診斷、治療人的疾病過程中發(fā)揮著非常重要的作用。近年來，醫(yī)務(wù)人員在診療活動過程中發(fā)現(xiàn)自己處于非常尷尬的處境，根據(jù)患者的病情需要使用某種藥物，然而該藥品說明書中沒有載明適應(yīng)證、給藥方法或者劑量，這就涉及超說明書用藥的問題。國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)顯示，超說明書用藥在世界各國均是一個非常普遍的現(xiàn)象。2012年四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心的張伶俐等[1]教授通過對美國等15個國家超說明書用藥政策的循證評價，發(fā)現(xiàn)大約有20%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方均存在不同程度的超說明書用藥現(xiàn)象，并且兒童、孕婦、老年人所占的比例比成年人更高；大約50%的兒科患者存在不同程度的超說明書用藥的現(xiàn)象，老年患者甚至高達(dá)84%。本研究將從什么是超說明書用藥，造成這種現(xiàn)狀的主要原因，國內(nèi)外超說明書用藥現(xiàn)狀方面作一綜述。

1　超說明書用藥的基本定義

美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）對“超說明書用藥”的定義為：使用藥物的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥品說明書之內(nèi)[2]；意味著不按照藥品說明書的相關(guān)規(guī)定將藥品用于臨床診療中。最常見的超說明書用藥就是隨意增加用藥劑量、擴(kuò)大適應(yīng)證及改變給藥方法和用藥途徑。

2　超說明書用藥的主要原因

眾所周知，臨床醫(yī)學(xué)是一門需要將豐富的理論知識與實踐相結(jié)合的學(xué)科，其在不斷探索與發(fā)現(xiàn)中前進(jìn)，當(dāng)然在不斷的前進(jìn)、發(fā)展過程中就會對藥物提出新的需求?；蛘呖茖W(xué)家們不斷開發(fā)出新的藥物，或者通過長期的臨床實踐在現(xiàn)有藥物中發(fā)現(xiàn)其新的用途（老藥新用）。對后者來說，將無法避免超說明書用藥，這就在一定程度上促進(jìn)了臨床藥學(xué)的不斷發(fā)展；另一方面，在藥品上市前因為臨床試驗病例數(shù)較少、研究周期較短、研究目的較單一，并沒有考慮到大多數(shù)臨床上存在的患多種疾病或癥狀共存的情況，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法，很嚴(yán)格地控制受試者的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)。然而，對聯(lián)合用藥卻鮮有臨床試驗，而是查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，忽略了2種甚至多種藥物進(jìn)入機(jī)體后的相互作用等具體問題，這就意味著上市藥品的安全性、有效性等信息并不十分全面。醫(yī)藥學(xué)是一門理論性與實踐性很強(qiáng)的學(xué)科，藥品說明書應(yīng)該隨著臨床實踐的發(fā)展而不斷更新、完善。然而，在目前的形勢下其總是滯后于醫(yī)藥學(xué)的實踐與發(fā)展，所以藥品說明書具有一定的滯后性和不完整性。隨著新藥的不斷上市，臨床經(jīng)驗的不斷積累，藥品說明書應(yīng)不斷更新、完善，雖然很多國家的衛(wèi)生行政主管部門的法律、法規(guī)都強(qiáng)烈要求制藥公司為其即將上市及上市后的藥品提供安全性和有效性的相關(guān)數(shù)據(jù)，但是得出這些數(shù)據(jù)需要花費大量的人力、物力、財力。以上原因在一定程度上導(dǎo)致了藥品說明書滯后于臨床實踐[3]。

3　國外現(xiàn)狀

據(jù)文獻(xiàn)報道，美國有21%已批準(zhǔn)藥物存在不同程度的超說明書用藥現(xiàn)象，其中成人用藥中占7.5%～40.0%，兒童用藥甚至高達(dá)50%～90%[4]。Conroy等[5]教授通過對歐洲5個國家兒科病房用藥情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，46%左右的有效醫(yī)療處方中存在不同程度的超說明書用藥情況。Herring等[6]通過對藥品品種和用藥醫(yī)囑的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約55%的醫(yī)囑用藥屬于孕婦慎用或者是禁用，其中超說明書用藥分別占藥品品種的16%和用藥醫(yī)囑的10%，屬于FDA高危藥品目錄中的藥品，所以西方發(fā)達(dá)國家超說明書用藥現(xiàn)象并不罕見。如美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本早已有國家衛(wèi)生行政主管部門或者是專業(yè)協(xié)會關(guān)于超說明書用藥的相關(guān)立法，除印度明文禁止超說明書用藥這一現(xiàn)象外，其余6個國家均允許在必要的情況下合理地超說明書用藥。美國、英國、德國、意大利、荷蘭、澳大利亞、新西蘭、中國、日本和南非等10個國家的衛(wèi)生行政主管部門或?qū)W術(shù)組織頒布了與超說明書用藥相關(guān)的指南或建議[1]。在美國，F(xiàn)DA明確表示，“不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法”[7]。American Medical Association：Drug E-valuations、Pharmacopoeia：Drug Information和American Hospital Formulary Service：Drug Information收錄了Advisory Committee on drug use認(rèn)可的及醫(yī)療專家推薦的廣泛應(yīng)用于臨床的labeled uses和off-labeled uses，并且定期修改和更新。其中The United States Pharmacopieial Convention定期更新的Drug Information，由The United States Pharmacopieial Convention顧問小組根據(jù)當(dāng)前最新的文獻(xiàn)資料、臨床實踐中總結(jié)的用法，將Drug labeled uses和off-labeled uses列為accepted uses，而inappropriate uses、unproveduses及obsolete uses等則被列入unaccepted uses。美國的一些專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體則長期致力于為off-labeled uses尋找更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目的是指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理使用藥物[2-8]。在英國全民醫(yī)療保健系統(tǒng)（NHS）制訂了《NHS未批準(zhǔn)及超標(biāo)簽用藥指南》，該指南為那些未獲準(zhǔn)進(jìn)入英國市場的藥品及藥品的超說明書使用提供指導(dǎo)性方針、操作程序及參照標(biāo)準(zhǔn)。

4　國內(nèi)現(xiàn)狀

目前，我國有少部分科研機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)團(tuán)體致力于研究國內(nèi)外超說明書用藥現(xiàn)狀。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，我國超說明書用藥現(xiàn)象也與歐美國家一樣[9-11]，各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)均存在不同程度超說明書用藥這一現(xiàn)象，而且基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)尤其普遍，缺乏有效的監(jiān)管。雖然國家衛(wèi)生和計劃生育委員會先后制訂了多部規(guī)范藥品使用的相關(guān)法規(guī)，但是到目前為止還無off-labeled uses的相關(guān)法律、法規(guī)，而且多部法規(guī)中涉及的有關(guān)條款原則上都不支持臨床上off-labeled uses這一醫(yī)療行為。

2010年廣東省藥學(xué)會首次印發(fā)了《關(guān)于<醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識>的通知》，此文件規(guī)定廣東省的各醫(yī)療機(jī)構(gòu)適用該共識。這是我國首次由專業(yè)的學(xué)術(shù)組織發(fā)布的關(guān)于超說明書用藥的專業(yè)性文件，雖然此共識對醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用藥并不具有強(qiáng)制性的規(guī)定，但是在沒有頒布相關(guān)法律、法規(guī)、行政性規(guī)章規(guī)定的情況下，具有一定的行業(yè)規(guī)范作用，是符合國際趨勢的，具有一定的現(xiàn)實意義[12]。與此同時，2011年中國藥理學(xué)會的專家們通過對不同地區(qū)的45家醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)出“超說明書用藥情況調(diào)查表”，全國15個省、市的45家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與了調(diào)查，三級甲等綜合醫(yī)院占43所，剩余2所為二級甲等綜合醫(yī)院，通過對調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，24家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與了該調(diào)查，占所調(diào)查醫(yī)療機(jī)構(gòu)的53.3%，24家醫(yī)療機(jī)構(gòu)均存在不同程度的超說明書用藥現(xiàn)象[13]。相繼地，四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥劑科、四川大學(xué)華西藥學(xué)院的張伶俐等[1]教授主要致力于研究國外超說明書用藥的相關(guān)法律、法規(guī)、指南等；河北大學(xué)藥學(xué)院的楊訓(xùn)等[14]教授對不同地區(qū)的一些三級綜合醫(yī)院的臨床醫(yī)生進(jìn)行了自填式問卷調(diào)查，數(shù)據(jù)顯示，有77.2%的醫(yī)生認(rèn)為超說明書用藥具有一定的合理性，只有20.8%的臨床醫(yī)生認(rèn)為不太合理；北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科的易湛苗等[15]教授研究發(fā)現(xiàn)，中國自2008年起就開始致力于對超說明書用藥的開展研究，自2011年起就陸續(xù)發(fā)表英文文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)主要來源于北京、四川、廣東等大城市，包括33家單位，總引用頻次為97次，總下載頻次高達(dá)4 679次，研究人員主要為臨床藥師，其發(fā)表的論文比例高達(dá)79.49%。在研究內(nèi)容方面大部分（92.31%）為單一中心研究，34篇（87.18%）為處方或醫(yī)囑的調(diào)查分析，兒科用藥為14篇（35.90%），37篇（94.87%）均根據(jù)我國FDA公布的藥品說明書作為超說明書用藥的判斷依據(jù)。通過以上可以發(fā)現(xiàn)，我國超說明書用藥研究明顯滯后于英、美等西方發(fā)達(dá)國家，且在觀察主體、研究類型、研究方向和藥物類別方面均有一定的局限性，還需建立規(guī)范化的超說明書用藥的判定依據(jù)。中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部的韓吉等[16]教授、廣西醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院的龐家蓮等[17]教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部的楊麗杰等[18]、谷宏偉等[19-20]教授也開展了超說明書用藥的相關(guān)研究。這些研究從不同角度提出了具有建設(shè)性質(zhì)的建議，為將來國家制訂超說明書用藥相關(guān)法律、法規(guī)提供了必要的依據(jù)。

5　展望

超說明書用藥的現(xiàn)象在國內(nèi)外臨床實踐中是一個非常普遍的現(xiàn)象[21-23]，藥品說明書是由藥品生產(chǎn)廠家提供給國家衛(wèi)生和計劃生育委員會，經(jīng)其批準(zhǔn)、載明藥品重要信息的法定文件；是臨床醫(yī)生開具處方、執(zhí)業(yè)藥師審核處方的法定指南，也是判斷臨床用藥行為是否得當(dāng)?shù)挠辛σ罁?jù)。臨床醫(yī)學(xué)是一門理論性和實踐性都很強(qiáng)的學(xué)科，藥品在臨床使用過程中不斷有新的發(fā)現(xiàn)，再加上藥品臨床注冊試驗周期過長、藥品說明書更新在一定程度上相對滯后，因此，超說明書用藥在一定程度上是難以避免的，甚至有時可能會成為挽救生命的唯一手段。

為保障患者利益最大化，同時規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險，相信在不久的將來我國會出臺關(guān)于超說明書用藥的相關(guān)法律、法規(guī)以規(guī)范超說明書用藥行為。作為世界上最大的發(fā)展中國家，我國的國情和西方發(fā)達(dá)國家不盡相同，我們應(yīng)該在吸取西方發(fā)達(dá)國家先進(jìn)經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國基本國情，根據(jù)醫(yī)藥專家們科學(xué)調(diào)查后的研究成果，初擬一套規(guī)范制度，經(jīng)試行后進(jìn)一步修改完善，再擴(kuò)大試點范圍，最終推行。

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（2016-07-01）