魏 雯， 吳 萍， 李 力， 熊竹娟， 敬小梅， 任苑容， 張智慧

(四川省腫瘤醫(yī)院·研究所， 四川省癌癥防治中心； 電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腫瘤內(nèi)科, 成都 610041)

?臨床研究?

P-GEMOX方案與CHOP方案一線治療結(jié)外NK/T淋巴瘤的療效對(duì)比*

魏 雯， 吳 萍， 李 力， 熊竹娟， 敬小梅， 任苑容， 張智慧△

(四川省腫瘤醫(yī)院·研究所， 四川省癌癥防治中心； 電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腫瘤內(nèi)科, 成都 610041)

目的：比較含培門冬酶方案P-GEMOX與傳統(tǒng)CHOP方案一線治療結(jié)外NK/T淋巴瘤的近期療效、遠(yuǎn)期生存及安全性，并探討其預(yù)后影響因素。方法： 回顧性分析我院2010～2015年45例結(jié)外NK/T淋巴瘤患者的臨床資料，比較兩種治療方案之間的療效，并進(jìn)行預(yù)后因素分析。結(jié)果: 28例早期結(jié)外NK/T淋巴瘤患者治療以放化療聯(lián)合為主，ORR為85.7%(24/28)，CR為82.1%，其中CHOP方案聯(lián)合放療組ORR為80.0%(12/15) ，CR為73.3%，2年OS率為73.3%，PFS率為66.7%。P-GEMOX方案聯(lián)合放療組ORR為92.3%(12/13) ，CR為92.3%，2年OS率為92.3%，PFS率為92.3%，兩組的ORR，OS及PFS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。17例晚期患者治療以化療為主，ORR 41.1%(7/17)，CR為17.6%，其中CHOP方案治療組ORR為12.5%(1/8) ，CR為0%，1年OS率為12.5%，PFS率為0%，P-GEMOX方案治療組ORR為66.7%(6/9) ，CR為33.3%，1年OS率為55.6%，PFS率為11.1%，兩組的ORR、OS、 PFS率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。單因素分析提示：低ECOG評(píng)分(0～1)、分期早、不合并B癥狀、血清LDH正常、低NKIPI評(píng)分(0～1)、EB病毒編碼的小RNA(the EBV encoded small RNA,EBER)陰性患者有更長(zhǎng)生存期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。多因素分析提示：分期是影響患者預(yù)后的唯一因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論: 早期患者采用P-GEMOX方案與CHOP方案化療的療效相當(dāng)，晚期患者采用P-GEMOX方案化療較CHOP方案可明顯提高療效且改善預(yù)后。臨床分期是影響結(jié)外NK/T淋巴瘤預(yù)后的獨(dú)立因素。

培門冬酶； NK/T細(xì)胞淋巴瘤； 化療

結(jié)外NK/T淋巴瘤(extranodal natural killer/T-cell lymphoma ，ENKTL)屬于非霍奇金淋巴瘤的一種特殊類型，該病主要分布于亞洲及部分南美地區(qū)，常侵犯上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽和喉頭[1]，惡性程度高，預(yù)后差。早期患者的治療以放化療結(jié)合為主[2-3]，晚期患者則以化療為主[4]。然而由于該病發(fā)病率較低，難以進(jìn)行大型隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，故目前化療方案選擇仍有爭(zhēng)議[5]。本文總結(jié)了2010年1月至2015年9月我科收治的45例ENKTL患者的臨床資料，分析其臨床特點(diǎn)，不同治療方案的療效生存情況及預(yù)后影響因素等，為臨床治療方案的選擇及判斷患者預(yù)后等提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共選擇四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤病區(qū)2010年1月至2015年9月的ENKTL患者45例，納入標(biāo)準(zhǔn)：初治患者；根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)由免疫組化證實(shí)為ENKTL；18～60歲，ECOG評(píng)分0～2；例行檢查血常規(guī)、生化全套、心電圖，CT增強(qiáng)掃描，骨髓活檢，排除化療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳，以及有任何影響完成試驗(yàn)的合并癥的患者。分期按照AnnArbor-Cotswald(1989)臨床分期系統(tǒng)分為早期(I～Ⅱ期)及晚期(Ⅲ～Ⅳ期)[6]，按化療方案不同，分為CHOP方案組(環(huán)磷酰胺+表柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)和含培門冬酶P-GEMOX方案組(培門冬酶+奧沙利鉑+吉西他濱)，早期患者采用CHOP方案組共15例，采用P-GEMOX方案組共13例，晚期患者采用CHOP方案組共8例，采用P-GEMOX方案組共9例，各組患者的臨床特征見(jiàn)表1。

1.2 治療方案

早期患者均采用放化療結(jié)合方式(先誘導(dǎo)化療2周期后開(kāi)始放療，放療結(jié)束后繼續(xù)完成剩余化療)治療，晚期患者以姑息化療為主，所有患者化療療程為4～6周期，每3周進(jìn)行一次?；煼桨傅倪x擇早年以CHOP方案為主，后期以P-GEMOX方案為主[7]，化療2療程后評(píng)價(jià)無(wú)效者換二線最佳支持治療。放療采用高能電子線，劑量56Gy，照射范圍包括瘤床及區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)，按每天1.8～2Gy常規(guī)分割照射。

表1 CHOP方案組和P-GEMOX方案組臨床資料比較 (n=45例)

注：NKIPI：NK/T細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分；

EBER：EB病毒編碼的小RNA

1.3 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)

所有患者每2個(gè)療程復(fù)查CT等影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效，骨髓受侵者復(fù)查骨髓情況。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按2013年非霍奇金淋巴瘤NCCN指南第2版國(guó)際淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]執(zhí)行，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD) ，總有效率(overall response rate，ORR) 為(PR+CR)?；熀蟪Ｒ?jiàn)不良反應(yīng)采用NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)。

1.4 隨訪

對(duì)所有入組患者進(jìn)行門診復(fù)查或電話隨訪，每3個(gè)月1次，隨訪截止至2015年9月31日，中位隨訪時(shí)間為24(3～57)個(gè)月。主要研究終點(diǎn)總生存期(overall survival，OS) 從患者診斷之日開(kāi)始，以患者死亡或末次隨訪日為終點(diǎn); 無(wú)進(jìn)展生存(progression free survival，PFS) 時(shí)間從開(kāi)始治療至疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的時(shí)間。次要研究終點(diǎn)為疾病緩解率(CR和PR)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)(樣本量較小時(shí)采用Fisher確切概率檢驗(yàn)) ; 生存分析采用Kaplan-Meier和log-rank檢驗(yàn)，單因素分析采用ANOVA方法，多因素分析采用Cox回歸模型;P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效觀察

28例早期ENKTL患者治療以放化療聯(lián)合為主，其中CHOP方案CR11例(73.3%)，PR 1例，ORR為80.0%(12/15)，P-GEMOX方案治療組CR 12例(92.3%)，PR 0例，ORR為92.3%(12/13)，兩組的ORR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.831,P=0.356)。

17例晚期患者治療以化療為主，其中CHOP方案治療組CR 0例(0%)，PR 1例，ORR為12.5%(1/8)，P-GEMOX方案治療組CR 3例(33.3%)，PR 3例，ORR為66.7%(6/9)，兩組的ORR率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.892，P=0.036)。

2.2 生存分析

截止2015年9月，中位隨訪時(shí)間為24(3～57)個(gè)月，早期患者中位隨訪時(shí)間為35.5個(gè)月，CHOP方案治療組與P-GEMOX方案治療組生存曲線見(jiàn)圖1，CHOP方案治療組的2年OS率為73.3%，P-GEMOX方案治療組的2年OS率為92.3%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.709，P=0.191)，CHOP方案治療組的2年P(guān)FS率為66.7%，P-GEMOX方案治療組的2年P(guān)FS率為92.3%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.720，P=0.099)。晚期患者中位隨訪時(shí)間為9個(gè)月，CHOP方案治療組與P-GEMOX方案治療組生存曲線見(jiàn)圖2，CHOP方案治療組的1年OS率為12.5%，P-GEMOX方案治療組的1年OS率為55.6%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.883，P=0.015)，CHOP方案治療組的1年P(guān)FS率為0%，P-GEMOX方案治療組的1年P(guān)FS率為11.1%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.029，P=0.025)。

圖1早期患者CHOP方案組與P-GEMOX方案組的生存曲線

圖2晚期患者CHOP方案組與P-GEMOX方案組的生存曲線

2.3 影響預(yù)后因素分析

單因素分析提示影響患者預(yù)后的因素為:ECOG評(píng)分、分期、B癥狀、血清LDH、NK/T細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分(Natural killer/T-cell lymphoma International Prognostic Index,NKIPI)評(píng)分、EB病毒編碼的小RNA(the EBV encoded small RNA,EBER)(表2)。多因素分析顯示分期的HR為0.159(0.035～0.725),說(shuō)明早期患者的疾病進(jìn)展死亡風(fēng)險(xiǎn)是晚期患者的0.159倍，也說(shuō)明早期患者預(yù)后更好，即分期是影響患者預(yù)后的唯一因素(表3)。

表2 影響患者預(yù)后的單因素分析(n=45例)

注：NKIPI:NK/T細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分； EBER：EB病毒編碼的小RNA

表3 影響患者預(yù)后的多因素分析(n=45例)

2.4 毒副反應(yīng)

CHOP方案及P-GEMOX方案化療不良反應(yīng)均較輕，以I～Ⅱ 度多見(jiàn)。主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、粘膜炎、肝功異常及膽紅素升高。Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)少見(jiàn)。P-GEMOX方案較CHOP方案化療組更常見(jiàn)可逆性轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高。經(jīng)對(duì)癥處理后均可恢復(fù)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胰腺炎、凝血功能紊亂等嚴(yán)重不良反應(yīng)，亦未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示兩組間除P-GEMOX方案更易引起I～Ⅱ級(jí)高膽紅素血癥外，其余毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同化療方案患者的毒副反應(yīng)發(fā)生率詳見(jiàn)表4。

表4 不同化療方案患者的不良反應(yīng)

3 討 論

ENKTL是一種特殊類型的淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodking′s lymphoma,NHL)的5%～15%，主要累及上呼吸消化道，該類患者預(yù)后相對(duì)較好,累及其他部位如胃腸道皮膚睪丸等部位的ENKTL患者通常預(yù)后極差[1]。

針對(duì)早期ENKTL患者，放療是初始治療的重要組成部分，且多項(xiàng)研究顯示放療聯(lián)合化療可提高療效[9-11]，日本JCOG0211研究采用放療聯(lián)合地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑(DeVIC)方案[12]。中位隨訪32個(gè)月，2年OS率為78%，CR率為77%，5年P(guān)FS和OS率分別為67%和73%。韓國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期研究采用順鉑同步放療繼以3個(gè)周期的依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松(VIPD)化療，也報(bào)告了類似滿意的結(jié)果[9]。這些研究的結(jié)果支持I/Ⅱ期患者采用同步化放療方案。

晚期ENKTL患者多采用全身化療，然而最佳方案目前還有爭(zhēng)議[13]。既往傳統(tǒng)的治療方案主要采用CHOP，且目前一些新藥研究多采用CHOP方案作為對(duì)照，然而據(jù)多項(xiàng)研究表明其療效不夠理想[4, 14]。原因可能與ENKTL細(xì)胞高表達(dá)P-糖蛋白引起多藥耐藥(MDR)有關(guān)[15]。近幾年多項(xiàng)研究著力于新方案的研究，其中含L-天門冬酰胺酶類方案(SMILE和AspaMetDex)尤為突出[16-19]，在包括晚期、復(fù)發(fā)或難治性疾病患者當(dāng)中取得很好療效。培門冬酶是L-天門冬酰胺酶的長(zhǎng)效制劑，半衰期約5.5天，具有更低的免疫原性，因此無(wú)需皮試，使用更方便[20]。有研究表明該藥物對(duì)淋巴細(xì)胞白血病等疾病安全且有效[21]，然而目前該藥物對(duì)ENKTL療效的研究仍較少。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，在晚期患者中，與傳統(tǒng)CHOP方案比較，P-GEMOX方案不僅具有較高的近期治療反應(yīng)，且從遠(yuǎn)期療效來(lái)看，可以改善生存結(jié)局，其原因可能與培門冬酶的作用機(jī)制有關(guān)：即淋巴瘤細(xì)胞不能自己合成對(duì)生長(zhǎng)必要的氨基酸門冬酰胺，必須依賴宿主供給。培門冬酶能使門冬酰胺水解，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺，從而起到抑制生長(zhǎng)的作用。這種不受P-糖蛋白限制的不同于其他抗癌藥物的作用機(jī)制使培門冬酶在應(yīng)用于ENKTL中效果明顯。

在早期患者當(dāng)中，P-GEMOX方案組雖然具有較高的ORR及較長(zhǎng)的OS，但和CHOP方案組的患者比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能為在早期患者中，放療起決定性作用，早期診治并及時(shí)進(jìn)行適宜的放療能使大部分患者取得較好療效，化療只起輔助作用。

ENKTL患者中IPI的使用受到限制[22]，因?yàn)槎鄶?shù)患者為早期非老年患者。Lee等人進(jìn)行的大型回顧性多中心研究提出了NKIPI模型，根據(jù)B癥狀、疾病分期、LDH和局部淋巴結(jié)受累情況估計(jì)ENKTL的預(yù)后[23]。在本研究中，單因素分析顯示NKIPI與預(yù)后有顯著相關(guān)性(P<0.001)，與既往研究結(jié)果相符。NKIPI中所包含的B癥狀、分期、LDH也分別顯示出與疾病預(yù)后的顯著相關(guān)性(P值均<0.001)。另外，ECOG評(píng)分在ENKTL中也是估計(jì)預(yù)后的良好指標(biāo)(χ2=42.106，P<0.001)。多因素分析中并未納入NKIPI，因其與B癥狀、分期、LDH為包含關(guān)系。多因素分析結(jié)果在調(diào)整了多個(gè)因素之間的互相影響后，顯示僅僅分期是預(yù)后的獨(dú)立影響因素。可能與分期早的患者常常合并較低ECOG評(píng)分、無(wú)B癥狀、LDH水平正常及低NKIPI評(píng)分有關(guān)。

多項(xiàng)研究表明EB病毒的感染狀態(tài)與ENKTL的發(fā)生及預(yù)后有高度相關(guān)性[24-25]。本研究單因素分析結(jié)果也證實(shí)EBER 狀態(tài)與遠(yuǎn)期生存有明顯相關(guān)性(P值均<0.001)，與既往研究結(jié)果相符合。然而，多因素分析中未能顯示其與預(yù)后的相關(guān)性，可能與本實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)指標(biāo)不夠精細(xì)化有關(guān)，即EBER狀態(tài)不能精確反應(yīng)患者的EB病毒感染程度。故本試驗(yàn)仍有待改進(jìn)，進(jìn)一步檢測(cè)外周血EBV DNA 濃度作為更精確的量化指標(biāo)，并進(jìn)一步驗(yàn)證其與預(yù)后的相關(guān)性。

在本試驗(yàn)中，無(wú)論對(duì)早期還是晚期患者，培門冬酶方案除了更易引起Ⅰ～Ⅱ級(jí)高膽紅素血癥外，其余不良反應(yīng)較CHOP方案差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩種方案均較少發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如胰腺炎或嚴(yán)重肝功損害，表明培門冬酶是一種相對(duì)安全的藥物。

綜上，早期ENKTL患者因?yàn)榫哂袧撛诳芍斡?，?yīng)采用放化療聯(lián)合為主的綜合治療，晚期患者治療以化療為主，含培門冬酶方案P-GEMOX無(wú)論對(duì)早期患者還是晚期患者均是一種安全有效方便的選擇，尤其對(duì)晚期患者能較傳統(tǒng)方案明顯改善近期療效及遠(yuǎn)期生存。然而，因?yàn)樵摷膊“l(fā)病率較低，本研究?jī)H為小樣本回顧性研究，該結(jié)果有待進(jìn)一步多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

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Comparison of P-GEMOX and CHOP Regimen as the First-line Treatment for Extranodal Natural Killer/T-cell Lymphoma*

Wei Wen, Wu Ping, Li Li, et al

(DepartmentofChemotherapy,SichuanCancerHospital&Institute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective: To compare the efficacy,long-term survival and safety between P-GEMOX and CHOP regimen in patients with extranodal natural killer/T-cell lymphoma(ENKTL), and to explore the influence factors on the prognosis of ENKTL． Methods: Clinical data of 45 patients diagnosed as ENKTL in our hospital between 2010 and 2015 were analyzed retrospectively. The overall response rate(ORR)，progression free survival(PFS) and overall survival(OS) were compared between pegaspargase combined group and the conventional chemotherapy group． The prognosis analysis was also carried out．Results: Radiotherapy combined chemotherapy was the main therapeutic strategy for 28 early stage ENKTL, the ORR and CR was 85.7%(24/28) and 82.1%, respectively in total cases. In CHOP group, the ORR， CR， 2-year OS, PFS was 80.0% (12/15), 73.3%, 73.3%，and 66.7%, respectively. In P-GEMOX group, the ORR, CR, 2-year OS, PFS was 92.3% (12/13)， 92.3%， 92.3%，and 92.3%, respectively. There was no significant difference of ORR, CR, 2-year OS and PFS between these two groups(P>0.05). Chemotherapy was the main therapeutic strategy for 17 advanced stage ENKTL, the ORR and CR was 41.1 % (7/17) and 17.6%, respectively in total cases. In CHOP group, the ORR, CR, 1-year OS, PFS was 12.5% (1/8)， 0%， 12.5% and 0%, respectively. In P-GEMOX group, the ORR, CR, 1-year OS, PFS was 66.7% (6/9)， 33.3%， 55.6% and 11.1%, respectively. There was significant difference of ORR, CR, 1-year OS and PFS between these two groups(P<0.05). Univariate analysis showed that the ECOG score of performance status, the clinical stage, B symptom, the serum level of LDH, natural killer/T-cell lymphoma international prognostic index (NKIPI), and EBER were important influence factors for overall survival(P<0.001). Multivariate analysis showed that the clinical stage was an independent predicting factor for overall survival(P<0.05). Conclusion: For early stage ENKTL patients,the efficacy of P-GEMOX regimen is not inferior to the conventional regimens like CHOP. While for the advanced stage ENKTL patients, the P-GEMOX regimen can obviously improve the efficacy and prognosis of patients comparing with the CHOP regimen. The clinical stage is the only independent predicting factor for overall survival.

Pegaspargase; Natural Killer/T-cell Lymphoma; Chemotherapy

2016- 05- 12

2016- 09- 12

*四川省衛(wèi)生廳科研課題(No.090528)。

魏 雯(1985-) ，女，四川遂寧人，碩士，住院醫(yī)師，主要從事淋巴瘤及常見(jiàn)腫瘤的臨床診治工作。

△張智慧，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mail:13881889731@139.com

R733.4; R730.53

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.05.003