張和韡 田 甜 趙丹丹 段宇航 高思華 馬淑然 張淑靜

(北京中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院,北京,100029)

蘇木與扶正藥物配伍對C57BL/6小鼠Lewis肺癌生長及轉(zhuǎn)移的影響

張和韡 田 甜 趙丹丹 段宇航 高思華 馬淑然 張淑靜

(北京中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院,北京,100029)

目的:觀察蘇木配伍不同扶正藥物對Lewis肺癌生長和轉(zhuǎn)移的影響。方法:建立Lewis肺癌C57BL/6小鼠腫瘤模型,隨機分為6組:對照組、蘇木組、蘇木黃芪組、蘇木當歸組、蘇木附子組、蘇木麥冬組,連續(xù)灌胃給藥21 d。于第21天處死小鼠,觀察各組抑瘤率、抑轉(zhuǎn)移率。結(jié)果:蘇木配伍不同的扶正藥物對腫瘤均有抑制作用(P<0.05),蘇木當歸組、蘇木麥冬組、蘇木附子組抑制腫瘤效果優(yōu)于蘇木(P<0.05)。結(jié)論:蘇木配伍扶正藥物可抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

蘇木;活血化瘀;Lewis肺癌

惡性腫瘤是嚴重危害人類生命健康的重大疾病,并且由于環(huán)境污染、食品安全、不良的生活方式等問題凸顯,使得惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升。而單純的手術(shù)、化療、放療等治療方法也往往達不到令人滿意的效果。作為腫瘤的輔助和替代治療,中藥治療腫瘤越來越受到重視,在配合放化療增效減毒、術(shù)后防治腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)、晚期腫瘤單獨應用改善臨床癥狀、提高生存質(zhì)量帶瘤生存,延長遠期生存期等方面均積累了豐富經(jīng)驗[1]。近期有研究發(fā)現(xiàn),中藥可通過上調(diào)microRNAs的表達從而達到抑制腫瘤的目的[2]。

腫瘤與中醫(yī)“癥瘕”“積聚”等疾病描述內(nèi)容相近,中醫(yī)藥治療腫瘤的優(yōu)勢在于辨證論治,中醫(yī)通過四診發(fā)現(xiàn),腫瘤患者普遍存在血瘀證的病機特點,認為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與血瘀狀態(tài)關(guān)系密切,因此治療上經(jīng)常采用活血化瘀藥,但學者們對于腫瘤患者是否應該使用活血化瘀藥意見不一,有學者認為活血化瘀藥從多方面、多角度、多靶點抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[3-6],研究顯示具有活血化瘀相類似作用的肝素在腫瘤治療中具有抗腫瘤血管形成、抗腫瘤生長作用,還能夠降低細胞黏附能力,減少腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移[7-8]。而另有學者認為,“血瘀”可能是機體在腫瘤疾病狀態(tài)下的一種自我保護適應機制,血瘀狀態(tài)能夠抑制原發(fā)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移的發(fā)生[9],活血化瘀藥物有改善血液循環(huán)、提高細胞運動能力的作用,可能在一定程度上能夠促進腫瘤轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究也顯示,活血化瘀藥有促進腫瘤轉(zhuǎn)移的作用[10-11]。田甜等[12]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn),水蛭、川芎、雞血藤、蘇木等不同種類的活血化瘀藥對腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移的影響不盡相同,其中以活血療傷藥蘇木的抑瘤作用為著,并且發(fā)現(xiàn)在腫瘤早期作用明顯,隨著病期延長,作用逐漸減弱。根據(jù)腫瘤患者晚期多以正氣虧虛為主的病機特點,本實驗通過觀察蘇木分別配伍補氣藥黃芪、補血藥當歸、溫陽藥附子、滋陰藥麥冬對C57BL/6小鼠移植性Lewis肺癌生長及轉(zhuǎn)移的影響,以期為提高活血化瘀藥抗腫瘤療效探尋較好的配伍方法。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 清潔級近交系C57BL/6雄性小鼠,6～8周齡,體重18～22 g,購自中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所(許可證號:SCXK(京)2011-0004)。

1.2 細胞珠 具有自發(fā)肺轉(zhuǎn)移潛能的高轉(zhuǎn)移Lewis肺癌瘤株,移植率100%,來源:國家實驗細胞資源共享平臺(China Infrastructure of Cell Line Resource)。

1.3 藥物 單藥蘇木煎出液(生藥濃度為1 500 g/L),蘇木黃芪煎出液(蘇木黃芪比為1∶3,生藥濃度為6 000 g/L),蘇木當歸煎出液(蘇木當歸比為1∶1,生藥濃度為3 000 g/L),蘇木附子煎出液(蘇木附子比為1∶1,生藥濃度為3 000 g/L),蘇木麥冬煎出液(蘇木麥冬比為1∶1,生藥濃度為3 000 g/L)。5組蘇木基本方的稀釋濃度是按照每千克體重小鼠用藥量相當于成人(按60 kg計)臨床用量10倍推算得出,稀釋液蘇木生藥濃度均為0.15 g/mL。成人每日臨床用藥量按蘇木10 g計。藥物由北京同仁堂藥業(yè)提供。

1.4 肺癌細胞移植 將小鼠Lewis肺癌細胞從液氮中復蘇,于C57BL/6小鼠右腋下接種,嚴格傳代2次后,在接種后第21天將小鼠脫頸椎處死,超凈工作臺下無菌取出新鮮生長良好無壞死的腫瘤組織,剪碎,用玻璃勻漿器將腫瘤組織研磨成單細胞懸液(按癌細胞株∶生理鹽水為1∶3的比例),過300目尼龍網(wǎng),調(diào)整細胞數(shù)為1×107/mL,活細胞大于95%(臺盼藍拒染試驗),將癌細胞懸液接種于小鼠右腋下,0.2 mL/只[13]。

1.5 給藥方法 將60只小鼠隨機分為6組,每組10只。對照組自接種后24 h給予小鼠蒸餾水灌胃,0.2 mL/d。5個中藥組:蘇木組、蘇木黃芪組、蘇木當歸組、蘇木附子組、蘇木麥冬組自接種后24 h給予小鼠中藥灌胃,0.2 mL/d。

1.6 觀察指標 每日記錄小鼠體重,觀察接種腫瘤生長情況。于接種21 d脫頸椎處死,剝離腫瘤組織,記錄腫瘤組織重量、肺轉(zhuǎn)移灶情況。計算各組抑瘤率、轉(zhuǎn)移率、抑轉(zhuǎn)移率。

1.6.1 抑瘤率 接種21 d脫頸椎處死小鼠,精密電子天平稱量瘤重(精確到0.01 g),按以下公式計算抑瘤率:抑瘤率(%)=[對照組平均瘤重(g)-實驗組平均瘤重(g)]/對照組平均瘤重(g)×100%

1.6.2 肺轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率 將取出小鼠肺組織用35%～40%甲醛溶液固定,24～48 h后觀察,正常肺組織呈黃色,白色隆起為腫瘤轉(zhuǎn)移灶,腫瘤轉(zhuǎn)移灶大小及數(shù)目觀察均在解剖顯微鏡下進行。按轉(zhuǎn)移灶的大小對腫瘤轉(zhuǎn)移灶進行分級。Ⅰ級:直徑小于0.5 mm;Ⅱ級:直徑0.5～1 mm;Ⅲ級:直徑1～2 mm;Ⅳ級:直徑大于2 mm。其總轉(zhuǎn)移數(shù)計算公式如下:

總轉(zhuǎn)移數(shù)=Ⅰ級(結(jié)節(jié)數(shù))×1+Ⅱ級×2+Ⅲ級×3+Ⅳ級×4[14]

肺轉(zhuǎn)移抑制率(%)=[對照組肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)(個)-實驗組肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)(個)]/對照組肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)(個)×100%

1.7 統(tǒng)計學方法 用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件,多個樣本均數(shù)比較采用方差分析,組間兩兩比較用SNK-q檢驗。多個率的比較用CMHχ2檢驗。以α=0.05作為檢驗標準。

2 結(jié)果

2.1 各組小鼠體重的比較 各組小鼠之間體重的比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.155>0.05)。見表1。

表1 各組小鼠體重的比較

2.2 瘤重及抑瘤率的比較 各組之間瘤重差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組及蘇木組P=0.119>0.05，2組之間瘤重差異無統(tǒng)計學意義。對照組及蘇木黃芪組P=0.028<0.05，2組之間瘤重差異有統(tǒng)計學意義。對照組與蘇木當歸組P=0.000<0.05，2組之間瘤重差異有統(tǒng)計學意義。對照組與蘇木附子組P=0.001<0.05，2組之間瘤重差異有統(tǒng)計學意義。對照組與蘇木麥冬組P=0.002<0.05，2組之間瘤重差異有統(tǒng)計學意義。蘇木組與蘇木當歸組P=0.021<0.05，2組之間瘤重差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

2.3 肺轉(zhuǎn)移灶情況 第21天各組間均未見肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。

表2 各組之間瘤重及各組抑瘤率比較(g/%)

注:經(jīng)CMHχ2檢驗,蘇木及其復方抑瘤率差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

與國外惡性腫瘤控制情況不同[15],學者調(diào)查發(fā)現(xiàn)過去30年內(nèi)中國腫瘤發(fā)病率成上升趨勢,通過分析相關(guān)數(shù)據(jù),預測未來30年內(nèi)腫瘤發(fā)病率還將繼續(xù)上升[16],因此腫瘤防治迫在眉睫。

古代醫(yī)學雖然沒有提出惡性腫瘤的概念,但仍有相關(guān)記載?！妒備洝分姓f到“瘤之為義,留滯不去也”。對于惡性腫瘤的相關(guān)表現(xiàn),《素問·玉機真臟論》描述為“大骨枯槁,大肉陷下,胸中氣滿,喘息不便,內(nèi)痛引肩項,身熱,脫肉破月囷,真臟見,十月之內(nèi)死”。對于其治療,明·張景岳《景岳全書》說“凡積聚之治,如經(jīng)之云者,亦既盡矣。然欲總其要,不過四法,曰攻,曰消,曰散,曰補,四者而已”。從中醫(yī)角度來說,腫瘤最大的特點為留滯不去,“瘀”貫穿疾病始終?；仡櫺匝芯匡@示[17],診斷特發(fā)性靜脈血栓的患者罹患腫瘤的風險是其他患者的4～7倍,并構(gòu)成腫瘤發(fā)生的預警信號。據(jù)報道[18],90%惡性腫瘤患者存在高凝狀態(tài)。微循環(huán)功能紊亂是癌細胞轉(zhuǎn)移的首要條件,惡性腫瘤患者血液流變學改變隨病情加重而增加,血液流變學異常對惡性腫瘤轉(zhuǎn)移可能具有促進作用[19-20]。因此,活血化瘀治療應貫穿疾病治療整個過程中。由于各種腫瘤在疾病發(fā)生與發(fā)展過程中高凝狀態(tài)程度有明顯不同[21],并且患者可能合并氣血陰陽虧虛等不同兼證、腫瘤患者所處疾病分期不同,因此造成學者對腫瘤患者是否使用活血藥物存在不同意見。有學者報道[22],腫瘤治療過程中活血化瘀藥聯(lián)合扶正、解毒類中藥能明顯提高患者遠期生存率,而單純使用活血類中藥治療則有增加腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的可能。

通過關(guān)聯(lián)分析腫瘤方藥,有學者發(fā)現(xiàn),臨床治療腫瘤的方藥除了常用活血藥物外,常配伍益氣健脾、溫陽散寒等藥物,提示合并其他藥物治療優(yōu)于單純活血藥物治療。我們此次通過觀察接種腫瘤細胞21 d的小鼠的腫瘤情況,發(fā)現(xiàn)單純使用蘇木抑制腫瘤效果與空白組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),結(jié)合我們以往的研究數(shù)據(jù)[12],提示蘇木抑瘤作用隨著病程進展逐漸減弱,因此蘇木抑瘤效果不顯著可能與腫瘤處于中晚期有關(guān)。

對于腫瘤的成因,《靈樞·百病始生》云:“積之所生,得寒乃成,厥乃成積?！薄吨T病源候論》說道:“積聚者,由寒氣在內(nèi)所生也。血氣虛弱,風邪搏于臟腑,寒多則氣澀,氣澀則生積聚也?！庇袑W者報道溫陽法運用臨床治療腫瘤及其并發(fā)癥均取得良好療效[23];通過分析相關(guān)文獻,發(fā)現(xiàn)溫陽類中藥可明顯提高腫瘤微環(huán)境及化學癌環(huán)境中骨髓間充質(zhì)干細胞的遺傳穩(wěn)定性,抑制腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移[24]。有學者認為[25],陽氣不足則臟腑功能衰弱,津液精血停滯,且陽氣虛復又易遭受寒邪侵犯,日久易成癥積之癥,當治以溫陽之法。據(jù)報道[26],腫瘤的治療尤其對肺癌治療提倡運用溫補腎陽之法,處方用藥多用附子,療效明顯。提示腫瘤過程中溫陽的重要性,我們研究也發(fā)現(xiàn),蘇木聯(lián)合溫陽藥附子抑瘤效果優(yōu)于單純蘇木及空白組。

近代學者指出“癌毒”是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素,有學者提出“陰虛癌瘤相關(guān)”假說,認為陰虛毒蘊是惡性腫瘤發(fā)生的基本病機[27]。研究發(fā)現(xiàn),滋陰藥可以提高小鼠的抗腫瘤免疫功能和減少炎性反應因子產(chǎn)生來延緩肺腫瘤的發(fā)生發(fā)展[28],臨床報道也表明滋陰類中藥可明顯降低化療不良反應,提高化療療效[29]。我們實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)蘇木聯(lián)合補血藥當歸、溫陽藥附子以及滋陰藥麥冬與空白組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),提示蘇木與補血、溫陽、滋陰藥配伍在抑制腫瘤方面具有協(xié)同作用。實驗過程中肉眼觀察并未發(fā)現(xiàn)腫瘤的肺部轉(zhuǎn)移,但不能排除隱匿性轉(zhuǎn)移的可能,我們在下一步實驗中將進一步證實。

因此,單純使用活血藥物并不能改善腫瘤患者的最終結(jié)局,但結(jié)合使用其他藥物則可能改善患者的遠期生存率。腫瘤患者以“瘀”為病理因素貫穿疾病始終,但所處疾病階段不同,矛盾主次有別。早期以“邪實”為突出矛盾,因此單純使用活血藥物有較好療效;疾病后期正氣漸虛,“邪實”仍在,但以“正虛”為主要矛盾,活血化瘀類藥物多攻伐之品,有損正氣,后期治療單純使用活血藥物則損耗正氣,不利于抗邪,可能會導致腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移,因此宜根據(jù)邪正關(guān)系而適當配伍。

蘇木為常用的活血化瘀藥,性味咸寒,能入血分,達活血散瘀、消腫止痛功效,古方多用于外傷、婦女月經(jīng)病及產(chǎn)后血瘀疼痛、心腹疼痛、癰腫瘡毒等瘀血阻滯病證。蘇木含有巴西蘇木酚、揮發(fā)油(主要為水芹烯、羅勒烯)及鞣質(zhì),相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)蘇木具有抗腫瘤功能[30-31]。我們通過實驗發(fā)現(xiàn),蘇木復方制劑與單純蘇木及對照組相比具有明顯抗腫瘤效果,提示附子、當歸、麥冬有助于扶助正氣,增強蘇木的抑瘤作用。然而活血藥蘇木及其復方是否能提高小鼠的遠期生存率及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移則需要更深入的研究方能得出可靠結(jié)論。

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(2016-03-29收稿 責任編輯：王明)

The effect of lignum sappan with different tonifying drugs on Lewis lung cancer

Zhang Hewei,Tian Tian, Zhao Dandan,Duan Yuhang, Gao Sihua,Ma Shuran，Zhang Shujing

(SchoolofBasicMedicineofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

Objective:To investigate the effect of lignum sappan with different tonifying drugs on growth and metastasis of Lewis lung cancer(LLC).Methods:Lewis lung carcinoma C57BL / 6 mouse tumor models were randomly divided into six groups: the control group,lignum sappan group,lignum sappan+astragalus group,lignum sappan+Angelica group, lignum sappan+Aconite group,lignum sappan+Liriope group.Continuous oral administration 21 days.Mice were sacrificed on the 21th day.Inhibition rate and suppressing metastasis rate were observed.Results:lignum sappan with different tonifying drugs could inhibit the growth and metastases of LLC (P<0.05)， lignum sappan+Angelica sinensis group, lignum sappan+Liriope group, lignum sappan+Aconite group were better than lignum sappan group.(P<0.05).Conclusion:Drugs compatibility of lignum sappan with tonifying drugs and could inhibit tumor growth and metastasis.

Lignum sappan; Blood circulation; Lewis lung carcinoma

北京中醫(yī)藥大學2015年度基本科研業(yè)務(wù)費項目(編號：2015-JYB-JSMS006)

張和韡(1988.04—),男,北京中醫(yī)藥大學2015級在讀博士,主要從事中醫(yī)藏象理論研究,E-mail:nhzhw@aliyun.com

田甜(1983.03—),女,博士,北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)基礎(chǔ)理論教研室講師,主要從事中醫(yī)藏象理論研究及中醫(yī)藥治療腫瘤研究,E-mail:tt8324@163.com

R256.2

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.059