中藥外治法聯(lián)合大桑菊合劑口服治療兒童肺炎支原體肺炎臨床研究

余德釗　徐嘉輝　韋泓娟　藍(lán)燕嬌　李宏貴　林曉潔

摘要：目的 觀察中藥外治法聯(lián)合大桑菊合劑口服治療兒童肺炎支原體肺炎的臨床療效。方法 將100例肺炎支原體肺炎患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各50例。對(duì)照組口服阿奇霉素并予常規(guī)對(duì)癥治療，7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程；治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，口服大桑菊合劑并予中藥外治封包局部熱敷（肺俞、膻中）治療，阿奇霉素使用2個(gè)療程后停藥，其余治療均連續(xù)進(jìn)行3個(gè)療程。觀察2組患兒癥狀緩解和肺部體征消失所需時(shí)間，評(píng)價(jià)2組的治療效果，并于治療前后（第1、21日）檢驗(yàn)肺炎支原體抗體（MP-IgM）血清濃度。結(jié)果 治療組患兒發(fā)熱、咳嗽、肺部體征改善時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療組總有效率為96.0%（48/50），對(duì)照組為74.0%（37/50），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組患兒治療前后血清MP-IgM濃度轉(zhuǎn)陰率（82%）明顯優(yōu)于對(duì)照組（58%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 中藥外治法聯(lián)合大桑菊合劑口服能夠明顯改善肺炎支原體肺炎患兒的臨床癥狀與體征，縮短病程，療效顯著；同時(shí)能夠縮短阿奇霉素的療程，減少不良反應(yīng)，為兒童抗生素藥物管理提供參考。

關(guān)鍵詞：中藥外治法；大桑菊合劑；肺炎支原體肺炎

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.03.007

中圖分類(lèi)號(hào)：R272.956.31 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）03-0023-04

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of TCM external treatment combined with Dasangju Mixture in treating mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） in children. Methods One hundred patients with MPP were randomly divided into control group and treatment group by parallel design， with 50 patients in each group. Patients in control group orally took azithromycin combined with other symptomatic treatment when necessary， 7 d for a course and continuously for 3 courses. Based on the treatment for control group， patients in treatment group were added with TCM external treatment （BL13 and RN17） combined with Dasangju Mixture， while azithromycin was sequentially used just for 2 courses. Other types of treatment lasted for 3 courses. The improvement time of symptoms and signs of the patients were recorded and the therapeutic effects of the two groups were evaluated. Moreover， the serum concentrations of mycoplasma pneumoniae-immune gloulin M （MP-IgM） were determined before and after treatment on the 1st and 21st days. Results The improvent time of fever， and cough and lung sign of the treatment group were more obviously shortened than the control group （P<0.05）. The total effective rate was 96.0% （48/50） in observation group and 74.0% （37/50） in control group， with statistical significant difference between the two groups （P<0.05）. After treatment， the negative rate of the serum concentration of MP-IgM in the treatment group was 82%， and that of the control group was 58%， with statistical significance between the two groups （P<0.05）.

肺炎支原體（MP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎重要病原體之一。流行病學(xué)研究表明，肺炎支原體肺炎（MPP）發(fā)病率逐年上升，且在1～3歲嬰幼兒中有增多趨勢(shì)[1]。兒童MPP的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽，部分患兒有喘鳴，肺部可出現(xiàn)啰音為特征。由于MP缺乏青霉素結(jié)合蛋白，故對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗感染藥物天然拮抗，加之四環(huán)素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)藥物不宜甚至禁止用于兒童，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素成為治療MPP的首選藥物，核因子-κB抑制劑阿奇霉素是目前推薦常規(guī)治療MPP的藥物[2]。大桑菊合劑是本課題組的臨床驗(yàn)方和廣東省第二中醫(yī)院院內(nèi)制劑，前期研究表明其具有抗炎抑菌作用[3]，能夠明顯減少M(fèi)P，療效確切[4]。為此，本研究觀察大桑菊合劑聯(lián)合中藥外治法治療兒童MPP的臨床療效及對(duì)肺炎支原體抗體（MP-IgM）血清濃度的影響，為中醫(yī)藥治療兒童MPP提供新的思路與手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2013年10月-2015年3月廣東省第二中醫(yī)院兒科收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的MPP患兒作為研究對(duì)象。采用平行設(shè)計(jì)將100例患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各50例。治療組男21例，女29例；年齡3～8歲，平均（3.7±2.4）歲；病程0～5 d，平均（2.8±0.6）d。對(duì)照組男27例，女23例；年齡3～7歲，平均（4.2±1.6）歲；病程0～6 d，平均（3.0±0.4）d。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣東省第二中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)，患兒及其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（第7版）[5]、《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》（2013修訂）[6-7]關(guān)于“肺炎支原體肺炎”的內(nèi)容，擬定MPP西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①發(fā)熱，咳嗽，部分伴有喘鳴等癥狀。②肺部聽(tīng)診音粗或減弱，或可聞及啰音。③血清學(xué)檢測(cè)MP-IgM陽(yáng)性，MP-IgM>1∶40。④放射學(xué)檢測(cè)：胸片檢查提示肺炎。必須符合上述各項(xiàng)方可明確診斷為MPP。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南》[8]中關(guān)于肺炎喘嗽-風(fēng)熱郁肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)。證見(jiàn)發(fā)熱惡風(fēng)，頭痛有汗，鼻塞流清或黃涕，咳嗽氣喘，大便偏干，小便黃，舌紅、苔黃，脈浮數(shù)，指紋浮紫。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②符合中醫(yī)肺炎喘嗽-風(fēng)熱郁肺診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③年齡3～14歲；④病程在1周以內(nèi)；⑤經(jīng)法定監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①難治性MPP[6]：經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物正規(guī)治療7 d，臨床征象加重，仍持續(xù)發(fā)熱，和/或肺部影像學(xué)所見(jiàn)加重，伴多系統(tǒng)、多損害等并發(fā)癥者；②伴有原發(fā)性心血管、肝、腎、免疫、造血系統(tǒng)和精神、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病者；③對(duì)治療藥物過(guò)敏者；④近2個(gè)月出現(xiàn)其他感染性疾病者；⑤已經(jīng)參加其他相關(guān)藥物試驗(yàn)者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①試驗(yàn)期間法定監(jiān)護(hù)人和/或患兒不配合隨機(jī)入組；②法定監(jiān)護(hù)人和/或患兒不能服從臨床觀察方案要求；③患兒依從性差，不能按醫(yī)囑配合服藥。

1.6 中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

①試驗(yàn)期間患兒病情持續(xù)惡化，有可能發(fā)生危險(xiǎn)事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止試驗(yàn)者，即刻中止該病例臨床試驗(yàn)。②受試者在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生了某些嚴(yán)重合并癥、并發(fā)癥和/或不可抗力、特殊生理變化等可能不適合繼續(xù)接受試驗(yàn)。③發(fā)生不良事件不能耐受或嚴(yán)重不良事件的患兒。④不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，提出中止臨床試驗(yàn)的受試者。

1.7 治療方法

對(duì)照組予口服希舒美阿奇霉素干混懸劑（輝瑞制藥有限公司，批號(hào)J03182）抗感染，按體質(zhì)量10 mg/kg，第2～5日每日按體質(zhì)量5 mg/kg，使用5 d后停2 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

治療組予口服阿奇霉素干混懸劑抗感染，用法用量同對(duì)照組，連續(xù)治療2個(gè)療程。同時(shí)口服大桑菊合劑（每10 mL含原藥材：桑葉3 g，菊花3 g，浙貝母2 g，甘草1 g，黃芩3 g，薄荷1 g，魚(yú)腥草2 g，連翹2 g，青天葵1 g，蘆根2 g，桔梗2 g；廣州市康源藥業(yè)有限公司，批號(hào)20141001）。3歲以上者每次10 mL，每日3次；3歲及以內(nèi)者每次5 mL，每日3次。第2個(gè)療程開(kāi)始配合中藥外治封包（艾絨150 g，干姜15 g，羌活15 g，吳茱萸15 g，磨碎、過(guò)篩、微波加熱及布袋封存，廣東省第二中醫(yī)院制劑室制備，粵藥制字Z20130015）治療，局部熱敷肺俞和膻中各10 min，每日2次，第3個(gè)療程開(kāi)始每日3次。服藥期間避免食用油膩生冷及刺激性食物。7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 療效性指標(biāo) ①記錄三餐前平均脈搏（次/min）、呼吸（次/min）、體溫（℃），參考《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》[6-7]，計(jì)算患兒發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等癥狀體征改善時(shí)間。②酶聯(lián)免疫法檢測(cè)治療前后MP-IgM的血清濃度。

1.8.2 安全性指標(biāo) 治療前后檢測(cè)血常規(guī)與肝功能指標(biāo)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽紅素），在廣東省第二中醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行，采用統(tǒng)一規(guī)格試劑盒，相關(guān)操作方法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)。觀察治療期間有無(wú)不良反應(yīng)。

1.9 療效標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》[6-7]。①痊愈：用藥后2 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，7 d內(nèi)咳嗽與肺部干濕啰音消失，復(fù)查MP-IgM<1∶40；②顯效：用藥后2 d內(nèi)體溫正常，7 d內(nèi)咳嗽有所緩解，14 d內(nèi)肺部干濕啰音明顯減少，第21日復(fù)查MP-IgM<1∶40；③好轉(zhuǎn)：用藥7 d體溫基本恢復(fù)正常，14 d咳嗽仍存在但較治療前明顯減輕，肺部體征有所減輕，復(fù)查MP-IgM較治療前降低2個(gè)梯度或<1∶40；④無(wú)效：療程結(jié)束時(shí)仍有發(fā)熱或刺激性咳嗽，肺部體征仍存在，復(fù)查MP-IgM未見(jiàn)明顯降低或反而升高?？傆行剩?）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）÷總病例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用 —x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

治療組總有效率為96.0%，對(duì)照組總有效率為74.0%，治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 2組主要癥狀和體征改善時(shí)間比較

治療組體溫恢復(fù)正常、咳嗽消失、肺部啰音消失所需時(shí)間較對(duì)照組均明顯縮短（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2組治療前后肺炎支原體抗體血清濃度比較

對(duì)照組治療后MP-IgM轉(zhuǎn)陰29例，轉(zhuǎn)陰率為58%；治療組治療后MP-IgM轉(zhuǎn)陰41例，轉(zhuǎn)陰率為82%。組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.86，P=0.01），治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

治療期間，治療組未見(jiàn)明顯胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)8例輕度胃腸道反應(yīng)，2組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。第21日，肝功能出現(xiàn)異常者對(duì)照組9例，治療組2例，主要為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MP直接侵犯和免疫損傷二者共同作用是MPP主要的發(fā)病機(jī)制[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“五臟六腑皆令人咳”，其所重全在肺胃，而尤重在“外內(nèi)合邪”四字（《張氏醫(yī)通》）。錢(qián)乙總結(jié)治咳大法為“盛則下之，久則補(bǔ)之，更量虛實(shí)，以益增損”。

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》曰：“其有邪者，漬形以為汗，其在皮者，汗而發(fā)之?！敝兴幏獍街邪q能溫通經(jīng)脈，是中藥外治法常用的載體之一，微波加熱能夠避免直接灸之“虛虛實(shí)實(shí)”之誤，又循內(nèi)經(jīng)“火氣已通，血脈乃行”之理；再者，小兒之體，“肺常不足”“脾常不足”，配伍干姜溫中散寒、燥濕消痰，佐以吳茱萸“逐風(fēng)邪、開(kāi)腠理”（《神農(nóng)本草經(jīng)》），羌活條達(dá)肢體，通暢血脈，攻徹邪氣。全方以溫通為法，兼有透邪消痰之理，誠(chéng)如《金匱要略》所云“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”。

在治療時(shí)機(jī)上，結(jié)合前期研究發(fā)現(xiàn)，MPP恢復(fù)期持續(xù)咳嗽非與其“肺熱”有關(guān)，加之清熱解毒之品大多寒涼，恐傷脾胃，故阿奇霉素使用2個(gè)療程（14 d）后停用，繼續(xù)予具有抗MP作用的大桑菊合劑以清熱利肺，又增加中藥外治使用頻次，溫清并舉，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)，從而減少抗生素療程和縮短整體病程。再者，兒童MPP治療周期較長(zhǎng)[7]，連續(xù)使用阿奇霉素序貫治療會(huì)增加肝臟代謝負(fù)荷，引起肝功能異常[9]，加之胃腸道不良反應(yīng)亦常見(jiàn)于大環(huán)內(nèi)酯藥物[10]。結(jié)合本研究結(jié)果可見(jiàn)，中藥內(nèi)外合治能夠明顯減少抗生素使用療程，在一定程度上降低藥物肝毒性對(duì)兒童的危害，對(duì)兒童藥物抗生素管理起到促進(jìn)作用。

綜上所述，中藥外治法聯(lián)合大桑菊合劑與阿奇霉素比較，能夠有效改善MPP患兒的癥狀及肺部體征，且可以明顯降低MP-IgM，轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于對(duì)照組。在抗MP的同時(shí)，通過(guò)寒熱并用、溫清并舉的方法，簡(jiǎn)便廉易地縮短病程，減少抗生素使用，為減少耐藥MP菌株和難治性MPP提供新的思路與方法。

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（收稿日期：2015-05-27）

（修回日期：2015-06-09；編輯：陳靜）