謝偉東，蔣 鑫，雷 帆，徐晨珂，趙玉男，杜力軍

（1.清華大學(xué)深圳研究生院生命與健康學(xué)部健康科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 深圳 518055；2.清華大學(xué)藥學(xué)院 北京 100084；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室 南京 210046；4.清華大學(xué)生命科學(xué)院藥物藥理實(shí)驗(yàn)室 北京 100084）

星座藥理學(xué)與中藥研究＊

謝偉東1，蔣 鑫1，雷 帆2，徐晨珂1，趙玉男3，杜力軍4＊＊

（1.清華大學(xué)深圳研究生院生命與健康學(xué)部健康科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 深圳 518055；2.清華大學(xué)藥學(xué)院 北京 100084；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室 南京 210046；4.清華大學(xué)生命科學(xué)院藥物藥理實(shí)驗(yàn)室 北京 100084）

星座藥理學(xué)是一種基于細(xì)胞表型的高內(nèi)涵藥物篩選新方法，該方法主要根據(jù)關(guān)鍵信號(hào)蛋白、特定表型的細(xì)胞群，將多種藥物在這些細(xì)胞上的作用情況整合成具有特定藥理調(diào)節(jié)功能的藥物組合和細(xì)胞星座，強(qiáng)調(diào)這些細(xì)胞之間能進(jìn)行病理、生理功能上的有機(jī)組合與整體聯(lián)系?；诓煌肿影悬c(diǎn)的藥物組合，進(jìn)行特定的藥理調(diào)控，形成藥理意義上的星座效應(yīng)。星座藥理學(xué)的運(yùn)用可提高整體療效、減少不良反應(yīng)及藥物的耐受性。星座藥理學(xué)適合中藥等復(fù)雜成分群在細(xì)胞水平進(jìn)行活性篩選與功能評(píng)價(jià)，在中藥新藥研究方面具有較大的靈活性與創(chuàng)新活力，因而對(duì)于創(chuàng)新中藥研究與開(kāi)發(fā)具有積極的推動(dòng)作用。

星座藥理學(xué) 協(xié)同作用 中藥 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

分子生物學(xué)技術(shù)的運(yùn)用在分子層面闡釋了中藥藥理效應(yīng)與藥物靶點(diǎn)，在一定程度上促進(jìn)了中藥的現(xiàn)代化發(fā)展。然而，這種技術(shù)應(yīng)用沒(méi)有使“可成藥的新靶點(diǎn)分子”發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)質(zhì)的飛躍，使藥物研發(fā)中單一靶點(diǎn)篩選逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞或器官水平的表型篩選[1]。中藥含有成百上千的化合物，藥物還原論研究者試圖找到這些藥物的有效組分，然后鑒定其分子靶點(diǎn)，即所謂的藥物靶點(diǎn)（Drug Targets）。早期，有學(xué)者預(yù)測(cè)與小分子化合物結(jié)合的靶點(diǎn)大約有3 000個(gè)，而目前上市藥物對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)僅200多個(gè)[2]，因而成藥性靶點(diǎn)的鑒定仍是相當(dāng)困難。而對(duì)于病因復(fù)雜，病機(jī)廣泛的疾病，“單組分、單靶點(diǎn)、單效應(yīng)”的策略明顯不符合中藥藥物研發(fā)的實(shí)際情況。大量研究證明，中藥通過(guò)“多成分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)”模式來(lái)治療病因復(fù)雜的疾病，這也是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（Network Pharmacology）的基本內(nèi)涵之一[3]。然而，如何對(duì)這些成分和靶點(diǎn)進(jìn)行有機(jī)組合，提高藥物的研發(fā)效率，目前我們還缺乏有效的研究思路。

實(shí)際上，機(jī)體某個(gè)生理功能的完成是由一系列功能不同的細(xì)胞共同實(shí)施的，在細(xì)胞內(nèi)部，某一功能活動(dòng)也是由許多潛在的靶點(diǎn)因子協(xié)同參與完成。對(duì)于某些疾病，由一系列不同細(xì)胞的集體病變所致，每種細(xì)胞的病變都有可能是該疾病發(fā)生的重要組成部分。有些中藥單體成分或因靶點(diǎn)太單一，或因僅糾正部分病變的細(xì)胞而不能全面覆蓋病變細(xì)胞群，不能發(fā)揮較好的整體調(diào)理作用，故其單體成分療效不如中藥有效部位或粗提物。將作用于不同細(xì)胞、具有特定分子作用機(jī)理的化合物進(jìn)行功能上的有機(jī)組合，可較好地調(diào)理機(jī)體生理功能，形成星座藥理學(xué)效應(yīng)，這可能是提高整體藥效、實(shí)現(xiàn)中藥創(chuàng)新的重要策略之一。本文對(duì)星座藥理學(xué)這一新概念及方法進(jìn)行討論，以期對(duì)中藥藥物研發(fā)有所裨益。

1 星座藥理學(xué)

星座藥理學(xué)（Constellation Pharmacology）是一種基于細(xì)胞表型的高內(nèi)涵藥物篩選新方法，該方法基于不同關(guān)鍵信號(hào)蛋白、表型的細(xì)胞群或“星座”（Constellation），調(diào)查多種有效化合物組合或“團(tuán)伙”（Cabal）在這些細(xì)胞的特定作用情況，對(duì)這些作用進(jìn)行功能整合[4]。星座藥理學(xué)具有特定表型的細(xì)胞群，這些不同亞型的細(xì)胞可以整合具有特定的生理學(xué)功能，是藥物作用最基本的靶標(biāo)實(shí)體之一，通?？梢杂梢恍┚哂羞x擇性分子靶點(diǎn)的工具藥物得到鑒定。有人用星座藥理學(xué)調(diào)查了小鼠小腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞不同亞型情況，主要基于谷氨酰胺、乙酰膽堿、GABA受體和其他離子通道，用工具藥分別鑒定了小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞和Purkinje細(xì)胞等[5]。由于這些細(xì)胞有不同的起關(guān)鍵作用的信號(hào)蛋白分子，從而有不同的細(xì)胞功能和表型特點(diǎn)。這些不同表型的細(xì)胞，單獨(dú)并不一定起決定性作用，但聯(lián)合在一起卻成一個(gè)整體功能十分強(qiáng)大的“星座”，反映體內(nèi)特定的生理學(xué)功能。單體化合物藥效微弱或范圍較窄，不能起整體調(diào)控作用，而作用于不同表型細(xì)胞的藥物可以組合成化合物“團(tuán)伙”，共同作用于不同表型的細(xì)胞，發(fā)揮相似、互補(bǔ)或協(xié)同藥理作用，形成可檢測(cè)的顯著“星座”藥理效應(yīng)，對(duì)機(jī)體起到整體調(diào)控作用。

星座藥理學(xué)的靈感最初來(lái)自于芋螺（Cone Snail）用毒液來(lái)捕獲魚(yú)的研究，這些注射進(jìn)入魚(yú)體內(nèi)的毒液組分能組成一個(gè)“團(tuán)伙”，協(xié)同作用于神經(jīng)傳遞的不同信號(hào)蛋白，改變魚(yú)體內(nèi)正常的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳遞，抑制魚(yú)的整體運(yùn)動(dòng)[6]。這些毒液“團(tuán)伙”各自作用的靶點(diǎn)，比如突觸前電壓門(mén)控鈣離子通道，突觸后煙堿型乙酰膽堿受體受體，突觸后電壓門(mén)控鈉離子通道等可組成生理功能上同系列的“星座”。有學(xué)者用星座藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，在軀體感覺(jué)神經(jīng)元上Na+通道異構(gòu)體NaV1.7突變會(huì)出現(xiàn)興奮作用，而交感神經(jīng)元上NaV1.7異構(gòu)體同樣突變會(huì)出現(xiàn)抑制效應(yīng)，主要原因是NaV1.7Na通道可以偶聯(lián)NaV1.8通道，軀體感覺(jué)神經(jīng)元上表達(dá)NaV1.8通道，但交感神經(jīng)元上不表達(dá)NaV1.8通道有關(guān)[5]。這種有相同的靶點(diǎn)改變，但在不同特點(diǎn)的細(xì)胞，出現(xiàn)不同表型改變，說(shuō)明星座藥理學(xué)中的細(xì)胞表型篩選比靶點(diǎn)篩選更符合機(jī)體的實(shí)際情況。細(xì)胞是發(fā)揮生理功能的基本單位，星座藥理學(xué)的概念開(kāi)始延伸到特定細(xì)胞表型，甚至超出細(xì)胞表型的星座。基于此，一些藥物完全可以形成一個(gè)“團(tuán)伙”以獲得更好的治療效果。當(dāng)前一些重大疾病的治療如腫瘤、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病和感染性疾病（如艾滋?。┑炔捎秒u尾酒療法或不同機(jī)理的協(xié)同用藥實(shí)際上均用到星座藥理學(xué)的概念。

2 星座藥理學(xué)特征

星座藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)整體功能效應(yīng)，不同藥物分子作用于特定表型的細(xì)胞，重視特定表型細(xì)胞群體與藥物分子群的整體機(jī)能協(xié)調(diào)與調(diào)控效應(yīng)，較少關(guān)注強(qiáng)大的單體藥理效應(yīng)或者靶點(diǎn)效應(yīng)。如果把人體生命活動(dòng)比喻成一個(gè)宇宙，某個(gè)生理機(jī)能比喻成機(jī)體內(nèi)某個(gè)星座，不同的生理機(jī)能參與因子就是星座的各個(gè)星球。星座藥理學(xué)，強(qiáng)調(diào)多個(gè)藥物形成一個(gè)集團(tuán)對(duì)這些星球予以微弱的調(diào)控，然后將這些效應(yīng)整合，以達(dá)到顯著的星座式整體效應(yīng)。這種整體效應(yīng)是基于特定表型的細(xì)胞群的藥效組合，有別于整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但可以反映動(dòng)物或人類的某些生理功能。具有特定分子機(jī)理的細(xì)胞表型研究，也有利于藥物的作用機(jī)制分析和相關(guān)活性藥物的篩選。

星座藥理學(xué)可以最大程度地減少不良反應(yīng)。對(duì)于已經(jīng)上市的藥物或即將開(kāi)發(fā)的藥物，如果分別有不同的作用機(jī)制，我們可以建立一個(gè)藥物作用“星座”，盡可能減少藥物劑量，但整體上的“星座”效應(yīng)仍然可以取得，因此星座藥理學(xué)的引入可以減少藥物由于劑量過(guò)高所引起的不良反應(yīng)。

星座藥理學(xué)也可以減少藥物應(yīng)用的耐受性。藥物對(duì)單一靶點(diǎn)的調(diào)控時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或劑量過(guò)大，往往會(huì)使藥物的療效減低，需要加大劑量才能維持原有療效，從而產(chǎn)生耐受性。建立由不同藥物作用組成的星座，可以產(chǎn)生減少藥物用量，同時(shí)減少用于用量過(guò)高所引起耐受性的產(chǎn)生。

3 星座藥理學(xué)與多向藥理學(xué)的異同

多向藥理學(xué)（Polypharmacology）指一個(gè)藥物有多個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)于病因復(fù)雜的疾病如腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)和炎癥性疾病，可以從多個(gè)層面進(jìn)行特異性藥理調(diào)控[7]。多向藥理學(xué)試圖通過(guò)多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)開(kāi)發(fā)出療效更好和副作用更少的藥物。多向藥理學(xué)可能作用某個(gè)疾病某一個(gè)信號(hào)通路的多個(gè)分子靶點(diǎn)，也有可能作用于與某個(gè)疾病相關(guān)的多個(gè)信號(hào)通路的相關(guān)分子[8]。該學(xué)科的發(fā)展可促進(jìn)已上市藥物發(fā)現(xiàn)更多靶點(diǎn)和新的適應(yīng)癥，它的挑戰(zhàn)主要來(lái)自目前所提供的靶點(diǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能詮釋疾病的本質(zhì)情況，另外對(duì)藥物結(jié)構(gòu)改造也是一項(xiàng)艱巨的工作。多向藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)一個(gè)藥物有多個(gè)分子靶點(diǎn)，而星座藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)多個(gè)藥物在細(xì)胞表型篩選與功能整合。

4 星座藥理學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的異同

網(wǎng)絡(luò)藥理在多向藥理學(xué)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展，引入了系統(tǒng)生物學(xué)理論，對(duì)生物系統(tǒng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，強(qiáng)調(diào)各靶點(diǎn)之間的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與相互影響，選取特定信號(hào)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)。它強(qiáng)調(diào)通過(guò)信號(hào)通路的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，以求藥物效應(yīng)最大化、不良反應(yīng)最小化[9]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)試圖通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析鑒定某個(gè)疾病的一系列藥物靶點(diǎn)和通過(guò)化學(xué)生物學(xué)的方法調(diào)查藥物對(duì)這些靶點(diǎn)的結(jié)合效應(yīng)。通過(guò)鑒定生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的連接性，冗余性以及多效性可以加速藥物的發(fā)現(xiàn)[11]，可以促進(jìn)理解藥物作用與復(fù)雜疾病的關(guān)系，幫助提高藥物設(shè)計(jì)的效率，有助于發(fā)現(xiàn)新的活性組分以及揭示中藥復(fù)方的作用機(jī)理，比如清絡(luò)飲與六味地黃丸的研究[3]。由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)考慮整個(gè)復(fù)雜的生物系統(tǒng)，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)原理開(kāi)發(fā)新藥仍然十分困難?？傊W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)多個(gè)分子靶點(diǎn)篩選和生物系統(tǒng)內(nèi)分子靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)整合，但星座藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)多個(gè)特定細(xì)胞表型篩選與功能整合。

5 星座藥理學(xué)與系統(tǒng)藥理學(xué)的異同

系統(tǒng)藥理學(xué)（Systems Pharmacology）在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基礎(chǔ)上進(jìn)一步延伸，研究范圍更廣，是利用系統(tǒng)生物學(xué)研究藥物與機(jī)體相互作用及其規(guī)律和作用機(jī)制的一門(mén)新興學(xué)科。由于藥物、機(jī)體和環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用，影響了藥物安全性和有效性，從而容易導(dǎo)致藥物在Ⅱ和Ⅲ臨床實(shí)驗(yàn)中失敗。系統(tǒng)藥理學(xué)不僅在系統(tǒng)層面上提供藥物的藥效評(píng)價(jià)和靶點(diǎn)鑒定，而且對(duì)藥物和復(fù)雜疾病之間的相互作用機(jī)制提供系統(tǒng)水平上的理解[11]。因而，系統(tǒng)藥理學(xué)可以有效提高藥理效應(yīng)和減少不良反應(yīng)。有學(xué)者運(yùn)用系統(tǒng)藥理學(xué)對(duì)中藥紅花復(fù)方制劑進(jìn)行了心血管疾病活性相關(guān)研究，先系統(tǒng)性進(jìn)行ADME藥代動(dòng)力學(xué)分析，結(jié)合藥物靶點(diǎn)分析，得到103個(gè)潛在的活性組分和219個(gè)相應(yīng)的靶點(diǎn)，隨后建立活性組分，靶點(diǎn)和疾病之間的網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于揭示中藥在復(fù)雜疾病的應(yīng)用提供了一個(gè)較好的研究模式[12]。然而在實(shí)際運(yùn)用過(guò)程中，運(yùn)用系統(tǒng)藥理學(xué)成功開(kāi)發(fā)出中藥新藥的案例非常罕見(jiàn)。系統(tǒng)藥理學(xué)貫穿藥物研發(fā)整個(gè)過(guò)程，系統(tǒng)水平理解藥物與機(jī)體相互作用，包括整合藥代動(dòng)力學(xué)、靶點(diǎn)捕獲與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等，而星座藥理學(xué)主要基于細(xì)胞水平的高內(nèi)涵藥物表型篩選與功能整合（表1）。

表1 多向藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)藥理學(xué)和星座藥理學(xué)的比較

6 星座藥理學(xué)在中藥研究中的運(yùn)用

對(duì)藥物單一靶點(diǎn)的研究是一種必要手段，由于目前對(duì)某種病理或生理機(jī)能的分子靶點(diǎn)研究尚不透徹，疾病發(fā)病機(jī)理與藥物效應(yīng)始終是一個(gè)黑箱。疾病像一個(gè)浩瀚無(wú)邊的“宇宙”，人類要窮盡所有疾病相關(guān)因子的“星系”非常困難，或者說(shuō)這就是一個(gè)偽命題。對(duì)復(fù)雜疾病的研究如果過(guò)于依賴單一靶點(diǎn)，會(huì)犯“一葉障目，不見(jiàn)森林”的錯(cuò)誤。單一靶點(diǎn)雖然可以使中藥組分中療效確切的有效成分得到發(fā)掘，但也會(huì)忽略部分不能匹配該靶點(diǎn)但有其他療效的成分。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能夠在一定程度上解決上述問(wèn)題，它所提倡的多靶點(diǎn)相互作用會(huì)產(chǎn)生許多藥理效應(yīng)（包括不良反應(yīng)）。如何保留有貢獻(xiàn)的靶點(diǎn)連接，而去掉那些無(wú)關(guān)或有害的靶點(diǎn)連接還是有些難度，且需要分離鑒定大量化合物，計(jì)算機(jī)藥物靶點(diǎn)模擬，最后進(jìn)行這些網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)之間的相互作用驗(yàn)證，這是一個(gè)耗時(shí)耗力的過(guò)程，需要較大團(tuán)隊(duì)或科研群體去研究，這可能使許多醫(yī)藥科研工長(zhǎng)時(shí)間停留于復(fù)雜的化合物、蛋白分子網(wǎng)絡(luò)研究，而未取得較好的實(shí)際應(yīng)用效果。

特定疾病的模式動(dòng)物可以用于中藥藥效的整體評(píng)價(jià)與篩選，但對(duì)于含量較少的中藥測(cè)試物卻仍不是很合適。細(xì)胞是組成生命體的基本單位，發(fā)揮基本的生理功能；不同表型的細(xì)胞可以形成一個(gè)功能集團(tuán)，行使生命體特有的生理機(jī)能。分子生物學(xué)的進(jìn)展如Crisp/Cas9的研究技術(shù)使細(xì)胞基因編輯變得簡(jiǎn)單可行[13]，從而使特定表型的細(xì)胞獲得和靶點(diǎn)鑒定變得簡(jiǎn)便易行。由于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)需要藥物劑量非常少，發(fā)展一種基于細(xì)胞表型活性檢測(cè)的中藥活性篩選方法值得深入研究。目前，高內(nèi)涵藥物篩選是基于細(xì)胞活性檢測(cè)的篩選平臺(tái)，可以獲得大量關(guān)于細(xì)胞形態(tài)、生長(zhǎng)、代謝和信號(hào)通路方面的信息。但是，該方法需要解決一些功能特異性問(wèn)題，并且缺乏有機(jī)組合的整體觀。

星座藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)表型研究和功能整合，可以解決以上靶點(diǎn)研究困難、耗時(shí)、耗力、高成本低效等不足，用于復(fù)雜組分的創(chuàng)新中藥研究。星座藥理學(xué)能增強(qiáng)中藥療效，減少不良反應(yīng)。星座藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)整體細(xì)胞表型功能，能確保每一種功能星座中的藥物在一個(gè)較小的劑量，發(fā)揮特定的合力或協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)能減少不良反應(yīng)。中藥是多成分，具有多個(gè)靶點(diǎn)，這恰恰或是中藥的優(yōu)勢(shì)。中藥運(yùn)用星座藥理學(xué)的觀點(diǎn)將會(huì)有較大的發(fā)展前景。不同中藥，或中藥中的有效成分形成一個(gè)組分“團(tuán)伙”，發(fā)揮特定的協(xié)同作用，將會(huì)使所使用的劑量大大減少，但可以看到理想的表型（星座藥理效應(yīng)），最大程度減少不適表型（不良反應(yīng)）。

星座藥理學(xué)還可以對(duì)“無(wú)效”中藥組分進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)。星座藥理學(xué)可以解釋中藥有效部位或粗提物顯示功能強(qiáng)大，有效成分單獨(dú)應(yīng)用藥效微弱的原理，有利于發(fā)現(xiàn)一些具有藥理活性但現(xiàn)有方法無(wú)法檢測(cè)的有效化合物，我們可以通過(guò)星座藥理學(xué)的平臺(tái)，對(duì)這些看似無(wú)效的中藥成分進(jìn)行活性研究，會(huì)對(duì)這些成分的功效發(fā)掘研究有新的理解。

另外，星座藥理學(xué)可以減少中藥復(fù)雜組分的分離成本。我們暫時(shí)無(wú)法對(duì)每一個(gè)成分進(jìn)行完全分離，但可以獲得不同的有效部位，應(yīng)有不同表型的細(xì)胞星座對(duì)不用部位進(jìn)行篩選，獲得不同有效部位的功能，組成新的有效部位作用群，產(chǎn)生新的具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。因此，星座藥理學(xué)是可以指導(dǎo)中藥有效成分的分離純化。例如，一個(gè)降糖中藥組分含A、B、C和D4種有效組分，我們可以選取胰島β細(xì)胞來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)（圖1）。

圖1 星座藥理學(xué)中降糖中藥的研究舉例

由圖1可知，如果A藥激活胰島細(xì)胞上的胰高血糖素樣肽受體1（GLP-1），促使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加，進(jìn)而激活蛋白激酶A，可以促使胰島素釋放；如果B藥激活磺酰脲受體（SUR），抑制ATP敏感性的鉀離子通道，導(dǎo)致去極化，打開(kāi)電壓依賴的鈣離子通道，導(dǎo)致鈣內(nèi)流，從而可以促進(jìn)胰島素釋放；如果C藥激活乙酰膽堿受體（Ach），促使生成磷酸肌醇3（IP3）和二酰甘油（DAG），激活蛋白激酶C，也可以促使胰島素釋放；如果D藥促使胰島細(xì)胞上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT2）的表達(dá)或從胞漿轉(zhuǎn)位到胞膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入胞，升高ATP，抑制ATP敏感性的鉀離子通道，同樣可促使胰島素釋放。這些藥物組合（Drug Cabal），作用于具有特定信號(hào)蛋白分子的細(xì)胞，將形成具有調(diào)節(jié)胰島素釋放的“星座”，發(fā)揮相加或協(xié)同調(diào)節(jié)胰島素釋放的作用，如果這些藥物運(yùn)用到整體動(dòng)物和臨床試驗(yàn)，各自劑量將會(huì)大大減少，相應(yīng)不良反應(yīng)也會(huì)大大降低。

盡管星座藥理學(xué)具有較大的靈活性與創(chuàng)新活力，但其對(duì)技術(shù)要求仍較高，其模型的建立以及在中藥新藥研究的應(yīng)用，需要確定一系列具有代表性的不同表型的細(xì)胞。而且，這些細(xì)胞群的建立，需要較高水平的分子與細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)鑒定其分子機(jī)理，還需要生理學(xué)和病理學(xué)知識(shí)進(jìn)行功能整合，同時(shí)還要有相關(guān)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，因而需要很長(zhǎng)時(shí)間的積累與完善。另外，該方法目前主要基于細(xì)胞模型，如何排除體外實(shí)驗(yàn)中藥復(fù)合物中非特異性成分的刺激所帶來(lái)的假陽(yáng)性結(jié)果，如何進(jìn)行有效成分與相關(guān)表型效應(yīng)間的一一對(duì)應(yīng)，這是目前面臨的技術(shù)方面的挑戰(zhàn)。

7 小結(jié)

星座藥理學(xué)促進(jìn)了學(xué)科交叉與知識(shí)融合，基于細(xì)胞表型的中藥藥效篩選與功能整合研究，有利于發(fā)現(xiàn)以往被忽略的中藥組分集體效應(yīng)，對(duì)過(guò)于重視單體的靶點(diǎn)效應(yīng)卻并無(wú)收獲的陳舊思路有較大的啟示作用。因此，星座藥理學(xué)在復(fù)雜疾病中藥新藥研發(fā)及相關(guān)藥物研究方面具有較大的理論指導(dǎo)意義。

1 Kell D B. Finding novel pharmaceuticals in the systems biology era usingmultiple effective drug targets, phenotypic screening and knowledge oftransporters: where drug discovery went wrong and how to fix it. FEBS J, 2013, 280(23): 5957-5980.

2 Imming P, Sinning C, Meyer A. Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5(10): 821-834. Review. Erratum in: Nat Rev Drug Discov, 2007, 6(2): 126.

3 Li S, Zhang B. Traditional Chinese medicine network pharmacology: theory,methodology and application. Chin J Nat Med, 2013, 11(2), 110-120.

4 Teichert R W, Schmidt E W, Olivera B M. Constellation pharmacology: a newparadigm for drug discovery. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2015, 55: 573-589.

5 Curtice K J, Leavitt L S, Chase K, et al. Classifying neuronal subclasses of the cerebellum through constellation pharmacology. J Neurophysiol, 2016, 115(2), 1031-1042.

6 Terlau H, Shon K, Grilley M, et al. Strategy for rapid immobilization of prey by a fish-hunting cone snail. Nature, 1996, 381: 148-151.

7 Anighoro A, Bajorath J, Rastelli G. Polypharmacology: challenges and opportunities in drug discovery. J Med Chem, 2014, 57(19): 7874-7887.

8 Reddy A S, Zhang S. Polypharmacology: drug discovery for the future. Expert Rev ClinPharmacol, 2013, 6(1): 41-47.

9 Hao da C, Xiao P G. Network pharmacology: a Rosetta Stone for traditional Chinese medicine. Drug Dev Res, 2014, 75(5): 299-312.

10 Westerhoff H V. Network-based pharmacology through systems biology. Drug Discov Today Technol, 2015, 15: 15-16.

11 Zhou W, Wang Y, Lu A, et al. Systems Pharmacology in Small Molecular DrugDiscovery. Int J Mol Sci, 2016, 17(2), pii: E246.

12 Liu J, Mu J, Zheng C, et al. Systems-Pharmacology Dissection of Traditional Chinese Medicine Compound Saffron Formula Reveals Multi-scale Treatment Strategy for Cardiovascular Diseases. Sci Rep, 2016, 6: 19809.

13 Mei Y, Wang Y, Chen H, et al. Recent Progress in CRISPR/Cas9 Technology. J Genet Genomics, 2016, 43(2): 63-75.

Constellation Pharmacology and Researches on Traditional Chinese Medicine

Xie Weidong1, Jiang Xin1, Fan Lei2, Xu Chenke1, Zhao Yunan3, Du Lijun4
(1. Shenzhen Key Laboratory of Health Science and Technology, Division of Life Science & Health, Graduate School at Shenzhen, Tsinghua University, Shenzhen 518055, China; 2. School of Pharmacology and Pharmaceutical Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China; 3. Laboratory of Pathological Sciences, Basic Medical College, Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210046, China; 4. Laboratory of Molecular Pharmacology and Pharmaceutical Science, School of Life Science, Tsinghua University, Beijing 100084, China)

Constellation pharmacology is a cell-based high-content phenotypic-screening platform that investigate effects of drug cabal in cells with key signaling proteins which define specific cell types and further integrate into cell constellation with pharmacological functions. Constellation pharmacology emphasizes onorganic combinations and whole connections between different subtype cells with pathophysiological significance, in which drug cabal with different molecular targets can produce specific synergic pharmacological effects in the cell constellation. The utilization of constellation pharmacology will promote therapeutic effects, while reduce untoward effects and drug tolerances. Constellation pharmacology can be applied in the field of pharmacological evaluation of complicated compounds in traditional Chinese medicines at the level of cells, and have much flexibility and innovative vitality in the research and development of traditional Chinese medicines. Therefore, constellation pharmacology may proactively promote the research and development of novel traditional Chinese medicine.

Constellation pharmacology, synergic action, traditional Chinese medicines, cellular experiments

10.11842/wst.2016.06.013

R965.1

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-05-25

修回日期：2016-06-14

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（81373460）：基于ceRNA與miRNA“網(wǎng)絡(luò)對(duì)話”研究胰島細(xì)胞炎癥“微環(huán)境”與功能及探索抗糖尿病藥物新策略，負(fù)責(zé)人：謝偉東。

＊＊ 通訊作者：杜力軍，本刊編委，教授，主要研究方向：藥理學(xué)。