藥物預(yù)處理對降低多囊卵巢綜合征卵巢刺激高反應(yīng)的效果觀察

侯丹鳳，丁曉麗，范玲

(定邊縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 定邊 718600)

藥物預(yù)處理對降低多囊卵巢綜合征卵巢刺激高反應(yīng)的效果觀察

侯丹鳳，丁曉麗，范玲

(定邊縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 定邊 718600)

目的 觀察藥物預(yù)處理對降低多囊卵巢綜合征(PCOS)卵巢刺激高反應(yīng)性的效果。方法選擇我院2013年1～12月收治的72例PCOS合并胰島素抵抗(IR)不孕患者，采用隱匿數(shù)字隨機法分為兩組，A組36例給予吡格列酮聯(lián)合環(huán)丙孕酮預(yù)處理，B組36例給予二甲雙呱聯(lián)合環(huán)丙孕酮預(yù)處理，兩組患者均在預(yù)處理后行促排卵治療，檢測治療前后糖代謝和性激素相關(guān)指標(biāo)，比較促排卵效果。結(jié)果①療效：A組和B組患者的排卵率分別為80.49%(99/123)，80.95%(102/126)，妊娠率分別為41.67%(15/36)、44.44%(16/36)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；②卵巢刺激高反應(yīng)性：治療后兩組患者穩(wěn)態(tài)胰島素指數(shù)(HOMA-IR)值、餐后2 h血糖(2 hPG)、餐后2 h胰島素(2 hINS)均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組治療后HOMA-IR、2 hPG、2 hINS比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。③副反應(yīng)：A組體質(zhì)量增加和水腫發(fā)生率分別為22.22%(8/36)、30.56%(11/36)，B組均未發(fā)生，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；B組體質(zhì)量下降和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為33.33%(12/36)、58.33%(21/36)，高于A組的0和13.89%(5/36)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論吡格列酮和二甲雙呱聯(lián)合環(huán)丙孕酮預(yù)處理對降低PCOS患者促排卵治療時卵巢刺激高反應(yīng)性效果相當(dāng)，但不良反應(yīng)各異，建議在使用時根據(jù)患者情況選擇合適的預(yù)處理藥物，以減少副反應(yīng)。

藥物預(yù)處理；多囊卵巢綜合征；卵巢刺激高反應(yīng)性；效果

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡女性的常見病之一，發(fā)病率為育齡女性的4%～7%[1]，是一種糖代謝異常與生殖功能障礙并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征,雄激素過多，持續(xù)性無排卵和胰島素抵抗是PCOS的重要特征，約五分之一的女性生育能力低下，其中很大一部分需要輔助生育技術(shù)幫助受孕[2]。目前藥物促排卵治療已取代手術(shù)，成為PCOS不孕患者的主要治療方法，而卵巢刺激高反應(yīng)性是促排卵治療過程中常發(fā)生的醫(yī)源性并發(fā)癥，對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利的影響。因此需要通過藥物預(yù)處理降低卵巢刺激高反應(yīng)性，提高促排卵治療效果[3]。本研究采用吡格列酮和二甲雙呱分別聯(lián)合環(huán)丙孕酮預(yù)處理，觀察兩種藥物對降低PCOS患者卵巢刺激高反應(yīng)性的效果和安全性，旨在為臨床選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院婦產(chǎn)科2013年1～12月收治的72例PCOS合并胰島素抵抗(IR)不孕患者，采用隱匿數(shù)字隨機法分為兩組各36例，A組患者年齡24～36歲，平均(29.3±11.6)歲，平均不孕時間(4.3±1.6)年，給予吡格列酮聯(lián)合環(huán)丙孕酮預(yù)處理；B組患者年齡24～35歲，平均(28.6±10.9)歲，平均不孕時間(4.1±1.7)年，給予二甲雙呱聯(lián)合環(huán)丙孕酮預(yù)處理。兩組患者在年齡、不孕時間等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者知情同意并簽署同意書。所有患者診斷均符合2003年ASRM/ESHRE工作組修訂的PCOS標(biāo)準(zhǔn)，實驗室檢查顯示有高雄激素依據(jù)，且為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)的多囊卵巢患者，經(jīng)超聲、宮腔鏡檢查雙側(cè)輸卵管通暢；實驗室糖負(fù)荷后2 h血胰島素(2 hINS)≥160 mIU/L；排除男性原因?qū)е虏辉姓?，合并甲亢等其他?nèi)分泌疾病者，合并腎功能異常者，治療前3個月內(nèi)應(yīng)用過激素類藥物者。

1.3 藥物預(yù)處理方法 所有患者均于月經(jīng)第5天給予50 mg復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮片口服，1次/d，21 d為一個周期，第二次月經(jīng)第5天開始第2周期，共服用6個周期；A組在此基礎(chǔ)上給予15 mg吡格列酮片口服，1次/d，根據(jù)2 hINS水平和和耐受性逐漸加量至30 mg/d，檢測2 hINS水平降至正常后逐漸減量；B組患者給予250 mg二甲雙胍片口服：2次/d，根據(jù)2 hINS水平和和耐受性逐漸加量至500 mg，檢測2 hINS水平降至正常后逐漸減量。第7次月經(jīng)第5 d給予50 mg枸櫞酸氯米芬促卵泡發(fā)育，1次/d，連服5 d；第12天超聲監(jiān)測排卵情況，卵泡直徑＞12 mm時，2 d復(fù)查1次；卵泡直徑＞18 mm時，肌內(nèi)注射絨毛膜促性腺素，并指導(dǎo)夫妻當(dāng)晚和隔日同房；卵泡未發(fā)育者，下次月經(jīng)周期增加枸櫞酸氯米芬劑量，給予100～150 mg，超聲監(jiān)測法同上。成功妊娠患者給予健黃體治療，3個月未懷孕患者停止治療，囑夫妻按時同房，仍有成功妊娠的可能。

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者均隨訪至停止治療后9個月，記錄患者排卵率(卵泡發(fā)育/排卵周期)，妊娠率，治療前和藥物預(yù)處理6個周期后檢測糖代謝和性激素相關(guān)指標(biāo)，包括穩(wěn)態(tài)胰島素指數(shù)(HOMA-IR)=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5、餐后2 h血糖(2 hPG)、2 hINS及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。同時記錄治療期間與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者預(yù)處理效果比較 A組和B組患者的排卵率分別為80.49%(99/123)、80.95%(102/126)，妊娠率分別為41.67%(15/36)、44.44%(16/36)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組患者藥物預(yù)處理前后的胰島素抵抗、糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較 藥物預(yù)處理后，兩組患者的HOMA-IR、2 h PG、2 hINS均較治療前明顯降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組治療后HOMA-IR、2 hPG、2 hINS比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。A組患者治療后的BMI明顯高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療后兩組見表1。

表1 兩組患者藥物預(yù)處理前后的胰島素抵抗、糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者藥物預(yù)處理前后的胰島素抵抗、糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注：治療6個月后組間比較，aP＜0.05。

組別A組(n=36) B組(n=36)觀察時間治療前治療6個月t值P值治療前治療6個月t值P值HOMA-IR 1.6±0.3 1.1±0.2 2.917 0.041 1.6±0.2 1.1±0.2 2.962 0.040 BMI 24.2±5.1 24.8±4.5 0.176 0.823 24.1±4.8 22.3±3.6a3.117 0.039 FPG(mmol/L) 5.5±1.1 5.2±1.0 0.628 0.830 5.6±1.2 5.2±1.1 0.817 0.803 2 hPG(mmol/L) 8.4±1.6 6.3±1.5 3.448 0.031 8.3±1.6 6.5±1.3 3.225 0.037 2 hINS(mIU/L) 272.4±32.6 135.8±16.4 4.148 0.016 269.8±29.3 140.2±20.8 4.019 0.018 FINS(mIU/L) 16.2±2.8 15.1±2.1 1.189 0.173 15.9±2.4 14.5±2.3 1.625 0.089

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較 A組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為體質(zhì)量增加，水腫，B組主要表現(xiàn)為體重下降，胃腸道反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組肝功能異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者的主要不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討 論

PCOS發(fā)病機制相當(dāng)復(fù)雜，近年來隨著研究的深入，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多種因素可導(dǎo)致該病PCOS，包括是青春期發(fā)育亢進(jìn)，腎上腺功能亢進(jìn)；高胰島素血癥及IR。研究表明，PCOS患者胰島素抵抗指數(shù)高于BMI，且一半以上患者存在IR；同時下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，促性腺激素釋放激素及促黃體生成素(LH)脈沖式分泌亢進(jìn)，遺傳因素，痩素抵抗及雄激素過量等均可導(dǎo)致該病。研究表明，PCOS患者的血清總睪酮、硫酸脫氫表雄酮及游離T水平明顯高于健康人群；另外胰島素生長因子/胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白系統(tǒng)異常；卵巢局部自分泌-旁分泌調(diào)控機制異常，子宮內(nèi)環(huán)境異常等均可導(dǎo)致PCOS[4-5]。

PCOS患者病生理特征差異較大，其臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，如IR、高胰島素血癥、高雄激素血癥及高LH水平伴正?；虻退降穆雅荽碳に氐?，顯著的特征是月經(jīng)失調(diào)，經(jīng)量少，月經(jīng)稀發(fā)和閉經(jīng)。患者持續(xù)無排卵狀態(tài)是不孕的關(guān)鍵。隨著PCOS發(fā)病機制的逐漸闡明，其治療針對性更強，主要以調(diào)整月經(jīng)，降低雄激素和促黃體生素素，改善高胰島素血癥是治療PCOS合并IR不孕患者的主要目標(biāo)。

目前藥物促排卵治療已成為治療PCOS不孕患者的首選方法。卵巢刺激高反應(yīng)性是促排卵治療過程中常發(fā)生的醫(yī)源性并發(fā)癥，從臨床報道發(fā)現(xiàn)，卵巢刺激高反應(yīng)性發(fā)病對象以PCOS患者為主[6]。由于發(fā)生反應(yīng)的促性腺激素閾值與卵巢高反應(yīng)閾值很接近。低劑量促排卵藥物無法驅(qū)動卵泡生長，劑量增加后，出現(xiàn)大量卵泡同時生長發(fā)育，不成熟卵子增多，影響受精率和胚胎質(zhì)量，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局發(fā)生。PCOS患者易發(fā)卵巢刺激高反應(yīng)性的原因與其內(nèi)分泌特點和病理生理機制有密切關(guān)系，如雄激素可在早期刺激卵泡的生長與發(fā)育，且與卵泡刺激素有相互調(diào)節(jié)作用。因此在PCOS患者藥物促排卵治療前給予藥物預(yù)處理一方面可降低卵巢刺激高反應(yīng)性的發(fā)生率，同時也可使卵巢刺激效果最優(yōu)化。

二甲雙呱的作用是降低高胰島素血癥和改善胰島素抵抗。吡格列酮是目前最新且較安全的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。本研究比較了吡格列酮和二甲雙呱分別聯(lián)合環(huán)丙孕酮預(yù)處理效果，兩組藥物預(yù)處理后，HOMA-IR、2 hPG、2 hINS較治療前明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，A組B組排卵率，妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明兩種藥物預(yù)處理均可達(dá)到降低PCOS卵巢刺激高反應(yīng)性的目的，同時也可提高促排卵效果。觀察兩種藥物預(yù)處理的不良反應(yīng)，A組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為主要表現(xiàn)為體質(zhì)量增加，水腫，B組主要表現(xiàn)為體質(zhì)量下降，胃腸道反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)表現(xiàn)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，了解不良反應(yīng)類型，根據(jù)患者的情況選擇合適的預(yù)處理藥物，提高患者的耐受性。

[1]韓艷榮,魏敏敏.子宮內(nèi)膜微創(chuàng)預(yù)處理對多囊卵巢綜合征不孕患者促排卵后子宮內(nèi)膜形態(tài)和受孕率的影響[J].海南醫(yī)學(xué),2015,26 (16):2376-2378.

[2]陳雪梅.不同藥物預(yù)處理多囊卵巢綜合征并不孕患者的療效及副反應(yīng)分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(15):2830-2832.

[3]盧永軍,阮祥燕,田玄玄,等.多囊卵巢綜合征綜合治療療效的評價[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2013,34(4):525-529.

[4]劉音吟.多囊卵巢綜合征妊娠大鼠種植窗期子宮內(nèi)膜HOXA1O表達(dá)及藥物干預(yù)作用[J].吉林中醫(yī)藥,2014,34(5):502-505.

[5]董麗霞,李麗瑋,殷秀榮,等.克羅米芬抵抗多囊卵巢綜合征不孕患者的改良促排卵方案[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2012,21(3):273-274.

[6]于曉芊,崔夕軍,欒靜,等.C反應(yīng)蛋白在多囊卵巢綜合征治療監(jiān)測中的意義[J].中國醫(yī)藥,2013,8(3):390-392.

Effect of drug pretreatment to reduce the high ovarian response in women with polycystic ovary syndrome.

HOU Dan-feng,DING Xiao-li,FAN Ling.Department of Obstetrics and Gynecology,the People's Hospital of Dingbian County, Dingbian 718600,Shaanxi,CHINA

Objective To observe the effect of drug pretreatment to reduce the high ovarian response in women with polycystic ovary syndrome(PCOS).MethodsFrom January 2013 to December 2013,72 cases of infertility PCOS with insulin resistance(IR)who admitted to our hospital were randomly divided intoA group(pretreatment of pioglitazone combined with cyproterone)and B group(pretreatment of pill gung combined with cyproterone)according to hidden numbers method,with 36 cases in each group.After the pretreatment,the two groups of patients were treated with stimulate ovulation,and the sugar metabolism and sex hormones related indexes before and after treatment of stimulate ovulation were measured and compared.Results(1)Curative effects:The ovulation rates of A group and B group were respectively 80.49%(99/123)and 80.95%(102/126),and the pregnancy rates were respectively 41.67%(15/36) and 44.44%(16/36),with no statistically significant difference(P＞0.05);(2)High ovarian response:The homeostasis model assessment-estimated insulin resistance(HOMA-IR)value,2 h postprandial plasma glucose(2 hPG)levels and 2 h postprandial insulin(2 hINS)concentration after treatment in two groups were significantly lower than before treatment(P＜0.05),while there were no significant differences between two groups in HOMA-IR,2 hPG and 2 hINS(P＞0.05).(3)Side effects:The weight gain and incidences of edema in A group[22.22%(8/36),30.56%(11/36),respectively]were significantly higher than B group(0,0),P＜0.05;The weight loss and incidence of gastrointestinal reaction in B group[33.33%(12/36),58.33%(21/36),respectively]were significantly higher than A group[0,13.89%(5/36)],P＜0.05.ConclusionThe metformin and pioglitazone gung combined with cyproterone pretreatment can reduce the high ovarian response in women with polycystic ovary syndrome,which have the almost same effects,but different adverse reactions. In order to reduce side effects,it is recommended to choose suitable pretreatment drugs according to patients condition.

Drug pretreatment;Polycystic ovary syndrome(PCOS);Ovarian stimulation high reactivity;Effect

R711.75

A

1003—6350（2016）11—1812—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.029

2015-12-07)

侯丹鳳。E-mail：3188476352@qq.com