馬偉康，陶樹(shù)清

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱　150086)

水凝膠在脊髓損傷修復(fù)中的應(yīng)用

馬偉康，陶樹(shù)清

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱150086)

[摘要]脊髓損傷是一種嚴(yán)重的外傷性疾病，可以導(dǎo)致永久性的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能喪失。由于病變部位及周?chē)焕诩顾钃p傷修復(fù)的微環(huán)境，脊髓損傷的治療沒(méi)有有效的策略。此外，膠質(zhì)瘢痕形成和炎癥反應(yīng)抑制軸突生長(zhǎng)，形成抑制脊髓損傷修復(fù)的屏障。水凝膠目前是一種理想的運(yùn)輸工具，因?yàn)樗梢阅７录?xì)胞外基質(zhì)給細(xì)胞提供支持，促進(jìn)其增殖、遷移、分化，引導(dǎo)植入的神經(jīng)組織修復(fù)和替代受損組織。通過(guò)水凝膠將細(xì)胞和分子運(yùn)輸?shù)綋p傷部位具有廣闊的前景，并被應(yīng)用于脊髓損傷修復(fù)。本文中作者將介紹水凝膠作為運(yùn)載工具的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，及水凝膠在細(xì)胞及細(xì)胞分子植入脊髓損傷部位的應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]脊髓損傷； 水凝膠； 組織再生； 細(xì)胞； 分子; 綜述

脊髓損傷(spinal cord injury)是一種極具挑戰(zhàn)性的外傷性疾病，在臨床上常常導(dǎo)致?lián)p傷部位以下永久性的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能障礙。臨床嘗試了許多方法，但是都收效甚微[1]。隨著組織工程學(xué)的飛速發(fā)展，對(duì)脊髓損傷的有效治療必須包括組織水平的重建，在誘導(dǎo)軸突生長(zhǎng)的同時(shí)減少膠質(zhì)瘢痕的形成[2]。以細(xì)胞及細(xì)胞分子為基礎(chǔ)的治療策略給我們未來(lái)治療脊髓損傷帶來(lái)希望。但傳統(tǒng)的攝入方法如口服和靜脈給藥難以通過(guò)血腦屏障(blood- brain barrier)和血- 腦脊液屏障(blood cerebrospinal fluid barrier)，極低的滲透率使得傳統(tǒng)方法無(wú)效[3- 4]。我們需要一個(gè)理想的輸送系統(tǒng)，來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞和分子局部持續(xù)的釋放。近來(lái)水凝膠成為研究熱點(diǎn)，因?yàn)樗麄兛梢阅７录?xì)胞外基質(zhì)，為神經(jīng)細(xì)胞黏附、增殖和分化提供支持。在本文中，作者將突出介紹以水凝膠為基礎(chǔ)的細(xì)胞及分子治療在脊髓損傷修復(fù)中的特點(diǎn)。

1理想的運(yùn)輸系統(tǒng)

由于傳統(tǒng)方法的局限性，我們需要設(shè)計(jì)出一個(gè)理想的輸送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)局部持續(xù)的釋放。理想的運(yùn)輸系統(tǒng)應(yīng)有的特點(diǎn)：(1) 材料的生物相容性。不會(huì)引起免疫反應(yīng)，降低宿主組織和移植組織之間可能出現(xiàn)的排斥反應(yīng)[2,5]。移植后，移植的細(xì)胞和分子仍然有自己的生物活性。(2) 材料的穩(wěn)定性。運(yùn)輸工具足夠穩(wěn)定以避免不利的環(huán)境因素如溫度、pH值等，為組織再生提供長(zhǎng)期的支持。(3) 材料的可降解性。植入材料必須是可降解的，殘留的材料可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和病變部位體積增大導(dǎo)致脊髓壓縮。同時(shí)對(duì)降解速率也有要求，材料降解的速率應(yīng)足夠慢，使神經(jīng)元有足夠的時(shí)間生長(zhǎng)、分化或產(chǎn)生有利的細(xì)胞分子。材料的降解速率應(yīng)實(shí)現(xiàn)控制和可調(diào)[6]。(4) 無(wú)毒性。用于移植到脊髓損傷部位的材料應(yīng)該具有安全性，對(duì)注射部位和宿主的組織或其他器官不產(chǎn)生傷害。這些材料應(yīng)滿(mǎn)足安全要求，并在移植前進(jìn)行測(cè)試。(5) 效率。材料的設(shè)計(jì)應(yīng)實(shí)現(xiàn)低投入、高產(chǎn)出。由于生物材料的高濃度注射可能導(dǎo)致局部體積過(guò)大，在有限容量?jī)?nèi)脊髓受壓，并增加了副作用的風(fēng)險(xiǎn)。(6) 生物活性。材料的生物活性是由包括孔隙大小長(zhǎng)度等不同的因素決定的，生物材料的納米孔大小對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和生物活性分子的擴(kuò)散極為重要。三維(3D)的孔隙結(jié)構(gòu)可以模仿天然的細(xì)胞外基質(zhì)和提供細(xì)胞間連接，決定細(xì)胞的生存和生長(zhǎng)。材料的機(jī)械性能應(yīng)類(lèi)似于宿主組織，使生物材料結(jié)構(gòu)可以承受周?chē)M織產(chǎn)生的力，據(jù)報(bào)道生物材料剛度對(duì)細(xì)胞也有影響[6]。

2水凝膠的特點(diǎn)

水凝膠是含水量高和體表面積大的天然或合成的聚合物網(wǎng)絡(luò)狀物質(zhì)，當(dāng)植入到脊髓組織中可以為細(xì)胞和軸突提供力學(xué)支持,通過(guò)修飾可以具有生物降解性，并實(shí)現(xiàn)可控釋放細(xì)胞分子[7- 8]。此外，水凝膠可以模仿天然的細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能[6,9]。水凝膠的結(jié)構(gòu)和特性可以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移，介導(dǎo)組織修復(fù)和再生[9- 10]。未來(lái)水凝膠的應(yīng)用要求具有合成容易、穩(wěn)定性、安全性和療效性等特點(diǎn)。水凝膠可以進(jìn)行物理、化學(xué)性交聯(lián)，每類(lèi)交聯(lián)的水凝膠有自己的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)?；瘜W(xué)交聯(lián)的水凝膠具有較長(zhǎng)存活期，但需要快速形成共價(jià)鍵，避免被消除?；瘜W(xué)交聯(lián)的水凝膠要求沒(méi)有細(xì)胞毒性交聯(lián)物，而物理交聯(lián)水凝膠似乎對(duì)環(huán)境刺激更敏感(溫度和pH)。共價(jià)鍵的缺乏使得水凝膠注射后容易被消除，因此高濃度的水凝膠注射是必需的，但可能導(dǎo)致脊髓受壓。目前，結(jié)合物理交聯(lián)和化學(xué)交聯(lián)的復(fù)合交聯(lián)具有很好的研究前景[11]。

3測(cè)量水凝膠特性的方法

水凝膠的不同性質(zhì)需要不同的測(cè)量方法。機(jī)械性能需要在干濕條件下進(jìn)行動(dòng)態(tài)力學(xué)檢測(cè)?？紫堵实臏y(cè)試需要采用微型計(jì)算機(jī)斷層掃描電子顯微鏡測(cè)試。水凝膠的毒性是通過(guò)對(duì)神經(jīng)元存活和水凝膠系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元生長(zhǎng)情況分析后測(cè)定的。行為功能的恢復(fù)測(cè)試通過(guò)Basso Beattie and Bresnahan試驗(yàn)和動(dòng)態(tài)負(fù)重試驗(yàn)(dynamic weight bearing test)。組織學(xué)分析揭示了是否有新的神經(jīng)元和血管的生成、膠質(zhì)瘢痕形成、炎癥反應(yīng)和脫髓鞘化。水凝膠的降解性能通過(guò)質(zhì)量損失測(cè)量[12]。

4以細(xì)胞治療和分子為基礎(chǔ)的治療策略

水凝膠可以支持損傷的脊髓組織，防止瘢痕形成，促進(jìn)組織再生。3D結(jié)構(gòu)孔隙和通道的水凝膠結(jié)合具有治療作用的細(xì)胞和分子，可以提供有利的生長(zhǎng)環(huán)境促進(jìn)組織長(zhǎng)入。以水凝膠為基礎(chǔ)的細(xì)胞和分子治療為脊髓損傷修復(fù)的攻克帶來(lái)希望。

4.1基于細(xì)胞的策略

在過(guò)去幾十年中，將治療性細(xì)胞傳遞到病變部位一直是最常用的治療策略之一，這種方法不僅能刺激神經(jīng)再生、修復(fù)丟失的細(xì)胞，而且還可以提供包括抗炎和生長(zhǎng)因子等營(yíng)養(yǎng)分子，這些細(xì)胞的活動(dòng)可以調(diào)節(jié)和促進(jìn)脊髓損傷后的組織再生。在這些以細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療中，干細(xì)胞移植是促進(jìn)組織再生的一種有前途的方法，結(jié)合神經(jīng)干細(xì)胞和水凝膠的試驗(yàn)已經(jīng)被研究。成人神經(jīng)干/祖細(xì)胞(adult neural stem/progenitor cells)是一種很有前途的移植細(xì)胞，因?yàn)樗麄兛梢宰晕腋拢只癁樯偻荒z質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。有研究人員將腦來(lái)源的干/祖細(xì)胞結(jié)合大鼠血小板衍生生長(zhǎng)因子(rPDGF- A)修飾后的透明質(zhì)酸和甲基纖維素(hyaluronan and methyl cellulose)注射到亞急性大鼠脊髓損傷模型中，這一試驗(yàn)證實(shí)空泡明顯減少，移植的細(xì)胞生存率提高和行為功能改善，少突膠質(zhì)細(xì)胞分化增加[13]。

誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell- derived neural stem cells)移植治療脊髓損傷具有治療潛力，通過(guò)分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞刺激新組織跨損傷部位。臨床前實(shí)驗(yàn)證明，誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞移植具有良好的生長(zhǎng)、分化情況和治療效果。施旺細(xì)胞(schwann cells)移植也是一個(gè)有前途的脊髓損傷的治療策略，它已被證明可以減少神經(jīng)元的丟失、刺激神經(jīng)元再生、促進(jìn)髓鞘形成。結(jié)合水凝膠移植可以實(shí)現(xiàn)施旺細(xì)胞的長(zhǎng)期生存，并促進(jìn)血管形成和軸突長(zhǎng)入。基質(zhì)膠Matrigel 和 肽段水凝膠PuraMatrix已經(jīng)應(yīng)用于施旺細(xì)胞的運(yùn)輸，促進(jìn)施旺細(xì)胞的生長(zhǎng)及運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[14]。

4.2基于分子的策略

脊髓損傷是非常復(fù)雜的，細(xì)胞分子在組織再生中扮演重要角色，這些細(xì)胞分子具有促進(jìn)血管生成、抑制瘢痕形成、減少炎癥反應(yīng)、增加神經(jīng)干/祖細(xì)胞存活率等作用。通過(guò)水凝膠實(shí)現(xiàn)這些細(xì)胞分子的局部及持續(xù)的運(yùn)輸，具有廣闊的前景。

硫酸軟骨素酶ABC(chondroitinase ABC)可以通過(guò)降解硫酸軟骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans)降解膠質(zhì)瘢痕，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元再生和組織修復(fù)。硫酸軟骨素蛋白多糖是一種軸突生長(zhǎng)抑制因子，可促進(jìn)膠質(zhì)瘢痕的形成。硫酸軟骨素酶ABC對(duì)熱不穩(wěn)定， 因此運(yùn)輸硫酸軟骨素酶ABC到脊髓損傷部位具有挑戰(zhàn)性。Magdalini等設(shè)計(jì)出一種以親和力為基礎(chǔ)修飾的甲基纖維素(MC)的水凝膠，實(shí)現(xiàn)具有生物活性的硫酸軟骨素酶ABC持續(xù)釋放。Src同源結(jié)構(gòu)域3(Src homology domain 3，SH- 3)結(jié)合肽修飾的MC水凝膠，可以控制通過(guò)改變Sp- 蛋白及SH- 3- 多肽的結(jié)合力實(shí)現(xiàn)硫酸軟骨素酶ABC以可控的速率釋放[15]。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子- 3(neurotrophin- 3，NT- 3)可以調(diào)節(jié)酪氨酸蛋白激酶C 陽(yáng)性的神經(jīng)元的存活和功能。有研究人員通過(guò)將NT- 3封裝于聚乳酸- 乙醇酸共聚物中分散在一種可注射水凝膠的透明質(zhì)酸和甲基纖維素，實(shí)現(xiàn)持續(xù)和局部的釋放[16]。Piantino等設(shè)計(jì)出一種可注射可降解的水凝膠，實(shí)現(xiàn)NT- 3的長(zhǎng)期釋放超過(guò)2周。水凝膠/ NT- 3處理的動(dòng)物表現(xiàn)出明顯的軸突生長(zhǎng)和功能的改善[5]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor)治療脊髓損傷是一種很有前途的治療策略。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合水凝膠已應(yīng)用于脊髓再生的實(shí)驗(yàn)研究，可以增強(qiáng)病變部位及周?chē)纳窠?jīng)生長(zhǎng)。有研究顯示，從可注射的藻酸鹽纖維蛋白原水凝膠局部輸送血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)血管和神經(jīng)生長(zhǎng)。雖然沒(méi)有觀察到功能的恢復(fù)，但纖維蛋白原水凝膠被脊髓組織良好地耐受[17]。

膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial cell- line- derived neurotrophic factor)是很有前途的細(xì)胞分子，因其可以促進(jìn)多巴胺能的運(yùn)動(dòng)及外周感覺(jué)神經(jīng)元的生長(zhǎng)。這表明膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子具有神經(jīng)保護(hù)作用，促進(jìn)組織和軸突再生。有研究人員設(shè)計(jì)一種輸送系統(tǒng)，將膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子封裝于微球中從注射藻酸鹽水凝膠中釋放，這種輸送系統(tǒng)可以支持脊髓可塑性和功能恢復(fù)[18]。Fon等研究表明裝有膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的可注射明膠基水凝膠可以使神經(jīng)干/祖細(xì)胞從腦室下區(qū)(subventricular zone，SVZ)遷移并支持神經(jīng)干/祖細(xì)胞的存活，減少膠質(zhì)細(xì)胞增生[19]。

軸索過(guò)度生長(zhǎng)抑制因子A(Nogo- A)是髓鞘相關(guān)抑制劑，可以通過(guò)在病變部位形成不利的環(huán)境抑制再生軸突的生長(zhǎng)。Nogo- A可以結(jié)合Nogo- 66受體(Nogo- 66 receptor，NgR)介導(dǎo)抑制軸突再生[20]。Wei等聯(lián)合聚賴(lài)氨酸(poly- L- lysine，PLL)修飾的以透明質(zhì)酸(hyaluronan，HA)為基礎(chǔ)的水凝膠和Nogo- 66受體抗體(Nogo- 66 receptor antibody，anantiNgR)，然后將HA PLL/antiNgR移植到大鼠的脊髓半橫斷模型中,8周后表現(xiàn)出明顯的血管生成和膠質(zhì)瘢痕的減少[21]。抗Nogo- A(AntiNogo- A)有改善功能恢復(fù)的作用，它是一種抗體，不能跨越血腦屏障和血- 腦脊液屏障。Jason等設(shè)計(jì)出一種運(yùn)輸系統(tǒng)，由裝有抗軸索過(guò)度生長(zhǎng)抑制因子A (Anti- NogoA)的聚乳酸- 羥基乙酸共聚物納米微粒分散于透明質(zhì)酸水凝膠形成。聯(lián)合碳酸鎂和碳酸鈣可以實(shí)現(xiàn)Anti- NogoA的長(zhǎng)期釋放，提高Anti- NogoA的生物活性[22]。有研究顯示生長(zhǎng)激素于脊髓損傷后的輸送具有神經(jīng)保護(hù)作用[23]。Sellers等探討凝血酶的輸送實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)祖細(xì)胞增殖[24]。

總之以水凝膠為基礎(chǔ)的細(xì)胞分子輸送系統(tǒng)取得了顯著的進(jìn)步，但這些分子通過(guò)傳統(tǒng)的給藥方式因?yàn)檠X屏障和血- 腦脊液屏障受到明顯局限?；诰植酷尫诺乃z可以繞過(guò)屏障，提高治療的效率而不破壞這些分子的生物活性。

5結(jié)論

脊髓損傷是一個(gè)復(fù)雜的疾病，常導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和殘疾，給個(gè)人、家庭帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[25]。傳統(tǒng)方法無(wú)法通過(guò)血腦屏障和血- 腦脊液屏障，水凝膠的應(yīng)用不僅可以給移植細(xì)胞提供支持，也可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)和局部細(xì)胞分子釋放，調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成，抑制膠質(zhì)瘢痕形成,在組織工程和再生醫(yī)學(xué)中已經(jīng)取得了矚目的成就。但仍有許多我們需要面對(duì)的挑戰(zhàn):試驗(yàn)表明，移植細(xì)胞的存活率需要改進(jìn)。水凝膠需要進(jìn)一步修飾，達(dá)到對(duì)移植細(xì)胞的長(zhǎng)期支持[26]。有實(shí)驗(yàn)證明腦脊液的流量在分子運(yùn)輸中起著至關(guān)重要的作用，對(duì)水凝膠的位置有影響[27]。在未來(lái)，基于細(xì)胞和分子治療策略需要提高脊髓損傷再生的治療效果，更多的不同的水凝膠的修飾將需要根據(jù)不同的條件滿(mǎn)足不同的輸送需求。

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[收稿日期]2015- 10- 18[修回日期] 2016- 01- 30

[作者簡(jiǎn)介]馬偉康(1991-)，男，山西洪洞人，在讀碩士研究生。E- mail:4919384897@qq.com

[通信作者]陶樹(shù)清E- mail:taoshuqing@aliyun.com

[中圖分類(lèi)號(hào)]R683.2； R681.54

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671- 6264(2016)03- 0460- 04

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03.038

[引文格式] 馬偉康,陶樹(shù)清.水凝膠在脊髓損傷修復(fù)中的應(yīng)用[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,35(3):460- 463.

·綜述·