王文，聶希會(huì)，王壽強(qiáng)，任兆增

(濟(jì)鋼總醫(yī)院外一科,山東 濟(jì)南 250000)

非小細(xì)胞肺癌的維持治療

王文，聶希會(huì)，王壽強(qiáng)，任兆增

(濟(jì)鋼總醫(yī)院外一科,山東 濟(jì)南 250000)

肺癌/治療；維持化療/投藥和劑量；無進(jìn)展生存期

近30年來，隨著環(huán)境污染和吸煙人數(shù)的增加，我國(guó)原發(fā)性肺癌的死亡率上升了465%，已成為男性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，也成為女性發(fā)病率和死亡率第二位的惡性腫瘤。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%，手術(shù)、化療、放療一直是非小細(xì)胞肺癌治療的方案，手術(shù)治療是最有希望治愈肺癌的手段，但80%的患者在確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，新輔助化療理念的產(chǎn)生、培美曲塞等新型化療藥物和靶向治療藥物的應(yīng)用提高了化療療效，三維適形放療也使放療的適應(yīng)癥放寬、療效改善，但從肺癌的五年生存率看，1975年13%，2003年15%，2014年16.1%，近40年間僅提高了3.1%，肺癌的發(fā)病率和死亡率曲線基本重合，即發(fā)病率約等于死亡率的現(xiàn)實(shí)說明肺癌仍是無法治愈的疾病。維持治療方能提高生存率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 維持治療的發(fā)展、概念和理論

維持治療最早始于結(jié)核病的治療經(jīng)驗(yàn)，后來成功的應(yīng)用于白血病、結(jié)腸癌的治療，目前已推廣至多數(shù)實(shí)體瘤的治療中[1]。維持化療是指給予患者既定周期的誘導(dǎo)化療，使腫瘤達(dá)到最大程度的緩解后，繼續(xù)按照低毒有效的原則，維持治療至某個(gè)預(yù)先設(shè)定的時(shí)間節(jié)點(diǎn)或腫瘤進(jìn)展[2]。維持化療有兩種模式，一種是持續(xù)維持化療，即采用誘導(dǎo)化療方案中的一種藥物繼續(xù)治療，多采用低劑量或低毒性反應(yīng)的細(xì)胞毒性藥物或分子靶向藥物；另一種是轉(zhuǎn)換維持化療，是指誘導(dǎo)化療結(jié)束后，采用與原方案無潛在交叉耐藥性的新藥繼續(xù)治療。

維持化療的理論依據(jù)源于Goldie and Coldman的假設(shè)[3]中，即在腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性之前，應(yīng)用非交叉耐藥的化療藥物，可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生最大殺傷效果，之后Day的模型[4]也顯示誘導(dǎo)化療后，對(duì)腫瘤完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）患者，應(yīng)用小劑量、低毒的化療藥物進(jìn)行鞏固治療，可提高療效，而不明顯增加不良反應(yīng)。

維持化療理論認(rèn)為：（1）腫瘤細(xì)胞會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，逐漸對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，早期應(yīng)用有效、低毒的化療藥物維持治療，可延遲、減少耐藥性的產(chǎn)生，殺滅微小轉(zhuǎn)移灶。（2）經(jīng)過多周期的誘導(dǎo)化療，腫瘤負(fù)荷減少，腫瘤活性被抑制，繼續(xù)維持治療可進(jìn)一步減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。（3）新型低毒高效化療藥物和分子靶向藥物的出現(xiàn)，使患者可耐受長(zhǎng)期的化療，而無明顯不良反應(yīng)，使維持化療得以迅速推廣、應(yīng)用。

2 非小細(xì)胞肺癌的時(shí)機(jī)和方案選擇

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦非小細(xì)胞肺癌的一線含鉑類藥物的化療方案不應(yīng)超過6周期，否則不僅不能延長(zhǎng)生存期，反而使藥物的毒性及不良反應(yīng)明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行6周期和3～4周期的化療比較，中位生存期（median survival time,MST）、疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression,TTP）無明顯差異，而不良反應(yīng)發(fā)生率提高，生存質(zhì)量下降[5-7]。完成誘導(dǎo)化療后，停止治療，將使腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖，并獲得對(duì)化療藥物不同程度的耐藥性，即所謂的“化療假期”。而誘導(dǎo)化療后序貫維持化療可減少或避免上述情況的發(fā)生，從而顯著延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間和提高患者生活質(zhì)量[8]。連續(xù)維持化療和轉(zhuǎn)換維持化療選擇標(biāo)準(zhǔn)尚無定論，一般認(rèn)為轉(zhuǎn)換維持化療適合一般狀況好、誘導(dǎo)化療后病情穩(wěn)定但腫瘤負(fù)荷大的患者，反之則用連續(xù)維持化療較為穩(wěn)妥。Kerbel等[9]在2002年提出的節(jié)拍化療即抗新生血管化療，也是維持化療的經(jīng)典模式，與傳統(tǒng)的高劑量沖擊式化療相反，它是采用常規(guī)劑量1/10～1/3的小劑量化療藥物、長(zhǎng)期高頻率（每周1～3次）給藥的化療方式，節(jié)拍化療的理論依據(jù)是腫瘤早期在無獨(dú)立血供的情況下生長(zhǎng)緩慢，增殖和凋亡相對(duì)平衡，即休眠期，一旦新生血管形成，腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移迅速加快，傳統(tǒng)化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也殺滅腫瘤基質(zhì)細(xì)胞。抑制腫瘤內(nèi)血管生成，但較長(zhǎng)的化療間歇期使腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞得以修復(fù)和增殖，從而增加了腫瘤血供，加速了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，節(jié)拍化療的治療靶點(diǎn)是腫瘤內(nèi)部活化內(nèi)皮細(xì)胞，由于活化血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)化療藥物有比腫瘤細(xì)胞更高的敏感性，且遺傳物質(zhì)穩(wěn)定，增殖過程中不易產(chǎn)生耐藥性，可對(duì)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)的抑制作用，所以節(jié)拍化療在一定程度上能延緩耐藥性的產(chǎn)生，長(zhǎng)期應(yīng)用也有較好的抗腫瘤作用[10]。

3 NSCLC維持化療藥物選擇

NSCLC一線化療方案幾乎均含鉑類化療藥物，但由于鉑類化療藥物明顯的毒性和不良反應(yīng)，一般不用于維持化療，常用的維持化療藥物有：紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、厄洛替尼、吉非替尼等。

3.1 紫杉醇 Belani等[11]采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案進(jìn)行四周期化療后，繼續(xù)紫杉醇每周一次的維持化療，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：維持化療組無進(jìn)展生存期（progression of survival,PFS）和總生存期（overall survival,OS）分別是38周、75周，對(duì)照組PFS和OS分別是29周、60周，雖然PFS、OS均有所延長(zhǎng)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良反應(yīng)增加。ECOG4509研究顯示，晚期NSCLC誘導(dǎo)化療后，采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑、貝伐珠單抗維持化療顯著延長(zhǎng)了生存期。

3.2 吉西他濱 Belani等[12]在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2010年會(huì)議上介紹了用吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案后繼續(xù)吉西他濱維持化療治療NSCLC的研究結(jié)果，維持化療組PFS3.9個(gè)月、OS8.0個(gè)月，最佳支持治療（best support care，BSC）組PFS3.8個(gè)月、OS9.3個(gè)月，PFS和OS均無明顯改善，且吉西他濱維持化療不適用于基線功能評(píng)分差的患者。Brodowicz等的研究吉西他濱聯(lián)合順鉑方案后繼續(xù)吉西他濱維持化療和BSC組比較結(jié)果顯示：TTP較最佳支持治療（best support care，BSC）的顯著延長(zhǎng)（P＜0.001），維持化療組PFS和OS分別是6.6個(gè)月、13.0個(gè)月，BSC組PFS和OS分別是5.0個(gè)月、11.0個(gè)月，總生存期升高，但無顯著性差異（P=0.195），進(jìn)一步分組研究還發(fā)現(xiàn)基線功能評(píng)分＞80分的患者維持組總生存率22.9個(gè)月較BSC組8.3個(gè)月顯著延長(zhǎng)，基線功能評(píng)分差的患者維持組7.7個(gè)月較BSC組7.0個(gè)月無明顯改變，說明維持化療療效與患者一般狀況密切相關(guān)。

3.3 培美曲塞 JMEN研究[13]比較了晚期NSCLC患者在培美曲塞聯(lián)合順鉑的一線誘導(dǎo)化療后隨機(jī)接受培美曲塞和安慰劑維持治療的療效，發(fā)現(xiàn)培美曲塞組和安慰劑組的疾病控制率分別為51.7%、33.3%，兩組的PFS分別為4.3個(gè)月、2.6個(gè)月，效果顯著（P＜0.001），兩組的OS分別為13.4個(gè)月、10.6個(gè)月，有增長(zhǎng)趨勢(shì)，有顯著性差異（P＜0.05），進(jìn)一步分組研究發(fā)現(xiàn)鱗癌患者的兩組OS分別為9.9個(gè)月、10.8個(gè)月，培美曲塞維持治療未使患者獲益（P＞0.05），而非鱗癌患者兩組OS分別為15.5個(gè)月、10.3個(gè)月，增長(zhǎng)趨勢(shì)更加顯著，有顯著性差異（P＜0.005）。研究還發(fā)現(xiàn)培美曲塞有很好的耐受性，Ⅲ度及Ⅲ度以上的毒性反應(yīng)發(fā)生率＜5%。

3.4 靶向治療藥物 作為近年來NSCLC化療的主要突破，靶向治療藥物厄洛替尼和吉非替尼已成為二線、三線治療的常用藥物，由于其具有療效可靠、安全性好、服用方便等優(yōu)點(diǎn)，是維持治療的理想藥物，SATURN研究[14]比較了在含鉑類雙藥化療一線化療后用厄洛替尼和安慰劑維持治療的療效，兩組間的PFS分別為12.3周、11.1周，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001），兩組的OS分別為12個(gè)月和11個(gè)月，厄洛替尼維持治療延長(zhǎng)了患者的OS（P＜0.01）。亞組分析顯示EGFR突變型患者獲益更明顯，野生型患者的OS也有延長(zhǎng)趨勢(shì)。WJTOGO0203研究[15]中在進(jìn)行4～6周期含鉑雙藥誘導(dǎo)化療后，進(jìn)行吉非替尼維持化療，PFS達(dá)4.8個(gè)月，觀察組僅2.6個(gè)月，效果明顯（P＜0.0001），兩組的OS分別為12.9、13.7，無明顯療效，亞組分析顯示腺癌患者的OS明顯改善（P＜0.05）。中山大學(xué)的INFORM研究中，對(duì)一線誘導(dǎo)化療后獲得完全緩解（CR）、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定（SD）的晚期NSCLC患者進(jìn)行吉非替尼維持治療，PFS為4.8個(gè)月，對(duì)比安慰劑組的2.6個(gè)月，,明顯延長(zhǎng)（P＜0.001），尤其EGFR突變型患者的PFS高達(dá)16.6個(gè)月，安慰劑組為2.8，療效驚人（P＜0.001），PFS超過大多數(shù)臨床研究的OS，這也是迄今為止晚期NSCLC生存獲益最明顯的研究。

維持化療作為近年出現(xiàn)的新的治療手段，還面臨許多問題，多數(shù)的研究中，PFS改善明顯，生存期卻無顯著性差異，顯示維持化療未能有效延長(zhǎng)晚期NSCLC患者生存時(shí)間，在選擇何種藥物進(jìn)行維持化療，以及藥物劑量、用藥間隔、停藥指標(biāo)等多個(gè)方面尚無規(guī)范化的治療方案，有待在進(jìn)一步的臨床研究中不斷總結(jié)、完善。

隨著NSCLC研究的不斷深入，手術(shù)、化療、放療聯(lián)合的綜合治療、針對(duì)不同患者采用個(gè)體化、規(guī)范化的治療方案已成為治療趨勢(shì)，采用一線誘導(dǎo)化療和維持治療相結(jié)合的全程管理治療模式，對(duì)誘導(dǎo)化療獲益的患者，根據(jù)患者基線功能評(píng)分、治療依從性，綜合評(píng)估維持治療的利弊，采用低毒、有效、方便的藥物，審慎進(jìn)行長(zhǎng)期的維持化療，抑制腫瘤生長(zhǎng)、減少腫瘤負(fù)荷，從而減輕癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高患者生活治療，才能使患者真正從維持治療中獲益。

[1]張百紅，岳紅云.常見腫瘤維持治療的成功模式[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2014,41（9）：655-658.

[2]曾會(huì)會(huì)，鄭榮生.晚期乳腺癌的維持治療[J].臨床腫瘤學(xué)雜志.2013,18（12）：1145-1148.

[3]Goidie JH，Coldman AJ.A mathematical model for relating the drug-Sensitivity of tumors to theirs spontaneous mutation rate[J].Cancer-TreatRep[J]，1979，63(11-12)：1727.

[4]Day RS.Treatment sequencing，asymmetry，and uncertainty：protocol strategies for combination chemotherapy[J].Cancer Res，1986.46：3876-3885.

[5]Smith IE，O’Brien ME，Talbot DC，eta1.Duration of chemotherapy in advanced non·small-cell lung cancer：a randomized trial of three versus six courses of mitomycin，vinblastine，and cisplatin[J].JClin Oncology，2001，19：1336-1343.

[6]SocinskiMA，SchellMJ，Peterman A，eta1.PhaseⅢtrial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second—line therapy in advanced-stageⅢB／1V non—small—cell lung cancer[J].JClin Oncology，2002，20：1335-1343.

[7]Yon Plessen C，Bergman B，Andresen O，et a1.Palliative chemotherapybeyond three courses conveys no survival or consistent quality-oflifebenefits in advanced non·-small·-cell lung cancer[J].Br J Cancer，2006，95：966-973.

[8]Granovetter M，Maintenance therapy improves survivalof NSCLC patients[J].LancetOncology，2013.14(9):e347.

[9]Kerbel RS，KlementG，Pritchard KI，eta1.Continuous low-doseanti-

R734.2

：A

：1008-4118（2016）02-0081-03

10.3969/j.issn.1008-4118.2016.02.030